FI85583C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-dimetylaminoetyl)/2-/(2-metyltiofenyl)-(fenylmetyl)/amino-2-oxoetyl/ karbamater eller -karbamider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-dimetylaminoetyl)/2-/(2-metyltiofenyl)-(fenylmetyl)/amino-2-oxoetyl/ karbamater eller -karbamider. Download PDF

Info

Publication number
FI85583C
FI85583C FI873009A FI873009A FI85583C FI 85583 C FI85583 C FI 85583C FI 873009 A FI873009 A FI 873009A FI 873009 A FI873009 A FI 873009A FI 85583 C FI85583 C FI 85583C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
halogen atom
naphthyl
methyl
Prior art date
Application number
FI873009A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI85583B (fi
FI873009A0 (fi
FI873009A (fi
Inventor
Nigel Beeley
Gerard Cremer
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of FI873009A0 publication Critical patent/FI873009A0/fi
Publication of FI873009A publication Critical patent/FI873009A/fi
Publication of FI85583B publication Critical patent/FI85583B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85583C publication Critical patent/FI85583C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

! 85583
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (2-dimetyyliamino-etyyli) £2-£( 2-metyylitiofenyyli) - (f enyy lime tyyli )Jamino-2-oksoetyyliJkarbamaattien tai -karbamidien valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on (2-dimetyyliaminoetyy- li) -fJ-R2-tiometyylifenyyli) - (fenyylimetyyliL7amino-2-oksoetyyli/karbamaattien tai -karbamidien valmistus. Yhdisteiden yleinen kaava on (I) 10 r^N^SCII;3 1 Ur* v | 2 m Y N / ' \ R2 r r 20 jossa X on vetyatomi, halogeeniatomi tai metyylitioryhmä, Y on happiatomi tai NH-ryhmä, R on C1_4-alkyyliryhmä, 25 R1 on vetyatomi, yksi tai kaksi halogeeniatomia tai tri-fluorimetyyliryhmä, metyyliryhmä, metoksiryhmä, syano-ryhmä, nitroryhmä, metoksikarbonyyliryhmä, metyleenidiok-'···* siryhmä, joka on sitoutunut kahteen vierekkäiseen hiili- : .* atomiin niitä sisältävässä bentseenirenkaassa , tai konden- : *·- 30 soitu bentsoryhmä, joka muodostaa niitä sisältävän bent- - · seenirenkaan kanssa o£-naftyyli- tai β-naftyyliryhmän, R2 on suoraketjuinen tai haarautunut C^_g-alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halo-geeniatomeilla tai metoksiryhmällä, syklopropyylimetyyli-35 ryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu mahdollises-*· ti yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla tai metyyliryh- ' ‘ mällä, 2 85583 n on luku 1 tai 2 ja m on luku 2 tai 3.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla vapaina emäksinä tai farmakologisesti hyväksyttyjen happojen ad-5 ditiosuoloina.
Parhaita yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa n ja m tarkoittavat kukin lukua 2 ja Y on happiatomi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10 esimerkiksi alla kuvatun kaavion mukaisella menetelmällä.
Ensin kaavan (II) mukainen 2-tiometyylibentseeni-amiini (jossa X on sama kuin edellä) kondensoidaan kaavan III mukaisen bentsaldehydin kanssa (jossa on sama kuin edellä) liuottimessa pystyjäähdyttäjän alla, kuten bentsee-15 nissä ja paratolueenisulfonihapon läsnä ollessa, sitten suoritetaan näin saadun kaavan IV mukaisen imiinin hyd-raus, esimerkiksi natriumsyanoborohydridin avulla liuottimessa, kuten metanolissa huoneen lämpötilassa. Sitten näin saatu kaavan (V) mukainen amiini saatetaan reagoimaan kaa-20 van (VI) mukaisen happokloridin kanssa (jossa n on sama kuin edellä) liuottimessa, kuten etyylieetterissä huoneen lämpötilassa ja emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnä ollessa, sitten näin saatu kaavan (VII) mukainen kloridi saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen diamiinin 25 kanssa (jossa R ja m ovat samat kuin edellä) liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa ja ka-.···. liumjodidin läsnä ollessa ja lopuksi näin saatu kaavan .·♦*, (IX) mukainen yhdiste, kun Y=0 saatetaan reagoimaan kaa- •ΓΙ van R2-0-C0-Cl mukaisen kloroformiaatin kanssa (jossa R2 I.' 30 on sama kuin edellä) liuottimessa, kuten etyylieetteris- \ ’* sä huoneen lämpötilassa ja vahvan emäksen, kuten natrium- ’** hydroksidin läsnä ollessa tai kun Y=NH, kaavan R2-NC0 mu kaisen isosyanaatin kanssa (jossa R2 on sama kuin edellä) liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa huoneen lämpöti-: : : 35 lassa.
* Λ Λ » · « · · 3 85583
Kaavio _ sch3 x<X ui1 *-TrSCH3 - , + γ jLRi (im
10 NaBHjCN
aSCHs ,^/SCi,3 ; (VII) *1 j (V) ,ΓΤ3κ ci,^ OOh O (CH2>n ci nh2 20 (CH2)m (VIII) N ( / \
R R
/VSCH3 X_L T (IX) x_L I (I) jCO*1 XT> O (CH2)n R2-O-C0-Cl θ' (CH2)n ,
HN OU R2-NCO O. N
O ^CH2)ro j" >CH2)ra
N Y N
: .· 30 /V / / \
.. JU R K R2 R R
Jäljempänä oleva esimerkki valaisee yksityiskohtaisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistustapaa.
*:*: Sitä seuraava taulukko kuvaa joidenkin muiden yh- 35 disteiden rakennetta ja fysikaalisia ominaisuuksia. Mikro- 4 85583 analyysit ja IR- sekä NMR-spektrit ovat varmistaneet näin kuvattujen yhdisteiden rakenteet.
Esimerkki 2-metyylipropyyli (2-dimetyyliaminoetyyli) /2-5 /’(2-metyylitiofenyyli) ^(3-trifluorimetyylifenyy- li)metyyli/amino7-2-oksoetyyli/karbamaatti 1. 2-tiometyyli-N-/(3-trifluorimetyylifenyyli)me-tyleeni.7bentseeniamiini
Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan seosta, jossa 10 on 25 g (0,174 mol) 2-tiometyylibentseeniamiinia ja 25,06 ml (0,174 mol) 3-trifluorimetyylibentsaldehydiä 250 ml:ssa bentseeniä 0,3 g:n paratolueenisulfonihapon läsnä ollessa yhden tunnin ajan ja poistamalla muodostunut vesi Dean-Starkin laitteen avulla.
15 Bentseeni haihdutetaan ja öljymäistä jäännöstä käy tetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
2. 2-metyylitio-N-/'(3-trifluorimetyylifenyyli)metyyli/bent seeniamiini
Edellisessä vaiheessa saatu jäännös liuotetaan 20 300 ml:aan metanolia ja koko ajan sekoittaen lisätään vä hitellen 13,15 g natriumsyanoborohydridiä. Kun reaktio on päättynyt, pH säädetään kuuteen etikkahapolla, sitten liuotin haihdutetaan.
Jäännös liuotetaan eetteriin ja natriumbikarbo-25 naattiin, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haih-·1"; dutetaan. Jäännös tislataan 135°C:ssa noin 13 Pa:n pai- .··1. neessa. Saadaan talteen 35,7 g amiinia.
.··1. 3. 2-kloori-N- (2-metyylitiofenyyli) -N-7”(3-trifluo- •Γ! rifenyyli)metyyli/asetamidi t. 1 30 Huoneen lämpötilassa sekoitetaan viiden tunnin • “ ajan seosta, jossa on 10 g (0,0337 mol) edellä valmistet- *·'·' tua amiinia, 5,35 ml (0,067 mol) klooriasetyylikloridia ja 40 g kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa eetteriä.
Epäorgaaniset yhdisteet erotetaan suodattamalla, : : : 35 suodos pestään natriumbikarbonaatilla, sitten vedellä, ; orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan.
· · « · • · 5 85583 Jäljelle jää 12,57 g jäännöstä, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
4. 2-f(2-dimetyyliamino)etyyli^amino-N-Z^-metyyli-tiofenyyli)-N-/(3-trifluorimetyylifenyyli)metyy-5 li7asetamidi
Edellisessä vaiheessa saatu jäännös liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 11,07 ml (0,1 mol) N,N-dimetyyli-l,2-etyleenidiamiinia ja spaattelinkär-jellinen kaliumjodidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpö-10 tilassa yli yön, sitten liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan natriumbikarbonaattiin ja eetteriin, eetteri-faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää 12,5 g raakatuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa j
vaiheessa. V
15 2-metyylipropyyli (2-dimetyyliaminoetyyli) (2- [(2-metyylitiofenyyli) £*(3-trifluorimetyylifenyy- li)metyyli7aminq7-2-oksoetyyli/karbamaatti i
Liuotetaan 3 g (0,007 mol) edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä 50 ml:aan eetteriä, lisätään 20 25 ml vettä, sitten lisätään pH:ta tarkkailemalla natrium- hydroksidia, kunnes pH on 12,5 - 13. f
Sitten lisätään tipoittain 1,8 ml (0,014 mol) iso-butyylikloroformiaattia pitämällä pH vakiona lisäämällä natriumhydroksidia. Sekoitusta jatketaan huoneen lämpöti-25 lassa 10 minuutin ajan, sitten orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromato-grafisesti silikageelillä eluoimalla metanolin ja eette-rin seoksella 99/1. Lopuksi saadaan 2 g puhdasta emästä.
Oksalaatti valmistetaan liuottamalla emäs ja stökiometri-1. 30 sessä suhteessa happoa mahdollisimman pieneen määrään : ’* etanolia ja erottamalla suola, joka kiteytyy. Sulamispis- te 133°C.
Taulukko 6 85583 ^S/SCH3 ‘ aX> o (CH2)n %v^N\ (I) ] <CH2>m 10 y n *2 r/ N1 X Ri Y R2 R n m Suola' Sp. (°C) imee ^ 1 H H 0 iC4Hg CH3 1 2 46 134 2 H 2-C1 0 iC4Hg CH3 1 2 46 137,5 3 H 3-C1 O iC^Hg CH3 1 2 46 126 4 H 4-F O iC4Hg CH3 1 2 46 142,5 5 H 2,6-Cl2 0 iC4Hg CH3 1 2 46 159 6 H 4-CH3 0 iC4Hg CH3 1 2 46 140 20 7 H 2-CN O iC4Hg CH3 1 2 46 155,5 8 H 4-CN O iC4Hg CH3 1 2 46 141,5 9 H 2-CF3 O CH3 CH3 1 2 46 141-143 10 H 2-CF3 O iC4Hg CH3 1 2 46 135-136 11 H 3-CF3 O CH3 CH3 1 2 46 145 12 H 3-CF3 O CH2C13 CH3 1 2 46 122-123 25 13 h 3-CF3 O iC4H9 CH3 1 2 08 134-135 46 133 14 H 3-CF3 O tC4Hg CH3 1 2 46 167-169 • - 15 H 3-CF3 O iC5Hn CH3 1 2 46 116-118 16 H 3-CF3 O CH2-tC4Hg CH3 1 2 46 145-146 17 H 3-CF3 O CH(C2H5)2 CH3 1 2 46 137-138 • 30 18 H 3-CF3 O CH(CH3)-iC3H7 CH3 1 2 46 134-135 : 19 H 3-CF3 O CH2-sC4H9 CH3 1 2 46 118-119 • 1 1 1 · • · 1
Taulukko (jatkoa) 7 85583 N° X Rj Y R2 R nmiuola'Sp. (°C) »mäs 5 20 H 3-CF3 0 CH2-cC3H5 CH3 1 2 46 125-126 21 H 3-0CH20-4 0 CH3 CH3 1 2 46 138 22 H 3-0CH20-4 0 iC^Hg CH3 1 2 10 140-143 23 H a-C10H7 O iC^Hg CH3 1 2 46 153 24 H 0-C1oH7 O iC^Hg CH3 1 2 46 153 25 H 3-CF3 O iC^Hg nC3H7 1 2 46 78-79 1 0 26 H 3-0CII20-4 O C1I3 nC3H7 1 2 46 1 16-118 27 H 3-CF3 O CH3 nC3H7 1 2 46 80-82 28 H 3-0CH20-4 O iC^Hg nC3H7 1 2 46 122-124 29 H 3-CF3 O iC^Hg CH3 2 2 00 30 H 3-CF3 O 1CaH9 CH3 1 3 00 31 H 3,4-Cl2 O iC^Hg CH3 1 2 46 137,5 t 15 32 H 2-OCH3 O iC4Hg CH3 1 2 46 128-130 ; 33 H ^ 3-CF3 4-C1 O iC^Hg CH3 1 2 08 116 t 34 H 3-CF3 6-C1 O iC^Hg CH3 1 2 08 123-125 35 H 3-CF3 4-F O iC4Hg CH3 1 2 08 126-127 36 H 2-F O iC4Hg CH3 1 2 08 134-135 , 37 H 4-CL O iC4Hg CH3 1 2 08 154-155 ! 20 38 H 2,5-Cl2 O iC4H9 CH3 1 2 08 156 39 H 2-C1 6-F O iCAHg CH3 1 2 46 148 40 H 2-N02 O iC^Hg CH3 1 2 46 149 f 41 H 2-CH3 O iC^Hg CH3 1 2 46 123 42 H 4-C02CH3 O iC^Hg CH3 1 2 46 156-157 43 H 4-CF3 . O iCAHg CH3 1 2 08 134-136 25 44 H 3-CF3 O CH(iC3H7)2 CH3 1 2 46 133-134 ... 45 H 3-CF3 O CH(iC3H7>(C2H5) CH3 1 2 46 129-130 46 H 3-CF3 O CH(iC4Hg)(CH3) CH3 1 2 46 117-118 47 H 4-CF3 O CH2C(CH3)3 CH3 1 2 10 122,5-124 48 H 3-CF3 O iC3H7 CH3 1 2 46 134 49 H 3-CF3 O CH2C(CH3):CH2 CH3 1 2 46 128,5 : - 30 50 H 3-CF3 O CH2CH:CH2 CH3 1 2 46 143 ; -· 51 H 4-CF3 O iC3H7 CH3 1 2 46 142,5-143,5 52 H 4-CF3 O CH2C(CH3):CH2 CH3 1 2 46 142 53 H 4-CF3 O CH2CH2-iC3H7 CH3 1 2 46 amorfinen
Taulukko (jatkoa) β 85583 N" X Ri Ϊ R2 R n m Suola fSp. (°C- emäo 5 ’ 54 H 2-OCH3 0 CH3 CH3 1 2 46 96-97 55 H 4-CF3 0 tC4H9 CH3 1 2 46 147-147,5 56 H 4-CF3 0 CH2-cC3H5 CH3 1 2 46 137,5-139,5 57 H 4-CF3 O CH(iC3H7)(CH3) CH3 1 2 46 142-143 58 H 3-CF3 O CH(C2H5)(C5H11) CH3 1 2 00 59 H 3-CF3 O CH(CH3)(C4H9) CH3 1 2 00 ^ 60 H 3-CF3 O CH2CH2OCH3 CH3 1 2 46 126,5 61 H 3-CF3 0 CH(CH3)(C2H5) CH3 1 2 46 144,5 62 H 3-CF3 O CH(C3H7)(iC3H7) CH3 1 2 46 131,5 63 H 3-CF3 O nC8H17 CH3 1 2 00 64 3-C1 4-C1 O iC4H9 CH3 12 46 86,5 65 4-C1 4-CF3 O iC4H9 CH3 1 2 46 amorfinen 15 66 3-C1 4-F O iC4H9 CH3 1 2 46 120-121 67 3-Cl 2-F O iC4H9 CH3 1 2 46 131-132 68 5-C1 4-CF3 O iC4H9 CH3 1 2 46 144-145 69 6-SCH3 4-CF3 O iC4H9 CH3 1 2 46 152 70 4-C1 3-CF3 O iC4H9 CH3 1 2 46 120 71 H 3-CF3 NH nC3H7 CH3 1 2 46 118-119 20 72 H 3-CF3 NH iC3H7 CH3 1 2 46 138-139 73 H 3-CF3 NH nC4H9 CH3 1 2 46 126(haj.) 74 H 3-CF3 NH C6H5 CH3 1 2 46 132-133 75 H 3-CF3 NH C6H4-F(2) CH3 1 2 00 126-127 08 160 Chaj.) 46 162-163 25 76 H 3-CF3 NH C6H4-F(2) CH3 1 3 46 146 77 H 3-CF3 NH C6H4-F(2) CH3 2 2 46 168 78 H 4-CF3 NH C6H3-CH3(2)-F(5) CH3 1 2 46 143-144 :***: 79 H 4-CF3 NH C6H3-CH3(2)-C1(6) CH3 1 2 46 143 .***. 80 H 4-CF3 NH C6H3-F2(2,6) CH3 1 2 46 171,5-172 81 H 4-CF3 NH C6H3-Cl2<2.6) CH3 1 2 46 159-160 i V 30 82 H 4-CF3 NH C6H4-F(2) CH3 1 2 08 162 • ·« » » · 4 ·
Taulukon teksti *:·*: Sarake "R^": ct-C^H^ ja /3-C^qHj tarkoittavat vastaavasti 35 α-naftyyliä ja /5-naf tyyliä, jotka ovat muodostuneet R^tstä . ja niitä sisältävästä bentseenirenkaasta.
f 9 85583
Sarake "R2”: nC.^, iC.^, cC3H5, nC4H9, iC^, tC^Hg, sC4H9, sC4H9, iC5H3^ ja nCgH17 tarkoittavat vastaavia n-propyyli-, isopropyyli-, syklopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, sek-butyyli-isopentyyli ja 5 n-oktyyliryhmiä. Cj-H^, C6H4~Z(p) ja CgH^-Z (p) -W(q) tarkoittavat fenyyliryhmiä tai mono- tai disubstituoituja fenyyliryhmiä, jotka on substituoitu Z:lla ja/tai W:llä vastaavista asemista p ja q.
Sarake "suola/emäs": 00, 08, 10 ja 46 tarkoittavat vastaa-10 vasti vapaata emästä, fumaraattia, hydrokloridia ja oksa-laattia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty farmakologisia kokeita, jotka osoittavat niiden vaikutuksen kalsiumin antagonisteina. Käytetyt koeolosuhteet ovat muun-15 nelma Godfraindin ja Kaban kuvaamasta menetelmästä /Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., (1959; 36, 549 - 5607.
Kokeet suoritettiin kanin rinta-aortan haaroilla.
20 Eläimet, "Fauves de Bourgogne", joiden paino oli noin 1,5 kg, tapettiin vääntämällä niskat sijoiltaan ja vuodattamalla veri kuiviin. Rinta-aortta poistettiin nopeasti ja pantiin Krebsin liuokseen, joka oli ilmastettu ha-pella ja hiilidioksidilla (95 % 02 + 5 % CC>2) .
25 Pituudeltaan noin 1 cm:n kokoiset aortan pätkät preparoitiin ja pantiin 20 ml;n vetoiseen elinkyvettiin, joka sisälsi hiilidioksidilla ja hapella ilmastettua Krebsin liuosta, jonka pH oli 7,4 ja lämpötila 37°C. Näiden sisälle pantiin kaksi "U":n muotoista metallikoukkua 30 aortanpätkän pituussuuntaan. Toinen metallikoukuista . kiinnitettiin kyvetin pohjaan ja toinen isometristä supis- ***** tusta mittaavaan laitteeseen (Grass FT03) , jonka avulla jatkuvan esivahvistimen välityksellä voidaan rekisteröi-* * dä aortanpätkien supistukset piirtävälle oskillografille V : 35 (Grass 79B). Tällä menetelmällä spiraalin muotoisiin tai .·. : renkaan muotoisiin preparaatteihin verrattuna on se etu, * · 10 85583 että niiden avulla säilytetään paremmin verisuonten rakenteellinen eheys ja rekisteröidään vain ne säteittäiset supistukset, jotka ovat mielenkiintoisia niiden funktionaaliselta kannalta (valtimopaineen säätely). Preparaa-5 teille annetaan 4 g:n suuruinen alkujännite.
Kuhunkin eri Krebsin liuoksiin lisätään fenoksi-bentsamiinia (1 yuM) ja propranololia (1 ^uM) estämään verisuonten (X- ja /3-adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen liittyvät supistukset.
10 Krebsin liuoksessa tapahtuvan tunnin stabiloitu- misen jälkeen aortoille annettu jännite lasketaan 2 g:aan, sitten 30 minuutin odotusajan jälkeen preparaatteja inku-boidaan kymmenisen minuuttia hiilidioksidipitoisessa Krebsin liuoksessa ilman kalsiumia EDTA:n (200 ^uM) ja 15 propranololin (1 ^uM) läsnä ollessa. Tämä liuos vaihdetaan sitten depolarisoivaan Krebsin liuokseen (paljon kaliumia sisältävään) ilman kalsiumia, mutta propranololia sisältäen (1 ^,uM) . Viiden minuutin kuluttua tähän liuokseen lisätään kerralla 1 mM kalsiumkonsentraatio ja anne-20 taan stabiloitua 30 minuutin ajan, jolloin preparaatit saavuttavat stabiilin supistuksen.
Sitten tutkittavia yhdisteitä annetaan joka 30. minuutti (aika, joka yleensä tarvitaan saavuttamaan tasanne) , kunnes 1 mM kalsiumin aiheuttama supistus on hävinnyt 25 tai kunnes tutkittavaa yhdistettä on 30 ^,uM konsentraatio. Kokeen lopuksi annetaan supramaksimaalinen konsentraatio papaveriiniä (300 ^uM) kunkin preparaatin suurimman mah-.··. dollisen supistuksen laukeamisen määrittämiseksi. Kulla- kin preparaatilla saadaan alkusupistukselle (1 mM kalsiu-30 min lisäyksen jälkeen) ja vasodilatoivien yhdisteiden eri . kumulatiivisten konsentraatioiden jälkeen saavutetulle ·"*’ supistukselle absoluuttiset arvot (grammoina) erotuksena minimisupistuksesta, joka havaitaan 30 minuutin kuluttua lopuksi annetusta 300 ^,uM papaveriinilisäyksestä. Kulle-·,· : 35 kin yhdisteen konsentraatiolle ja kullekin preparaatille
.·. : lasketaan supistuksen prosentuaalinen väheneminen 1 mM
li n 85583 kalsiumin aiheuttamaan supistukseen verrattuna ja lasketaan yksittäisten prosenttien keskiarvo X ί S.E.M. Saadut keskiarvot (jaettu keskiarvon keskivirheen käänteis-luvulla) analysoidaan sigmoidisen käyrän matemaattisen 5 mallin avulla ja lasketaan se molaarinen konsentraatio, joka aiheuttaa 50-%risen supistuksen vähenemisen kalsiumin aiheuttamasta supistuksesta (ED^q).
Keksinnön yhdisteille EC^-arvot ovat 0,6 - 30 ^uM.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoi-10 dettaessa kaikkia sairauksia, joissa kalsiumin antagonisteja voidaan käyttää, kuten angina pectoriksessa, rytmihäiriöissä, korkeassa verenpaineessa, sydänlihassairauk-sissa, suojaamaan sydänlihasta infarktiriskin omaavilla potilailla tai infarktin läpikäyneillä potilailla, sydän-15 dänpysähdyksissä, aivoverisuonten vammoissa, manioissa, migreenissä.
Muut kokeet ovat paljastaneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet estävät myös trombosyyttien aggregoitu-mista ja niitä voidaan käyttää siten hoidettaessa sairauk-20 siä, joissa trombosyyttien aggregoitumista tapahtuu.
Lopuksi kokeet, joissa eläimille on aiheutettu stressiä, osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mahahaavaa tai pohjukaissuolihaavaa ehkäisevä vaikutus .
25 Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kaikissa suun kautta tai parenteraaliseen annostukseen soveltuvis-: sa muodoissa, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, gela- tiinikapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina.
Päivittäinen annos voi olla 30 - 600 mg suun kaut-30 ta ja 0,06 - 180 mg parenteraalisesti.

Claims (3)

15 Y Y N / / \ 1*2 R R där X stär för en väteatom eller en halogenatom eller en me-20 tyltiogrupp, Y stär för en syreatom eller en NH-grupp, R är en C1.4-alkylgrupp, Ri stär för en väteatom, en eller tvä halogenatomer eller en trifluormetylgrupp, en metylgrupp, en metoxigrupp, en 25 cyanogrupp, en nitrogrupp, en metoxikarbonylgrupp, en me-tylendioxigrupp, som bundits vid tvä närliggande kolato-mer i bensenringen, som innehäller dem, eller en konden-serad bensogrupp, vilken med bensenringen, som innehäller dem, bildar en α-naftyl- eller B-naftylgrupp,
30 R2 stär för en rakkedjad eller förgrenad Ci.8-alkyl- eller ‘ alkenylgrupp, som eventuellt substituerats med halogen atomer eller med en metoxigrupp, eller en cyklopropylme-tylgrupp eller en fenylgrupp, som eventuellt substituerats med en eller tvä halogenatomer eller metylgrupper, 35. stär för ett tai 1 eller 2 och m stär för ett tai 2 eller 3, i6 8 5 5 83 kännetecknat därav, att först kondenseras en 2-metyltiobensenamin, som har formeIn (II) SCH, “OC nh2 (där X är samma som ovan), med en bensaldehyd, som har 10 formeln (III) o II „ T>- (där är samma som ovan), sedan hydreras den sä erhäll-na lmlnen med formeln (IV), 20 -on ™ sedan omsätts den sä erhällna amlnen, som har formeln (V) : 30 χ/Υ V A ^ (v) 03.. i. : 35 i7 65533 med en syraklorid, som har formeln (VI) Cl-(CH2 )n-CO-Cl (VI) 5 (där n är sarana som ovan), sedan omsätts den s& erhällna kloriden, som har formeln (VII) x 1° Ä WJ"Rl (VII) 0 <ρ>η CI 15 med en diamin, som har formeln (VIII) H2N-(CH2)B-N(R)2 (VIII) 20 (där R och m är samma som ovan), och till sist omsätts den sä erhälinä föreningen, som har formeln (IX) -or Λ ,IX) ° <fH2>n HN N
30 S\ med ett kloroformiat, som har formeln R2-0-C0-Cl, eller med ett isocyanat, som har formeln R2-NC0 (där R2 är samma som ovan).
FI873009A 1986-07-08 1987-07-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-dimetylaminoetyl)/2-/(2-metyltiofenyl)-(fenylmetyl)/amino-2-oxoetyl/ karbamater eller -karbamider. FI85583C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609887A FR2601363B1 (fr) 1986-07-08 1986-07-08 (dimethylamino)-2 ethyl) ((((methylthio)-2 phenyl) (phenylmethyl)amino)-2 oxo-2 ethyl) carbamates ou urees, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR8609887 1986-07-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873009A0 FI873009A0 (fi) 1987-07-07
FI873009A FI873009A (fi) 1988-01-09
FI85583B FI85583B (fi) 1992-01-31
FI85583C true FI85583C (fi) 1992-05-11

Family

ID=9337176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873009A FI85583C (fi) 1986-07-08 1987-07-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-dimetylaminoetyl)/2-/(2-metyltiofenyl)-(fenylmetyl)/amino-2-oxoetyl/ karbamater eller -karbamider.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4840967A (fi)
EP (1) EP0252810B1 (fi)
JP (1) JPS6323856A (fi)
KR (1) KR880001587A (fi)
AT (1) ATE62669T1 (fi)
AU (1) AU595340B2 (fi)
CA (1) CA1277330C (fi)
CS (1) CS357891A3 (fi)
DE (1) DE3769384D1 (fi)
DK (1) DK349287A (fi)
FI (1) FI85583C (fi)
FR (1) FR2601363B1 (fi)
GR (1) GR3002081T3 (fi)
HU (1) HU196169B (fi)
IL (1) IL83092A (fi)
NO (1) NO164593C (fi)
NZ (1) NZ220987A (fi)
PT (1) PT85280B (fi)
ZA (1) ZA874945B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641279B1 (fr) * 1989-01-03 1991-02-22 Synthelabo Derives de n-(amino-2 ethyl) n-(((methylthio-2 phenyl) (phenylmethyl)amino)-2 oxo ethyl)amides et carbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH02290464A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Takagi Ind Co Ltd 瞬間湯沸器
EP0903341A1 (en) * 1997-07-22 1999-03-24 Akzo Nobel N.V. "Novel ortho-mercaptoaniline compounds"
JP2001501979A (ja) 1998-01-21 2001-02-13 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド カルシトニン擬態物としてのジアルキルウレア
AU2002359922A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
JP2010512417A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ワイス エルエルシー イオンチャネルモジュレータ−
US8497352B2 (en) * 2008-08-13 2013-07-30 Wntresearch Ab Use of Wnt5-α peptide derivates for the treatment of melanoma and gastric cancer
WO2013006129A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Wntresearch Ab Treatment of prostate cancer and a method for determining the prognosis for prostate cancer patients
EP3193941B1 (en) 2014-08-06 2024-05-22 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker

Also Published As

Publication number Publication date
EP0252810B1 (fr) 1991-04-17
EP0252810A2 (fr) 1988-01-13
IL83092A0 (en) 1987-12-31
NO872832D0 (no) 1987-07-07
FI85583B (fi) 1992-01-31
IL83092A (en) 1991-11-21
JPS6323856A (ja) 1988-02-01
FR2601363A1 (fr) 1988-01-15
PT85280B (pt) 1990-03-30
FI873009A0 (fi) 1987-07-07
DK349287D0 (da) 1987-07-07
ATE62669T1 (de) 1991-05-15
NO872832L (no) 1988-01-11
NO164593C (no) 1990-10-24
ZA874945B (en) 1988-02-24
CA1277330C (en) 1990-12-04
NZ220987A (en) 1989-12-21
KR880001587A (ko) 1988-04-25
HUT44482A (en) 1988-03-28
AU595340B2 (en) 1990-03-29
HU196169B (en) 1988-10-28
DE3769384D1 (de) 1991-05-23
EP0252810A3 (en) 1988-09-07
DK349287A (da) 1988-01-09
AU7529487A (en) 1988-01-14
FR2601363B1 (fr) 1988-10-21
US4840967A (en) 1989-06-20
FI873009A (fi) 1988-01-09
GR3002081T3 (en) 1992-12-30
NO164593B (no) 1990-07-16
PT85280A (fr) 1987-08-01
CS357891A3 (en) 1992-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0236164B1 (fr) Dérivés des N alpha-arylsulfonylaminoacyl p-amidino-phénylalaninamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et leurs intermédiaires de synthèse
FI119372B (fi) Menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-1,3-dihydro-indol-2-onin valmistamiseksi
FI85583C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-dimetylaminoetyl)/2-/(2-metyltiofenyl)-(fenylmetyl)/amino-2-oxoetyl/ karbamater eller -karbamider.
FR2722788A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
LU85847A1 (fr) Amides et esters dihydropyridinyldicarboxyliques pharmaceutiquement utiles
Bhat et al. Synthesis of novel thioureido derivatives of sulfonamides and thiosemicarbazido derivatives of coumarin as potential anticonvulsant and analgesic agents
FR2681324A1 (fr) Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
IL92830A (en) Capsaicin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2594165A1 (en) Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission
PT1511719E (pt) Derivados de amida como inibidores da acção enzimática da renina
JPWO2010032771A1 (ja) アミノ酸誘導体
FI95247B (fi) Menetelmä lääkeaineina käytettävien 1,3-tiatsolidinien -karbonyylikarboksiamidien valmistamiseksi
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
JP2011213718A (ja) アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法
EP0247345A2 (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylates incorporating an alkyleneaminoalkylene-heteroatom moiety
CA1241967A (en) Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
FI79297C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat.
EP0138684B1 (fr) 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-N-phenyl substitué N-benzyl propylamines, leur préparation et leur application pharmaceutique
FI95244B (fi) Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja
FR2716679A1 (fr) Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2491989C (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
CA1207768A (fr) Carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
Prasanthi Synthesis and evaluation of Mannich bases of substituted piperazine derivatives as anticonvulsive agents
FR2645744A1 (fr) Derives de la benzothiazepine, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTHELABO