PT85280B - Processo para a preparacao de {2-(dimetilamino)-etil}-{2-{{2-(metiltio)-fenil-}-(fenilmetil)-amino}-2-oxo-etil}-carbamatos ou ureias e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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Gerard Cremer
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Description

SYNTHÊEABO
Processo para a preparação de £ 2-(dimetilamino)-etil J-£ 2-££ 2-(metiltio)-fenil y-(fenilmetil)-amino _7-2-oxo-etil J-carbamatos ou ureias e de composições farmacêuticas quê os contêm para
A presente invenção diz respeito a um processo a preparação de /2-(dimetilamino)-etil 2-££ 2-(metiltio)-fenil _/-(fenilmetil)-amino _/-2-oxo—etil J- carbamatos ou ureias e à sua aplicação em terapêutica·
Os compostos de acordo com a presente invenção respondem à fórmula geral.
cor-
(I) na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metiltio, \
Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo^NH,
R representa um grupo alquilo Ο^-Ο/μ, representa um átomo de hidrogénio, um ou dois átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, metilo, metoxi, ciano, nitro, metoxicarbonilo, metilenodioxi ligado a
dois átomos de carbono contíguos ao núcleo benzénico que o comporta, ou ainda um grupo benzeno condensado que forma com o núcleo benzénico que o comporta um grupo a-naftilo ou /5-naftilo, representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou um grupo metoxi, ou ciclopropilmetilo, ou ainda um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou dois átomos de halogéneo ou grupos metilo, n representa o número 1 ou 2 e m representa o número 2 ou 5.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob a forma de bases livres ou de sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os que correspondem à fórmula geral I na qual os símbolos nem representam, cada um, o número 2 e o símbolo Y representa um átomo de oxigénio.
Podem preparar-se os compostos de acordo com a presente invenção segundo um processo ilustrado no esquema que se indica a seguir.
Condensa-se inicialmente a 2-metiltio-benzenamina de fórmula geral II (na qual o símbolo X tem os significados definidos antes) com um benzaldeído de fórmula geral III (na qual o símbolo tem os significados definidos antes) no seio de um dissolvente tal como o benzeno, a refluxo, e na presença de ácido paratolueno-sulfónico, e efectua-se depois
uma hidrogenação da imina de fórmula geral IV assim obtida, por exemplo com cianoborohidreto de sódio, no seio de um dissolvente tal como o metanol, à temperatura ambiente. Faz-se em seguida reagir a amina de fórmula geral V assim obtida com um cloreto de ácido de fórmula geral VI (na qual o símbolo n tem os significados definidos antes), no seio de um dissolvente tal como o éter etílico, à temperatura ambiente, e na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, faz-se depois reagir o cloreto de fórmula geral VII assim obtido com uma diamina de fórmula geral VIII (na qual os símbolos R e m têm os significados definidos antes), no seio de um dissolvente tal com a dimetilformamida, à temperatua ambiente e na presença de iodeto de potássio e, finalmente, faz-se reagir o composto de fórmula geral IX assim obtido, quando o símbolo I representa um átomo de oxigénio, com um cloroformato de fórmula geral I^-O-CO-Cl (na qual R2 tem os significados definidos antes), no seio de um dissolvente tal com o éter etílico, à temperatura ambiente e na presença de uma base forte tal com o hidróxido de sódio, ou, quando o símbolo I representa um grupo ^NH, com um isocianato de fórmula geral R^-NCO (na qual tem os significados definidos antes), no seio de um dissolvente tal como o diclorometano, à temperatura ambiente.
-4ESQUEMA
Y N z / \ R2 RR
exemplo seguinte ilustra pormenorizadamente o pro· cesso para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.
quadro seguinte ilustra as estruturas e as propriedades físicas de outros compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises e os espectros IV e RMN con firmam as estruturas dos compostos assim descritos. Exemplo.
Exemplo
2-(DiiHetilamino)-etiliJ7-/ /**2-(metiltio)-fenil J( 5-trif luorometil-f enil)-metil _7-ara4.no V-2-oxo-etil_7-carbamato de 2-metil-propilo.
1. 2-(Metiltio)-NZ“ ^3-( trif luorometil)-fenil-7-metileno_7· -benzenamina.
Aquece-se a refluxo uma mistura de 25 g (0,174 mole) de 2-metiltio-benzenamina e 25,06 ml (0,174· mole) de fluorometil-benzaldeído em 250 ml de benzeno na presença de 0,3 g de ácido paratolueno-sulfónico, durante 1 hora, eliminando-se a água formada com um aparelho de Dean-Stark.
Evapora-se 0 benzeno e utiliza-se o resíduo oleoso como tal na etapa seguinte.
2. 2-(Metiltio)-N-ZZ 3-(trifluorometil)-fenily-metil y~ -benzenamina.
Dissolve-se 0 resíduo da etapa anterior em 300 ml de metanol e, agitando sempre, adiciona-se pouco a pouco 13,15 g de cianoborohidreto de sódio. Uma vez terminada a reacção ajusta-se 0 pH a 6 com ácido acético e elimina-se depois 0 dissolvente.
/ *
Retoma-se o resíduo com éter e hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se. Destila-se o resíduo a 155°C sob aproximadamente 15 Pa·
Obtém-se deste modo 55»7 g de amina·
5. 2-Oloro-N-Z-2-(metiltio)-fenil y-N-Z Z5-(trifluorometil)~fenil)-fenily-metil y-acetamida.
Agita-se à temperatura ambiente, durante 5 horas, uma mistura de 10 g (0,0557 mole) da amina preparada anteriormente, 5,55 ml (0,067 mole) de cloreto de cloroacetilo e 40 g de carbonato de potássio em 250 ml de éter.
Separa-se os compostos inorgânicos mediante filtração, lava-se o filtrado com hidrogenocarbonato de sódio e depois com água, seca-se a fase orgânica e evapora-se.
Obtém-se deste modo 12,57 g de resíduo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
4. Z 2-(Dimetilamino)-etily-2-amino-N-Z 2-(metiltio)-fenil y-N-Z A 5-(trifluorometil)-fenil y-metil /-acetamida.
Dissolve-se o resíduo da etapa anterior em 150 ml de dimetilformamida, adiciona-se 11,07 ml (0,1 mole) de N,N-dimetil-l,2-etilenodiamina e uma espátula de iodeto de potássio.
Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante uma noite, evapora-se depois o dissolvente, retoma-se o resíduo com hidrogenocarbonato de sódio e éter, separa-se a fase etérea, seca-se e evapora-se. Obtém-se deste modo
12,5 g de produto bruto que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
5» £ 2-(Dimetilamino)-etil ]-£ 2-£ £ 2-(metiltio)-fenil 7-(3-trifluorometil-fenil)-metil y-amino 7-2-oxo-etil_7-carbamato de 2-metil-propilo.
Dissolve-se 3 g (0,007 mole) do composto obtido na etapa anterior em 50 ml de éter, adiciona-se 25 ml de água e depois, controlando o pH, adiciona-se hidróxido de sódio até um pH compreendido entre 12,5 e 13·
Sn seguida adiciona-se, gota a gota, 1,8 ml (0,014 mole) de cloroformato de isobutilo, mantendo o pH mediante | adição de hidróxido de sódio.
Continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, separa-se depois a fase orgânica, seca-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura a 99il de metanol e de éter. Isola-se finalmente 2 g de base pura. Prepara-se o oxalato mediante dissolução da base e de uma quantidade estequiométrica de ácido em um mínimo de etanol e mediante isolamento do sal que cristaliza.
Ponto de fusão; 133°C·
-8QUADRO
Z Z \ R2 RR (I)
N° X R1 Y R2 R n m Sal base (0 ) P.F. k C'
1 H H 0 íC4H9 ch3 1 2 46 134
2 H 2-C1 0 íC4H9 ch3 1 2 46 137,5
3 H 3-C1 0 íC4H9 ch3 1 2 46 126
4 H 4-F 0 iC^Hg ch3 1 2 46 142,5
5 H 2,6-Cl2 0 íC4H9 ch3 1 2 46 159
6 H 4-CH3 0 íG4H9 ch3 1 2 46 140
7 H 2-CN 0 íC4H9 ch3 1 2 46 155,5
8 H 4-CN 0 íC4H9 ch3 1 2 46 141,5
9 H 2-CF3 0 ch3 ch3 1 2 46 141-143
10 H 2-CF3 0 íC4H9 ch3 1 2 46 135-136
11 H 3-CF3 0 ch3 ch3 1 2 46 145
12 H 3-CF3 0 ch2ci3 ch3 1 2 46 122-123
13 H 3-CF3 0 íC4H9 ch3 1 2 08 134-135
46 133
14 H 3-CF3 0 tC4H9 ch3 1 2 46 167-169
15 H 3-CF3 0 ÍC5H11 ch3 1 2 46 116-118
16 H 3-CF3 0 CH2-tC4H9 ch3 1 2 46 145-146
17 H 3-CF3 0 ch(c2h5)2 ch3 1 2 46 137-138
18 H 3-CF3 0 ch(ch3)-íc3h7 ch3 1 2 46 134-135
19 H 3-CF3 0 CH2-sC4H9 ch3 1 2 -46 118-119
-9Quadro continuação
N° X Ri Y r2 R n m base
20 H 3-CF3 0 CH2-cC3H5 ch3 1 2 46 125-126
21 H 3-OCH2O-4 0 ch3 ch3 1 2 46 138
22 H 3-OCH2O-4 0 iC/Jíg ch3 1 2 10 140-143
23 H a_c10H7 0 ÍC^Hg ch3 1 2 46 153
24 H 3-Ci0H7 0 ÍC4Hg ch3 1 2 46 153
25 H 3-CF3 0 iC/Hg nC3H7 1 2 46 78-79
26 H 3-OCH2O-4 0 ch3 nC3H7 1 2 46 116-118
27 H 3-CF3 0 ch3 nC3H7 1 2 46 80-82
28 H 3-OCH2O-4 0 iC4Hg nC3H7 1 2 46 122-124
29 H 3-CF3 0 ÍC4H9 ch3 2 2 00 õleo
30 H 3-CF3 0 iC^Hg ch3 1 3 00 oleo
31 H 3,4-Cl2 0 ÍC^Hg ch3 1 2 46 137,5
32 H 2-OCH3 0 iC^Hg ch3 1 2 46 128-130
33 H 3-CF3 4-C1 0 ÍC^Hg ch3 1 2 08 116
34 H 3-CF3 6-C1 0 ÍC4H9 ch3 1 2 08 123-125
35 H 3-CF3 4-F 0 iC^Hg ch3 1 2 08 126-127
36 H 2-F 0 ÍC/JIg ch3 1 2 08 134-135
37 H 4-CL 0 ÍC4H9 ch3 1 2 08 154-155
38 H 2,5-Cl2 0 ÍC4H9 ch3 1 2 08 156
39 H 2-C1 6-F 0 ÍC4Hg ch3 1 2 46 148
40 H 2-NO2 0 iC^Hg ch3 1 2 46 149
41 H 2-CH3 0 ÍC^Hg ch3 1 2 46 123
42 H 4-C02CH3 0 ÍC^Hg ch3 1 2 46 156-157
43 H 4-CF3 0 ÍC4Hg ch3 1 2 08 134-136
44 H 3-CF3 0 ch(íc3h7)2 ch3 1 2 46 133-134
45 H 3-CF3 0 ch(íc3h7)(c2h5) ch3 1 2 46 129-130
46 H 3-CF3 0 CH(iC4Hg)(CH3) ch3 1 2 46 117-118
47 H 4-CF3 0 ch2c(ch3)3 ch3 1 2 10 122,5-124
48 H 3-CF3 0 ÍC3H7 ch3 1 2 46 134
49 H 3-CF3 0 CH2C(CH3):CH2 ch3 1 2 46 128,5
50 H 3-CF3 0 CH2CH:CH2 ch3 1 2 46 143
51 H 4-CF3 0 ÍC3H7 ch3 1 2 46 142,5-143,5
52 H 4-CF3 0 CH2C(CH3):CH2 ch3 1 2 46 142
53 H 4-CF3 0 ch2ch2-íc3h7 ch3 1 2 46 Amorfo
Quadro (continuação)
N° X R1 Y r2 R n m Sal base P.F. (9C)
54 H 2-OCH3 0 ch3 ch3 1 2 46 96-97
55 H 4-CF3 0 tC^Hg ch3 1 2 46 147-147,5
56 H 4-CF3 0 CH2-cC3H5 ch3 1 2 46 137,5-139,5
57 H 4-CF3 0 CH(íC3H7)(CH3) ch3 1 2 46 142-143
58 H 3-CF3 0 ch(c2h5)(c5h11) ch3 1 2 00 óleo
59 H 3-CF3 0 ch(ch3)(c4h9) ch3 1 2 00 óleo
60 H 3-CF3 0 ch2ch2och3 ch3 1 2 46 126,5
61 H 3-CF3 0 ch(ch3)(c2h5) ch3 1 2 46 144,5
62 H 3-CF3 0 ch(c3h7)(íc3h7) ch3 1 2 46 131,5
63 H 3-CF3 0 nC8H17 ch3 1 2 00 óleo
64 3-C1 4-C1 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 86,5
65 4-C1 4-CF3 0 ÍC^Hg ch3 1 2 46 Amorfo
66 3-C1 4-F 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 120-121
67 3-C1 2-F 0 íC^Hg ch3 1 2 46 131-132
68 5-C1 4-CF3 0 iC^Hg ch3 1 2 46 144-145
69 6-SCH3 4-CF3 0 ÍC^Hg ch3 1 2 46 152
70 4-C1 3-CF3 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 120
71 H 3-CF3 NH nC3H7 ch3 1 2 46 118-119
72 H 3-CF3 NH íc3h7 ch3 1 2 46 138-139
73 H 3-CF3 NH nC4Hg ch3 1 2 46 126(dec.)
74 H 3-CF3 NH c6h5 ch3 1 2 46 132-133
75 H 3-CF3 NH C6H4-F(2) ch3 1 2 00 08 46 126-127 160 (dec.) 162-163
76 H 3-CF3 NH C6H4-F(2) ch3 1 3 46 146
77 H 3-CT3 NH C6H4-F(2) ch3 2 2 46 168
78 H 4-CF3 NH C6H3-CH3(2)-F(5) ch3 1 2 46 143-144
79 H 4-CF3 NH C6H3-CH3(2)-C1(6) ch3 1 2 46 143
80 H 4-CF3 NH C6H3-F2(2,6) ch3 1 2 46 171,5-172
81 H 4-CF3 NH C6H3-C12(2,6) ch3 1 2 46 159-160
82 H 4-CF3 NH C6H4-F(2) ch3 1 2 08 162
Legenda do quadro
Coluna Rj, : “giohç7 e ·~σιο^7 designam radicais -naftilo e -naftilo, respectivamente, formados pelo símbolo R^ e o núcleo benzénico que o comporta.
Coluna R^!1 : nC^H^, iC^H?, cC^H^, ηΟ^Ηθ, iC/H^, sC^H^, iC^Hii e nCgH^,-; designam radicais n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terc., butilo sec., isopentilo e n-octilo, respectivamente
ΟθΗ^, CgH^-Z(p) e CgH^-Z(p)-W(q) designam radicais fenilo e fenilo monossubstituído ou dissubstituído por Z e/ou W nas posições p e q, respectivamente.
Coluna sal/base” : 00, 08, 10 e 4-6 designam a base livre, o fumarato, o cloridrato e o oxalato, respectivamente.
I
- 12 Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos que demonstraram a sua actividade como antagonistas do cálcio.
protocolo experimental utilizado é uma variante do descrito por Godfraind e Kaba £ Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, ”Br. J. Pharmac.”, (1969), ^6, 549-560 7.
As experiências realizam-se sobre troços da aorta toráxica de coelho. Os animais Bauves de Bourgogne” com um peso médio de 1,5 Kg, são sacrificados mediante deslocação cervical e eliminação do sangue. Colhe-se rapidamente a aorta toráxica e coloca-se em um meio de Krebs hidrogenocarbonatado e oxigenado (95$ de 0^ + 5$ de OC^). Preparam-se troços de aorta com 1 cm de comprimento aproximadamente e instalam-se em tinas para orgãos de 20 ml contendo a solução de Krebs hidrogenocarbonatada e oxigenada a pH 7,4 a 37°0.
Introduzem-se dois ganchos metálicos em ”UU com o comprimento dos troços na luz arterial. Bixa-se um dos ganchos à base da tina e o outro, religado a uma sonda de contracção isométrica (Grass ET05), permite o registo, por intermédio de um pré-amplificador contínuo (Grass 7®1), das respostas contrácteis dos troços de aorta sobre um oscilógrafo com tinta (Grass 79®)· Este método apresenta, em relação às preparações em espiral ou em anéis, a vantagem de respeitar melhor a integridade estrutural dos vasos e de respeitar apoias a conponente radial das respostas contrácteis, que re presenta o fenómeno interessante sob o ponto de vista funcional (regulação da pressão arterial). ImpÕe-se um tensão inicial de 4 g às preparações.
Adiciona-se fenoxibenzamina (1 uM) e propranolol (1 juM) aos diferentes meios de Krebs a fim de suprimir as respostas contrácteis ligadas à activação dos receptores x- e /adrenérgicos vasculares.
Depois de uma hora de estabilização no meio de Krebs, baixa-se a tensão imposta aos troços de aorta a 2 g e depois, após um período de espera de 30 minutos, incuba-se as preparações durante 10 minutos em uma solução de Krebs hidrogenocarbonatada sem cálcio na presença de EDTA (200 joM) e de propanol (1 jpM). Substitui-se então esta solução por um meio de Krebs despolarisante (rico em potássio) sem cálcio e contendo propanolol (1 juM). Apôs 5 minutos, adiciona-se uma concentração única de 1 mM de cálcio a esta solução e respeita-se um período de estabilização de 30 minutos, o que permite às preparações atingir uma contracção estável.
Em seguida, administra-se doses cumulativas dos compostos a estudar de 30 em 30 minutos (tempo geralmente necessário para a obtenção de um patamar) até ao desaparecimento total da contracção provocada por 1 mM de cálcio ou então até à concentração (30 jaM) de composto a estudar.
No fim da experiência administra-se uma concentração supramáxima de papaverina (300 jaM) para determinar a descontracção máxima possível de cada preparação.
Os valores absolutos (em gramas) da contracção inicial (após 1 mM de cloreto de cálcio) e da contracção depois
cias diferentes concentrações cumulativas de compostos vasodilatadores são obtidos, para cada preparação, por diferença com a contracção mínima observada 30 minutos depois da adicção final de 300 juM de papaverina. A percentagem de diminuição da contracção, em relação à contracção provocada por 1 mM de cálcio, é calculada para cada dose de composto e cada preparação, e calcula-se a média Σ í E.S.M. das percentagens individuais. As médias obtidas (ponderadas pelo inverso do Erro Padrão com a Média), são analisadas com a ajuda de um modelo matemático de curva sigmoide, e a concentração molecular que provoca 50% de descontracção da resposta ao cálcio (ΟΕ^θ) é calculada. Para os compostos de acordo com a presente invenção as CEc^q estão compreendidas entre 0,6 jaM e 30 juM.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de quaisquer doenças em que os antagonistas do cálcio possam ser utilizados, tais como angina de peito, arritmia cardíaca, hipertensão, cardiomiopatia, protecção miocárdica de pacientes com risco de enfarto ou tendo sofrido um enfarto, paragem cardíaca, acidentes cerebrovasculares, mania, enxaquecas.
Outros ensaios revelaram que os compostos de acordo com a presente invenção são igualmente inibidores da agregação plaquetária e podem então ser utilizados para o tratamento das afecções que daí resultam.
Finalmente, os ensaios efectuados com animais submetidos a um ”stress” demostraram que os compostos de acordo com a presente invenção têm ainda propriedades anti-úlceras gástricas ou gastro-duodenais.
- 15 , , ’ ζ' »χ . - Ζ / *
Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para administração oral ou parenteral, em associação com qualquer excipiente apropriado, por exemplo sob a forma de comprimidos, gélulas, cápsulas, soluções bebíveis ou injectáveis.
A posologia quotidiana pode estar compreendida entre e 600 mg por via oral e entre 0,06 e 180 mg por via parenteral.

Claims (3)

  1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo
    -17ou um grupo metiltio,
    Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo
    R representa um grupo alquilo representa um átomo de hidrogénio, um ou dois átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, um grupo metilo, metoxi, ciano, nitro, metoxicarbonilo, metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes ao núcleo benzénico que o comporta, ou ainda um grupo benzo condensado formando com o núcleo benzénico que o comporta um grupo iX-naítilo ou 6-naftilo,
    R2 representa um grupo alquilo ou alcenilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou um grupo metoxi, ou um grupo ciclopropilmetilo, ou ainda um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou dois átomos de halogéneo ou grupos metilo, n representa o número 1 ou 2 e m representa o número 2 ou 3, e dos seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se condensar inicialmente uma 2-metiltio-benzenamina de fórmula geral (II) na qual X tem os significados definidos antes,
    -18com um benzaldeido de fórmula geral
    III de na qual R^ tem os significados definidos antes, se efectuar, depois, uma hidrogenação da imina de fórmula geral
    IV assim obtida e
    R1
    IV
    X têm os significados definidos antes, de na qual R^ se fazer reagir em seguida a amina de fórmula geral V assim obtida na qual R^ e X têm os significados definidos antes, com um cloreto de ácido de fórmula geral
    Cl-(CH2) -CO-C1 VI na gual n tem os significados definidos antes, de se fazer reagir depois o cloreto de fórmula geral VII assim obtido
    C1
    VII na qual R^ e X têm os significados definidos antes, com uma diamina de fórmula geral
    H_N-(CH0) -N(R)0
  2. 2 2 m 2
    VIII na qual Rem têm os significados definidos antes, e, finalmente, de se fazer reagir o composto de fórmula geral IX assim obtido
    IX na qual R, R^, X, m e n têm os significados definidos antes com um cloroformato de fórmula geral R2-O-CO-C1 ou com um isocianato de fórmula geral R2~NCO (em que R2 tem o significado definido antes.
    2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-20- paração de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos nem representam, cada um, o número 2 e o símbolo Y representa um ãtomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641279B1 (fr) * 1989-01-03 1991-02-22 Synthelabo Derives de n-(amino-2 ethyl) n-(((methylthio-2 phenyl) (phenylmethyl)amino)-2 oxo ethyl)amides et carbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH02290464A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Takagi Ind Co Ltd 瞬間湯沸器
EP0903341A1 (en) * 1997-07-22 1999-03-24 Akzo Nobel N.V. "Novel ortho-mercaptoaniline compounds"
JP2001501979A (ja) 1998-01-21 2001-02-13 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド カルシトニン擬態物としてのジアルキルウレア
AU2002359922A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
JP2010512417A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ワイス エルエルシー イオンチャネルモジュレータ−
US8497352B2 (en) * 2008-08-13 2013-07-30 Wntresearch Ab Use of Wnt5-α peptide derivates for the treatment of melanoma and gastric cancer
WO2013006129A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Wntresearch Ab Treatment of prostate cancer and a method for determining the prognosis for prostate cancer patients
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