CS357891A3 - /2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas - Google Patents

/2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas Download PDF

Info

Publication number
CS357891A3
CS357891A3 CS913578A CS357891A CS357891A3 CS 357891 A3 CS357891 A3 CS 357891A3 CS 913578 A CS913578 A CS 913578A CS 357891 A CS357891 A CS 357891A CS 357891 A3 CS357891 A3 CS 357891A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
carbamates
phenyl
methylthio
Prior art date
Application number
CS913578A
Other languages
English (en)
Inventor
Nigel Beeley
Gerard Cremer
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CS357891A3 publication Critical patent/CS357891A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

-Ι- >< (!'l f * '·' i ·<
170480/JT JUDr. J. TR.APLOVÁ advokátní kancelářPatenty, ochranné známkyprůmyslové vzory, licence11505 Praha 1, Štěpánská 16 /2- (Dimethylamino) e thy 1/-/2-//2 - (methyl thio) f enýT7amincr/-2-oxtoethyl/karbamáty nebo močoviny, způsob jejich přípravy afarmaceutické kompozice tyto karbamáty nebo močoviny obsahu-jící
Oblast techniky
Vynález se týká /2(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(me-thylthio)fenyl/amino/2-oxoethyl/karbamátů nebo močovin, způ-sobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic tyto karba-máty nebo močiviny obsahujících.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém X znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo methyZ- thio-skupinu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, R1 znamená atom vodíku, jeden nebo dva atomy halogenu 2 nebo trifluormethylové skupiny, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu,methoxykarbonylovou skupinu, methylendioxy-skupinu,připojenou ke dvěma sousedním uhlíkovým atomům benze-nového jádra, které tuto skupinu nese, nebo také kon-denzovanou benzo-skupinu tvořící s benzenovým jádrem,které tuto skupinu nese, alfa-naftylovou skupinu nebobeta-naftylovou skupinu, &amp;2 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která je případněsubstituována atomy halogenu, nebo methoxylovou sku-pinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu nebo ještěfenylovou skupinu, která je případně substituovánajedním nebo dvěma atomy halogenu nebo methylovýmiskupinami, n znamená číslo 1 nebo 2 a m znamená číslo 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohouvyskytovat ve stavu volných bází nebo ve formě adičních solís farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty slou-čeniny obecného vzorce I, ve kterém n a m každý znamená čís-slo 2 a Y znamená atom kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být například při-praveny způsobem podle následujícího reakčního schématu. 3
Reakční schéma
Y N/ Z \r2 r r
N 4 Z předcházejícího reakčního schématu je zřejmé, že senejdříve kondenzuje 2-methylthiobenzenamin obecného vzorceII (ve kterém X má výše uvedený význam) s benzaldehydemobecného vzorce III (ve kterém má výše uvedený význam) vrozpouštědle, jakým je benzen, v přítomnosti kyseliny para-toluensulfonové, načež se provede hydrogenace takto získané-ho iminu obecného vzorce IV, například za použití kyanoboro-hydridu sodného v rozpouštědle, jakým je methanol, při okolníteplotě. Potom se takto získaný amin obecného vzorce V uve-de v reakci s chloridem kyseliny vzorce VI (ve kterém n mávýše uvedený význam) v rozpouštědle, jakým je diethylether,při okolní teplotě v přítomnosti báze, jakou je uhličitandraselný, a takto získaný chlorid obecného vzorce VII seuvede v reakci s diaminem obecného vzorce VIII (ve kterém Ra m mají výše uvedený význam) v rozpouštědle, jakým je dime-thylformamid, při okolní teplotě a v přítomnosti jodidu dra-selného a nakonec se takto získaná sloučenina obecného vzor-ce IX uvede v reakci s chloromravenčanem vzorce R2-O-CO-CI(ve kterém R£ má výše uvedený význam) v rozpouštědle, jakýmj^áiethylether, při okolní teplotě a v přítomnosti silné báze, jakou je hydroxid sodný (v případě,že Y =0), nebo s isokyanátem obecného vzorce R2-NCP (vekterém R2 má výše uvedený význam) v rozpouštědle, jakým jedichlormethan, při okolní teplotě (v případě, že Y = NH) . V následující části popisu bude vynález blíže objas-něn pomocí příkladu provedení, který detailně objasňuje pra-covní postup přípravy sloučenin podle vynálezu. V dále zařa-zené tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikálnívlastnosti některých dalších sloučenin podle vynálezu. Struk-tury těchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárníchmikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonan-čními spektry. Příklady provedení vynálezu Příklad - 2- /2-(dimethylamino)ethy1/-///2-(methylthio)feny1/-/(3-fluor- methylfenyl)methyl/amino/-2-oxoethyl/karbamát 2-methylpropylnatý 5
Stupeň 1 2-(Methylthio)-N-//3-(trifluormethyl)fenyl/methylen/benzen-amin
Směs 25 g (0,174 molu) 2-methylthiobenzenaminu a25,06 ml (0,174 molu) 3-trifluormethylbenzaldehydu ve 250 mlbenzenu se v přítomnosti 0,3 g kyseliny paratoluensulfonovézahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny, při-čemž se tvořící se voda odstraňuje pomocí Dean-Starkova zaří-zení. Benzen se odpaří a olejovitý zbytek se použije jako ta-kový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2 2-(Methylthio)-N-//3-(trifluormethyl)fenyl/methyl/benzenamin
Zbytek z předcházejícího stupně se rozpustí ve 300 mlmethanolu a k takto získanému roztoku se za míchání po troš-kách přidá 13,15 g kyanoborohydridu sodného. Když je reakceukončena, nastaví se pH na hodnotu 6 kyselinou octovou a roz-pouštědlo se odežene. Zbytek se vyjme etherem a hydrogenuhli-čitanem sodným, načež se oddělí organická fáze, která se po-tom vysuší a odpaří. Zbytek destiluje pod tlakem 13 Pa při teplotě 135 °C. Získá se 35,7 aminu.
Stupeň 3 2-Chlor-N-/2-(methylthio)fenyl/-N-//3-{trifluormethyl)fenyl/-methyl/acetamid
Směs 10 g (0,0337 molu) výše uvedeným způsobem připra-veného aminu, 5,35 ml (0,067) chloracetylchloridu a 40 g uhličitanu draselného ve 250 ml etheru se míchá při okolní teplo-tě po dobu 5 hodin. Minerální produkty se odstraní filtrací,filtrát se promyje hydrogenuhličitanem sodným a potom vodou,načež se organická fáze vysuší a odpaří. Zbytek má hmotnost12,57 g a použije se jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 4 - 6 - 2-/2-(Dimethylamino)ethyl/amino-N-/2-(methylthio)fenyl/-N-//3-(trifluormethyl)fenyl/methyl/acetamid
Zbytek z předcházejícího reakčního stupně se rozpustíve 150 ml dimethylformamidu, načež se k takto získanému roz-toku přidá 11,07 ml (0,1 molu)N,N-dimethyl-1,2-ethylendiami-nu a špachtle jodidu draselného. Získaná směs se míchá přiokolní teplotě přes noc, načež se odežene rozpouštědlo a odpa-rek se vyjme hydrogenuhličitanem sodným a etherem. Etherováfáze se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se zbytek tvořený suro-vým produktem (12,5 g), který se jako takový použije v násle-dujícím reakčním stupni.
Stupeň 5 /2-(Dimethylamino)ethy1/-/2-//2-(methylthio)fenyl/-/(3-fluor-methylfenyl)methyl/amino/-2-oxoethyl/karbamát 2-methylpropyl-natý 3 g (0,007 molu) produktu z předcházejícího stupně serozpustí v 50 ml etheru a k takto získanému roztoku se přidá25 ml vody, načež se při hlídání pH přidá louh sodný k dosa-žení hodnoty pH 12,5 až 13. Potom se po kapkách přidá 1,8 ml(0,014 molu) chlormravenčanu isobutylnatého, přičemž se pHudržuje přidáváním hydroxidu sodného. Získaná směs se potommíchá při okolní teplotě po dobu 10 minu, načež se oddělíorganická fáze, která se potom vysuší a odpaří. Zbytek se pře-čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije směs methanolu a etheru v objemovém poměru99:1. Nakonec se izoluje čistá báze. Výtěžek: 2 g. Oxalát sepřipraví rozpuštěním báze a stechiometrického množství kyselinyv minimálním množství ethanolu a izolací vykrystalizovanésoli.
Teplota tání: 133°C. 7
Tabulka
R R (I) č. X R1 Y R2 R n m Sůl/ báze Teplotatání(°C) 1 H H 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 134 2 H 2-C1 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 137,5 3 H 3-Cl 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 126 4 H 4-F 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 142,5 5 H 2,6-Cl2 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 159 6 H 4-CH3 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 140 7 H 2-CN 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 155,5 8 H 4-CN 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 141,5 9 H 2-CF3 0 ch3 ch3 1 2 46 141-143 10 H 2-CF3 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 135-136 11 H 3-CF, 0 CHa CH-, 1 2 46 145 8
Tabulka (pokračování) č. X R1 Y R2 R n m Sůl/ Teplota báze tání(°C) 12 H 3-CF3 0 CH2C13 ch3 1 2 46 122-123 13 H 3-cf3 0 ÍC4H9 ch3 1 2 08 134-135 14 H 3-CF3 0 tC4H9 CH3 1 2 46 167-169 15 H 3-CF3 0 ÍC5H11 ch3 1 2 46 116-118 16 H 3-CF3 0 ČH2-tC4H9 CH3 1 2 46 145-146 17 H 3-CF3 0 ch(c2h5)2 CH3 1 2 46 137-138 18 H 3-CF3 0 CH(CH3)-íC3H7 ch3 1 2 46 134-135 19 H 3-CF3 0 CH2"sC4H9 ch3 1 2 46 118-119 20 H 3-CF3 0 CH2_cC3H5 ch3 2 4-6 21 H 3-OCH2O-4 0 ch3 ch3 1 2 46 1 38 22 H 3-OCH2O-4 0 ÍC4H9 CH3 1 2 10 140-143 23 H alfaC^ θΗ? 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 153 24 H betaC^ θΗ7 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 153 25 H 3-CF3 0 ÍC4H9 nC3H7 1 2 46 78-79 26 H 3-OCH2O-4 0 CH3 nC3H7 1 2 46 116-118 27 H 3-CF3 0 ch3 nC3H? 1 2 46 80-82 28 H 3-OCH2O-4 0 ÍC4H9 nC3H? 1 2 46 122-124 29 H 3-CF3 0 ÍC4H9 ch3 2 2 00 olej 30 H 3-CF3 0 ÍC4H9 ch3 1 3 00 olej 31 H 3,4-Cl2 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 137,5 32 H 2-OCH3 0 iC4Hg CH3 1 2 46 128-130 33 H 3-CF3 4-C1O ÍC4H9 ch3 1 2 08 1 16 34 H 3-CF3 6-C1O ÍC4H9 CH3 1 2 08 123-125 35 H 3-CF3 4-F 0 ÍC4H9 CH3 1 2 08 126-127 - 9 -
Tabulka (pokračování) ' ' -' ' ' ?.'· :Λ>>'?·3· Μ'.ν.'Λ1; . -λ ^ří'.:jh'"ii..'<·'^! ’-! ι. ;:·:ίA..?;.·λ 36 Η 2-F 0 iC4Hg CH3 1 2 08 134-135 37 Η 4-C1 0 iC4H9 CH3 1 2 08 154-155 38 Η 2,5-Cl2 0 íc4h9ch3 ch3 1 2 08 156 39 Η 2-C1 6-F 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 148 40 Η 2-ΝΟ2 0 iC4H9 CH3 1 2 46 149 41 Η 2-CH3 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 123 42 Η 4-CO2CH3 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 156-157 43 Η 4-CF3 0 ÍC4H9 ch3 1 2 08 1 34-136 44 Η 3-CF3 0 ch(íc3h?)2 ch3 1 2 46 133-134 45 Η 3-CF3 0 CH(íC3H7)(C2H 5)CH3 1 2 46 129-130 46 Η 3-CF3 0 CH(ÍC4H9)(CH3 )ch3 1 2 46 117-118 47H 4-CF3 0 CH2C/CH3)3 ch3 1 2 10 122,5-124 48 Η 3-CF3 0 ÍC3H7 ch3 1 2 46 134 49 Η 3-CF3 0 CH2C(CH3):CH2 CH3 1 2 46 1 2Š, 5 50 Η 3-CF3 0 CH2CH:CH2 ch3 1 2 46 143 51 Η 4-CF3 0 iC3H7 ch3 1 2 46 142,5-143 52 Η 4-CF3 0 CH2C(CH3):CH2 CH3 1 2 46 142 53 Η 4-CF3 0 ch2ch2-íc3h7 CH3 1 2 46 amorfní 54 Η 2OCH3 0 ch3 CH3 1 2 46 96-97 55 Η 4-CF.j 0 tC4H9 ch3 1 2 46 147-147,5 56 Η 4-CF3 0 CH2-cC3H5 ch3 1 2 46 137,5-139 57 Η 4-CF3 0 CH(iC3H?)(CH3 )ch3 1 2 46 142-143 58 Η 3-CF3 0 CH(C2H5)(c5h11)CH3 1 2 00 olej 59 Η 3-CF3 0 ch(ch3)(c4h9) CH3 1 2 00 olej 60 Η 3-CF3 0 CH2CH2OCH3 ch3 1 2 46 126,5 61 Η 3-CF3 0 CH(CH3)(C2H5) ch3 1 2 46 144,5 62 Η 3-CF3 0 CH(C3H7)(íc3h 7)CH3 1 2 46 131,5 - 10 -
Tabulka (pokračování) 63 Η 3-CF3 0 nC8H17 CH3 1 2 00 olej 64 3-C1 4-C1 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 86,5 65 4-C1 4-CF3 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 amorfní 66 3-C1 ; 4-F 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 120-121 67 3-C1 2-F 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 131-132 68 5-C1 4-CF3 0 ÍC4H9 CH3 1 2 46 144-145 69 6-SCH3 4-CF3 0 ÍC4H9 ch3 1 2 46 152 70 4-C1 3-CF3 0 iC4Hg CH3 1 2 46 1 20 71 Η 3-CF3 NH nC3H7 ch3 1 2 46 118-119 72 Η 3-CF3 NH ÍC3H7 ch3 1 2 46 123-139 73 Η 3-cf3 NH nC4H9 ch3 1 2 46 126(rozkl. ) 74 Η 3-CF3 NH C6H5 CH3 1 2 46 132-133 75 Η 3-CF3 NH C6H4-F(2) ch3 1 2 00 126-127 08 160(rozkl.) 46 1 62-163 76 Η 3-CF3 NH C6H4-F(2) CH3 1 3 46 146 77 Η 3-CF3 NH CgH4-F(2) ch3 2 2 46 168 78 Η 4-CF3 NH C6H3-CH3(2) -F(5) ch3 1 2 . 46 143-144 79 Η 4-CF3 NH CgH3-CH3(2) -Cl(6) ch3 1 2 46 143 80 Η 4-CF3 NH C6H3~F2(2,6) CH3 1 2 46 171,5-172 81 Η 4-CF3 NH C6H3-c12(2, 6) CH3 1 2 46 159-160 82 Η 4-CF, NH C.H,-F(2) CH, 1 2 08 162
Legenda k tabulce:
Sloupec "R^": alfa-C^H^ beta-C^H^ znamenají alfa-nafty- lový a beta-naftylový radikál, které jsou vytvo-řené R^ a benzenovýn jádrem; sloupec "R2": nC3H?, iC3H?, cC^, nC4Hg, iC4Hg, sC^Hg, a nCgH^7 znamenají n-propylový, isopropylový,cyklopropylový, n-butylový, isobutylový, trec.bu-tylový, sek.butylový, isopentylový a n-oktylovýradikál;
CgH^, CgH74-Z(p) a CgH3-Z(p)-W(q) znamenají fenylový radikál afenylový radikál mono- nebo disubstituovanýobecnými substituenty Z a/nebo W v polohách p a q; sloupec "Sůl/báze": 00, 08, 10 a 46 znamenají volnou bázi,fumarát, hydrochlorid a oxalát.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly po-drobeny farmakologickým testům prokazujícím jejich účinnost ja-kožto antagonistů vápníku.
Použitým experimentálním protokolem je varianta testupodle Godfraind-a a Kaba (Blockade or reversal of the kontrac-tion induced by calcium and adrenaline in depolarized arterialsmooth muscle, Br. J. Pnarmac., (1969), 36, 549-560).
Testy byly prováděny na části hrudní aorty králíka.Pokusná zvířata typu "Fauves de Bourgogne" s průměrnou těles-nou hmotností 1,5 kg byla utracena cervikální dislokací a vy-krvácením. Zvířatům byla rychle odebrána hrudní aorta a umís-těna do Krebsova roztoku, kterým byla probublávána směs 95 %kyslíku a 5 % oxidu uhličého. Z aorty byly připraveny částidlouhé asi 1 cm a tyto části aorty byly uloženy do 20 ml orgá-nových kyvet obsahujících Krebsův roztok s pH 7,4 a teplotou37 °C, kterým se vede uvedená směs kyslíku a oxidu uhličitého.Do částí aorty se zavedou dva kovové háčky ve tvaru "U"s délkourovnou délce části aorty. Jeden z těchto háčků se připevníke dnu kyvety a druhý se spojí s měrkou isometrického napětí(Grass FT03), která umožňuje prostřednictvím kontinuálníhopředzesilovače (Grass 7P1) měřit kontraktilní odezvy části c.·.,' 12 aorty na zapisovacím oscilografu (Grass 79B). Tato metoda jevýhodnější ve srovnání se spirálovitými nebo prstencovitýmipreparáty, nebot lépe respektuje strukturní integritu cévy azaznamenává pouze radiální složku kontraktilní odezvy, kterápředstavuje zajímavý fenomen z funkčního hlediska (regulacearteriálního tlaku). Preparáty jsou vystaveny počátečnímu na-pětí 4 gramů. K různým Krebsovým roztokům se přidá fenoxybenzylamin(1 mikromol) a propranolol (1 mikromol) za účelem potlačeníkontraktilní odezvy spojené s aktivací alfa- a beta-adrener-gických vaskulárních receptorů. Po jedné hodině stabilizacev Krebsově roztoku se napětí přivedené na aorty upraví na 2 ga po čekací periodě 30 minut se preparáty inkubují po dobu asideseti minut v bikarbonátovém Krebsově roztoku bez vápníku vpřítomnosti EDTA (200 mikromolů) a propranolu (1 mikromol).
Tento roztok se potom nahradí depolarizujícím Krebsovým roz-tokem (bohatým na draslík) bez vápníku a s obsahem propranolo-lu (1 mikromol). Po 5 minutách se k tomuto roztoku přidá jedi-ná koncentrace 1 mM vápníku a respektuje se stabilizační perioda30 minut, která dovoluje preparátům dosáhnout stabilní kontrak-ci .
Potom se každých 30 minut (čas obecně nezbytný k do-sažení plata) podávají kumulativní dávky testovaných slouče-nin až do úplného zmizení kontrakce vyvolané 1 mM vápníku neboaž do koncentrace 30 mikromolů testovaného produktu. Na konecpokusu se podá supramaximální koncentrace papaverinu (300mikromolů) za účelem stanovení maximálně možné dekontrakcekaždého preparátu. Získají se absolutní hodnoty (v gramech) počáteční kon-trakce (po 1 mM chloridu vápenatého) a kontrakce po různýchkumulativních koncentracích vasodilatačních sloučenin pro každýpreparát z rozdílu od minimální kontrakce, která je pozorová-na 30 minut po podání 300 mikromolů papaverinu na konci poku-su. Procentické snížení kontrakce ve vztahu ke kontrakci vy-volané 1 mM vápníku se vypočte pro každou dávku testovanésloučeniny a pro každý preparát, načež se vypočte středníx + standardní odchylka jednotlivých procentických výsledků. 13 Získané střední hodnoty se analyzují pomocí matematického mo-delu sigmoidní křivky a vypočte se molární koncentrace vyvo-lávající 50% dekontrakci odezvy na vápník (ΟΕ^θ.
Pro sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uve-dená CE^g pohybuje od 0,6 do 30 mikromolů.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou býtpoužity pro léčení všech onemocnění, u kterých mohou být po-užity antagonisty vápníku a mezi které patří například srdeč-ní angína, kardiakální dysrytmie, hypertense, kardiomyopatie,pro ochranij^acientú s rizikem infarktu nebo pacientů, kteříjiž infarkt prodělali, při srdeční zástavě, při cerebrovasku-lárních příhodách a pro léčení mánie a migrén.
Další testy prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce Ipodle vynálezu jsou rovněž inhibitory agregace krevních des-tiček a mohou být tedy použity pro léčení onemocnění, kterájsou důsledkem takové agregace.
Konečně testy provedené na pokusných zvířatech vysta-vených stresu prokázaly, že sloučeniny podle vynálezu mají ta-ké gastrické nebo gastro-duodenální antiulcerosní vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány do li-bovolné galenické formy vhodné pro perorální a parenterálnípodání v kombinaci s libovolnými vhodnými farmaceutickýmipomocnými látkami, například do formy tablet, želatinovýchtobolek, kapslí, pitných a injikovatelných roztoků.
Denní dávkování sloučenin obecného vzorce I podle vy-nálezu se může při perorálním podání pohybovat v rozmezí od30 do 600 mg, zatímco při parenterálním podání se toto dennídávkování pohybuje v rozmezí od 0,06 do 180 mg. 3UDr. Jarmila Traplová

Claims (5)

  1. - 14 - λ'\3. O i ...IQ! lIMd * λ'ίΞ-Γ. PATENTOVÉ NÁROKY | QV;m | Sloučeniny obecného vzorce I í16 i
    R. i» C (.1 0 0^ (I) ve kterém X znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methylthio-sku-pinu, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R1 znamená atom vodíku, jeden nebo dva atomy halogenu nebo trifluormethylové skupiny, methylovou skupinu, methoxy-lovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, methoxykar-bonylovou skupinu, methylendioxy-skupinu navázanou na dvasousední atomy uhlíku benzenového jádra, které tuto sku-pinu nese, nebo znamená nakondenzovanou benzoskupinu tvo-řící s benzenovým jádrem, které ji nese, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkeny-lovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která je pří-padně substituována atomy halogenu nebo methoxylovou sku-pinou, nebo cyklopropylmethylovou skupinu nebo ještě fe-nylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo 15 dvěma atomy halogenu nebo methylovými skupinami, n znamená číslo 1 nebo 2 a m znamená číslo 2 nebo 3, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémn a m každý znamená číslo 2 a Y znamená atom kyslíku.
  3. 3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 , v y z n a-čený tím, že se nejdříve kondenzuje 2-methylthioben-zenamin obecného vzorce II
    (II) ve kterém X má výše uvedený význam v nároku 1, s benzaldehy-dem obecného vzorce III
    ve kterém má výše. uvedený význam v nároku 1, načež se pro-vede hydrogenace takto získaného iminu obecného vzorce IV
    a takto získaný amin obecného vzorce V '•'•.ϊίχ «!<·«·/νχΐΛί i.‘f.->/ť --,'L'TÍ'fit ·?:.-·.·..*;' -· ?. -.··· ν: ι .·: i >·’ > ' ·» *'' - ' *.:' ί ν:·~·τ ť Ζι / Ί·.·Ί r 'ΖΙ'.Ι ΤΑ·ν»*»Λ,· ·γΎ - 16 -
    se potom uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorceVI - C1-(CH2) -CO-C1 (VI) ve kterém n má výše uvedený význam v nárokuzískaný chlorid obecného vzorce VII načež se takto
    Cl uvede v reakci s diaminem obecného vzorce VIII H0N-(CH0) -N(R)„ (VIII) • 2 2 m 2 ve kterém R a m mají výše uvedený význam v nároku 1, a nakonecse takto získaná sloučenina obecného vzorce IX 17
    HN (ςΗ0) 2 in uvede v reakci s chlormravenčanem obecného vzorce r2-o-co-ci nebo s isokyanátem obecného vzorce R2-NCO,' ve kterém R2 má vý-še uvedený význam v nároku 1.
  4. 4. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno slou-čeninou podle nároku 1 nebo 2.
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žeobsahuje jako účinnou .látku sloučeninu podle nároku 1 nebo 2v kombinaci s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou. Zastupuje: 3Dpf. Jarmila, Tra plová
CS913578A 1986-07-08 1991-11-25 /2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas CS357891A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609887A FR2601363B1 (fr) 1986-07-08 1986-07-08 (dimethylamino)-2 ethyl) ((((methylthio)-2 phenyl) (phenylmethyl)amino)-2 oxo-2 ethyl) carbamates ou urees, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS357891A3 true CS357891A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=9337176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913578A CS357891A3 (en) 1986-07-08 1991-11-25 /2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4840967A (cs)
EP (1) EP0252810B1 (cs)
JP (1) JPS6323856A (cs)
KR (1) KR880001587A (cs)
AT (1) ATE62669T1 (cs)
AU (1) AU595340B2 (cs)
CA (1) CA1277330C (cs)
CS (1) CS357891A3 (cs)
DE (1) DE3769384D1 (cs)
DK (1) DK349287A (cs)
FI (1) FI85583C (cs)
FR (1) FR2601363B1 (cs)
GR (1) GR3002081T3 (cs)
HU (1) HU196169B (cs)
IL (1) IL83092A (cs)
NO (1) NO164593C (cs)
NZ (1) NZ220987A (cs)
PT (1) PT85280B (cs)
ZA (1) ZA874945B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641279B1 (fr) * 1989-01-03 1991-02-22 Synthelabo Derives de n-(amino-2 ethyl) n-(((methylthio-2 phenyl) (phenylmethyl)amino)-2 oxo ethyl)amides et carbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH02290464A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Takagi Ind Co Ltd 瞬間湯沸器
EP0903341A1 (en) * 1997-07-22 1999-03-24 Akzo Nobel N.V. "Novel ortho-mercaptoaniline compounds"
JP2001501979A (ja) 1998-01-21 2001-02-13 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド カルシトニン擬態物としてのジアルキルウレア
AU2002359922A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
JP2010512417A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ワイス エルエルシー イオンチャネルモジュレータ−
US8497352B2 (en) * 2008-08-13 2013-07-30 Wntresearch Ab Use of Wnt5-α peptide derivates for the treatment of melanoma and gastric cancer
WO2013006129A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Wntresearch Ab Treatment of prostate cancer and a method for determining the prognosis for prostate cancer patients
EP3193941B1 (en) 2014-08-06 2024-05-22 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker

Also Published As

Publication number Publication date
EP0252810B1 (fr) 1991-04-17
EP0252810A2 (fr) 1988-01-13
IL83092A0 (en) 1987-12-31
NO872832D0 (no) 1987-07-07
FI85583B (fi) 1992-01-31
IL83092A (en) 1991-11-21
JPS6323856A (ja) 1988-02-01
FR2601363A1 (fr) 1988-01-15
PT85280B (pt) 1990-03-30
FI873009A0 (fi) 1987-07-07
DK349287D0 (da) 1987-07-07
ATE62669T1 (de) 1991-05-15
NO872832L (no) 1988-01-11
NO164593C (no) 1990-10-24
ZA874945B (en) 1988-02-24
CA1277330C (en) 1990-12-04
NZ220987A (en) 1989-12-21
KR880001587A (ko) 1988-04-25
HUT44482A (en) 1988-03-28
AU595340B2 (en) 1990-03-29
HU196169B (en) 1988-10-28
DE3769384D1 (de) 1991-05-23
EP0252810A3 (en) 1988-09-07
DK349287A (da) 1988-01-09
AU7529487A (en) 1988-01-14
FR2601363B1 (fr) 1988-10-21
US4840967A (en) 1989-06-20
FI873009A (fi) 1988-01-09
GR3002081T3 (en) 1992-12-30
FI85583C (fi) 1992-05-11
NO164593B (no) 1990-07-16
PT85280A (fr) 1987-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1078925A1 (en) 4-Phenylpiperidine compounds
DK170332B1 (da) Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
CS357891A3 (en) /2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
BG61260B1 (en) Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidinederivatives and antidiabetic or hypoglycamic agents containingthem
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n&#39;-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
PL128505B1 (en) Process for preparing novel 2-/4-(diphenylmethylene)-1-piperidinyl/-acetic acids
US6667309B2 (en) Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2661892B2 (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
JPH0285236A (ja) プロパンアミン誘導体
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
IE59660B1 (en) Quinoline derivatives
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
EP0167245A1 (en) Anti-arrhythmic agents
DK170972B1 (da) (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin samt lægemidler med indhold af denne forbindelse
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides