FI119372B - Menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-1,3-dihydro-indol-2-onin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-1,3-dihydro-indol-2-onin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI119372B FI119372B FI956279A FI956279A FI119372B FI 119372 B FI119372 B FI 119372B FI 956279 A FI956279 A FI 956279A FI 956279 A FI956279 A FI 956279A FI 119372 B FI119372 B FI 119372B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- hydrogen
- treated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
119372
Menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3~ yyli) piperatsin- 1-yyli) etyyli ] -6-kloor i -1,3-dihydro- indol -2-onin valmistamiseksi 5 Tekniikan tason kuvaus
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-l,3-dihydro-indol-2-onin valmistamiseksi . 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-10 1-yyli )etyyli]-6-kloori-l, 3-dihydro-indol-2-onia voidaan käyttää psykoottisten häiriöiden hoidossa.
5-[2-(4-(bentsoisotiätsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-l,3-dihydro-indol-2-oni ja menetelmä sen valmistamiseksi on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 15 4 831 031.
Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö tuo esiin menetelmän kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 20 .N / \ S K w
\ —/ C1 H
• ♦· '-' • ♦ : 25 ·»·
: jolloin yhdistettä, jolla on kaava II
··· · «·· • · · R2 /N / \
***** ^ S^/1-^ N
v /Γλ li 11 :V: W/ Cl • 1 1 • · • · ·»· • · • 1 • · 1 1 Φ • 1 • · • · 1 2 119372 jossa R2 on vety, CN tai C02Rx ja R1 on vety tai (C1.6)alkyy-li, käsitellään pelkistävällä aineella, edellyttäen, että kun R2 on CN tai CC^R1 ja R1 on (C^Jalkyyli, niin pelkis-tystuotetta kuumennetaan hapon kanssa.
5 Esillä oleva keksintö tuo edelleen esiin menetelmän kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin (a) kun R2 ja R1 ovat molemmat vetyjä, niin kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R1 on (C^Jalkyyli ja R2 on CN tai COjR1, kuumennetaan vesipitoisen hapon läsnä olles- 10 sa;
(b) kun R2 on vety ja R1 on (C1.6)alkyyli, niin (i) yhdistettä, jolla on kaava VII
/ \ HN N /x 15 N-/ KJI vn jossa R1 on (C^gjalkyyli, käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava ™ O3SCF3
20 / J
V': 0ÖN
• · Ny' J
• * • ·· .*. : emäksen läsnä ollessa; tai • · · . 25 (ii) kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R1 ja R2 *·* * ^ ; ovat molemmat vetyjä, käsitellään (C1.6)alkanolilla happaman • · · esteröintikatalyytin läsnä ollessa; tai « · · ·*
* (c) kun R1 on (Cj.Jalkyyli ja R2 on CN tai COjR1, niin yhdistettä, jolla on kaava III
:.V 30 S·’1 /N / \
·” yJ YY
V M AA 111 • · · * · • · ·«» 3 119372 käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava R2-CH2-C02R1, jossa R2 on CN tai vast. COjR1 ja R1 on (C^alkyyli, emäksen läsnä ollessa.
Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin 5 menetelmä kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin yhdistettä, jolla on kaava IV
(VwN^Wc 1 » o Ä, " käsitellään pelkistävällä aineella.
15 Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin
menetelmä kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin yhdistettä, jolla on kaava V
N Xl 2° v :T: • · • · • · · * käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava • · 25 • · ·
NH
:*Γ:
(j X N
30 11 s Φ · • · · (C1_6)alkaanihapon läsnä ollessa.
• · ·'**; Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin * · ·
menetelmä kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jolloin yhdistettä, jolla on kaava VI
• · • m · · 4 119372 "Ä1 · 5 käsitellään enamiinin muodostavalla yhdisteellä, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu t-butoksi-bis(dimetyyliami-no)metaani ja dimetyyliformamidin dialkyyliasetaalit, inertissä liuottimessa.
10 Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin
menetelmä kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin yhdistettä, jolla on kaava VIII
15 lCM!VC0!C'O^\0i8l v|„ jossa R2 on COjR1 tai CN ja R1 on (C^Jalkyyli, käsitellään 20 hapolla kohotetussa lämpötilassa.
Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin :*·*: menetelmä kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, *
jolloin yhdistettä, jolla on kaava IX
* · 25 /-\ =.:2 <ΟΗ3>3-εθ2^Ν^Ν''\^^ ]χ ... p t NOg : :: 1 käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava R2-CH2-C02R1, jossa :·ν 30 R2 on (X^R1 tai CN ja R1 on (C^Jalkyyli, emäksen läsnä oi- · ♦ lessa.
Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin • · .···. menetelmä kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,
jolloin yhdistettä, jolla on kaava X
• * • ♦♦ ··· • · · * * · 5 119372 CU x l * cr 5 käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava 0
Il HN N-C-0-C(CH,)3
1° W
(CH3C02)3NaBH:n ja etikkahapon läsnä ollessa.
Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan esiin menetelmä kaavan X mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jolloin kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään oksaalihapolla.
Keksintö tuo edelleen esiin menetelmän kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 20 ,_k A / \ —N N /v .
yJ~ , r·.. f\ r,AA/
.·.: \_/ Cl H
• N,.. f * .* 25 • · · • * « jolloin menetelmään kuuluu vaiheet: • » ( I. yhdistettä, jolla on kaava V, • · · • · · o 30 1 ··· • · * · • · * ·· • * · · ··· • · · ··· 6 119372 käsitellään (a) (1) yhdisteellä, jolla on kaava Γ \h N / rvi
I I x N
(Ci.gjalkaanihapon läsnä ollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi 10 X / \
Sx X—N N C i M w 'v \3 CI^^NOj 15 (2) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään pel kistävällä aineella kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi &/ \ I m
C1^V
• · · a (3) kaavan III mukaista yhdistettä käsitellään yh- • .*.J disteellä, jolla on kaava R2-CH2-C02R1, jossa R2 on CC^R1 tai . ,·, 25 CN ja R1 on (C.e)alkyyli, kaavan II mukaisen yhdisteen muo- ."I dostamiseksi • · · • · · «·« a ··· rv ? t · · n X / \
S X—N N I
y-, M II n • · · ♦ · ··» • · • · jossa R2 on CN tai C02R1 ja R1 on (C^Jalkyyli; • a • aa • aaa a a • a ·· 7 119372 (4) vaiheen (3) mukaista tuotetta käsitellään hapolla kohotetussa lämpötilassa kaavan IX mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 ja R1 ovat molemmat vetyjä; ja 5 (5) vaiheen (4) mukaista tuotetta käsitellään (C1_6)alkanolilla happaman esteröintikatalyytin läsnä ollessa kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on vety ja R1 on (C^Jalkyyli; tai (b) (1) kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään 10 heikolla hapolla kaavan X mukaisen yhdisteen muodostamiseksi 15 (2) kaavan X mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava 9Π 0 /—\ Il HN N-C-0-C<CH3>3 v1 : N_/ ·· • · • ·· • (CH3C02)3NaBH:n ja etikkahapon läsnä ollessa kaavan IX rau- . 25 kaisen yhdisteen muodostamiseksi ··· /—\ /. X1
!-T: <cH,>,-coec-N^ IX
30 · · · *·;·’ (3) kaavan IX mukaista yhdistettä käsitellään yh- :V: disteellä, jolla on kaava R2-CH2-C02R1, jossa R2 on COjR1 tai :2’· CN ja R1 on (Cj.gJalkyyli, kaavan VIII mukaisen yhdisteen • · # ..· muodostamiseksi • ·
• M
M
• · • · 2 • · « 8 119372 5 jossa Rz on CO^1 tai CN ja R1 on (C^gjalkyyli; (4) kaavan VIII mukaista yhdistettä käsitellään hapolla kohotetussa lämpötilassa kaavan VII mukaisen yhdis- 10 teen muodostamiseksi "Ο^ΛύΡ”'"' »n is jossa Rx on (Cj.gJalkyyli; ja (5) kaavan VII mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava 20 0 3 S C F 3 *·· _ /
• · « /N. J
1 ·· oC;n • « · o • ·· m · • 25 • · 1 emäksen läsnä ollessa kaavan XI mukaisen yhdisteen muo- • t 1 *!j.1 dostamiseksi, jossa Rz on vety ja R1 on (C1.6)alkyyli; ja
II. yhdistettä, jolla on kaava II
\V 30 ··· -¾
: X /—\ I
jVs S- A—N N 1 r1": \_/ \_/ Y^T^COpR1 ;r tS Λα " 35 \_/ C1^^N02 · • · f·· 9 119372 jossa R2 on vety, CN tai COjR1 ja R1 on vety tai (C^Jalkyy-li, käsitellään pelkistävällä aineella, edellyttäen, että kun R2 on CN tai COjR1 ja R1 on (Ci.gjalkyyli, niin pelkis-tystuotetta kuumennetaan hapon kanssa.
5 Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia, ovat uusia ja tuodaan esiin keksinnön edelleen eräinä kohteina.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Esillä olevan keksinnön mukaisia menetelmiä havain-10 nollistetaan kaavioissa 1 ja 2.
• · · t · · t · · ♦ ·· • · • ·· • · • · · • · · • · • · · • ® · ·· φ • · • · · • · · ··· · • · · • · ♦ • · · • · • · » • · · • · ··· • * • · ··· * · • · · • · · • · ··· • « • « «·· 9 ·· • · • *· 1 • · • · ···
Kaavio X
10 1 1 9372 cH3x/x Xl
5 VI
" ll 'ι V
l° Jl \ xn /—v * ^V-N N p, “ m \_/ Cl 20 /N / \ s —N Λ r 1 ;?: MW^CC " .'.·! 25 • · · ·· t • · • · · * · · • * · · :T: R2 ,N / \ 5 Ί—N /\ 1 =:o so w ^ ^ (/ \ i A 11 .·:·. \-/ Cl^^^NOj · · · · · • · • · .7 R1 = (C^Jalkyyli
: '*· 35 R2 = COjR1 tai CN
• · • « • * ·
Kaavio 1 (jatkuu) 11 119372
II
R1 = (C^Jalkyyli 5 K2 = COjR1 tai CN
10 \ 15 \ 1 I —- Il \ 2 2 I \ R = vety R = R = vety \ 1 / R - (C ,)alkyyli / 20 1-6 ?'! \ • · r • · · • · • · · * * • · . 25 • · · ··· • · • · · • · · t * · • « • · • · · Λ / \
:Y: S iN N
\_/ V_/ 0 ! !:i:! CJ c • · • · • · · : *" 35 • 4 · • « • « • · ·
Kaavio 2 1 1 9372 12 ^ΛτΥ' , 10 * 15 CI^^NlO*
20 Α~λ /X /\ZCI
(CH3)3-C02C-N^_IX
{·.. C1^^N0* • f • · · • * « ’ .* 25 • · · • · · * · · • · • · · • · · • · · • · • · · ·.* · pi / \ / <CH,VCOtC-ll »x/x^xX , =v= 30 αΧγ "" .···. Cl ^ NOi • · Φ · • · • · · * * * • « • · · • · • · *:* Rz = CN tai COjR1 : *" 35 R1 = (C^Jalkyyli • · · ♦ · • · * · ·
Kaavio 2 (jatkuu) 13 1 1 9372 5 R2 / \
HN N I
\—/ y^f^cozRl
JC_21 VII
10 Cl NOa 1 2 R" ja R = vety 15 R2 N / \
Sx ^V--N N I
M AA 11 .1 2 3:·. \ — / Cl N02 • · « ' ' ·· • · • ♦ · .1. : R = vety • · · .1.1! 25 R1 = (Ci.Jalkyyli « · · ·1· • · » · · * 1 · H« · • » · • · · • · · • · • I · • · · • · • · · • · * · • · · • · • · · • 1 1 • 1 ··· • · • · • · • · * · * »t * · · 2 • · • · 3 14 119372
Kuten kaaviosta 1 nähdään, kaavan il mukaista yhdistettä, jossa R2 on CN tai CC^R1 ja R1 on (C^Jalkyyli, käsitellään pelkistävällä aineella ja saatua tuotetta kuumennetaan hapon kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmis-5 tamiseksi. Reaktio suoritetaan yleensä reaktioinertissä liuottimessa. Edullisia pelkistäviä aineita ovat natrium-vetysulfiitti, vety hydrauskatalyytin kanssa, rauta etik-kahapossa, sinkki ja CaCl2 etikkahapossa sekä NaH2P02 Pd/C:n kanssa. Eräs erityisen edullinen pelkistävä aine on nat-10 riumvetysulfiitti. Pelkistysvaiheen lämpötila on n. 10 -100 °C. Kun pelkistävänä aineena käytetään natriumvetysul-fiittia, reaktiolämpötila on edullisesti n. 65 - 80 eC. Happokäsittelyvaiheen lämpötila on n. 50 - 110 °C. Tässä vaiheessa käyttökelpoisia happoja ovat vahvat mineraali-15 hapot, kuten konsentroitu suolahappo ja 6 N rikkihappo. Edullisia liuottimia ovat vesi ja veteen sekoittuvat liuottimet, kuten (C^Jalkanolit, tetrahydrofuraani (THF) ja dioksaani, sekä näiden seokset.
Vaihtoehtoisesti, kaavan II mukainen yhdiste, jossa 20 R2 on vety ja R1 on vety tai (C^Jalkyyli, konvertoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä pel-iti : kistävällä aineella. Sopivia pelkistysolosuhteita on ku- vattu edellä.
:1·,· Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Rz on CN tai • · . 25 COjR1 ja R1 on (C^Jalkyyli, valmistetaan saattamalla kaavan
»M
j ,·. III mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on * · ·
jl·/ kaava R2-CH2-C02R1, jossa R1 on (C^Jalkyyli ja R2 on CN
• · · * tai vast. COjR1, emäksen läsnä ollessa. Reaktio toteutetaan yleensä aproottisessa polaarisessa liuottimessa, kuten di- • » « ‘•V 30 metyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO) tai N-metyylipyrrolidonissa, n. 25 - 100 °C:een lämpöti-lassa. Sopiviin emäksiin kuuluu alkalimetallihydroksidit • · .2 3·. ja -hydridit sekä esteiset (C1.6)alkoksidit, kuten KOH, • · · ..· NaOH, NaH ja kalium-t-butoksidi.
• · • »· •e • · 2 • · 3 15 119372
Kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R1 ovat molemmat vetyjä, valmistetaan kuumentamalla kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R2 on CN tai COjR1 ja R1 on (C^)-alkyyli, hapon kanssa. Tässä menetelmässä käyttökelpoisia 5 olosuhteita ja koostumuksia on kuvattu edellä.
Kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R2 on vety ja R1 on (Ci.eialkyyli, valmistetaan käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R1 ovat molemmat vetyjä, (Cj.gJalkanolilla happaman esteröintikatalyytin läsnä olles-10 sa. Edullisiin esteröintikatalyytteihin kuuluu rikkihappo, p-tolueenisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo ja tionyylikloridi. Reaktio suoritetaan yleensä n. 25 - 110 °C:een lämpötilassa, liuottimessa, joka voi olla (C1.6)-alkanolia sekoittamattomana tai laimennettuna halogenoi-15 dulla hiilivedyllä tai aromaattisella hiilivedyllä, kuten CH2Cl2:lla, CHCl2:lla, CHCl3:lla tai tolueenilla.
Kaavan lii mukaista yhdistettä valmistetaan pelkistämällä kaavan IV mukainen yhdiste. Edullisiin pelkistäviin aineisiin kuuluu natriumtriasetoksiboorihydridi ja 20 natriumsyaaniboorihydridi. Reaktio suoritetaan (C^Jalkaa-nihapon, kuten etikkahapon, läsnä ollessa. Tässä menetel-·*;*· mässä käytettäviin edullisiin liuottimiin kuuluu haloge- j*. noidut hiilivedyt, kuten CH2C12 ja 1,2-dikloorietaani, se- .·, : kä aproottiset liuottimet, kuten THF, DMF ja DMSO. Reaktio • · · 25 voidaan suorittaa n, 0 - 75 eC:een lämpötilassa.
• · ·
Kaavan IV mukaista yhdistettä valmistetaan saatta- * · · maila kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kans- • · · *** * sa, jolla on kaava Γ^ΝΗ *.*.* 30 ^ # / 'w' ··· /
sV: il |^N
* * k. /JL / • · ^ »ti »· • · • * · »·* • * • · ··· 16 119372 (C1.6)alkaanihapon, kuten etikkahapon, läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan yleensä liuottimissa, joihin kuuluu etik-kahappo, DMF, DMSO ja THF, n. 20 - 100 *C:een lämpötilassa.
5 Kaavan V mukaista yhdistettä valmistetaan käsitte lemällä kaavan VI mukaista yhdistettä enamiinin muodostavalla yhdisteellä, joko sekoittamattomissa tai inerteissä liuottimissa, kuten aproottisissa liuottimissa. Enamiinin muodostaviin yhdisteisiin kuuluu t-butoksi-bis(dimetyyli-10 amino)metaani ja dimetyyliformamidin dialkyyliasetaalit. Edullisia enamiiniyhdisteitä ovat t-butoksi-bis(dimetyy-liamino)metaani ja dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali. Reaktiossa käytettäviin liuottimiin kuuluu THF, DMF ja sekoittamaton reagoiva aine. Edullisia olosuhteita ovat 15 sellaiset, joissa enamiinin muodostavat yhdisteet ovat t-butoksi-bis(dimetyyliaminoJmetaani ja dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali ja liuottimet ovat THF ja vast. DMF.
Kuten kaaviossa 2 esitetään, kaavan XI mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R1 on (C^gjalkyyli, voidaan 20 vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ·· • · !·.*: O3SCF3
25 J
·· · \x ··· • » · • · · emäksen läsnä ollessa. Tässä keksinnön kohteessa käyttö- • · ·.·.· 30 kelpoisiin emäksiin kuuluu trialkyyliamiinit ja syklohete- ft · · roaryyliamiinit, kuten trietyyliamiini, pyridiini ja N-me-tyylimorfoliini. Reaktio suoritetaan tavallisesti iner- • · ,*··, teissä liuottimissa, joihin kuuluu aproottiset polaariset *;* liuottimet, kuten THF, DMF ja DMSO, ja halogenoldut hiili- ·· i *·· 35 vedyt, kuten CH2C12, n. 0 - 50 °C:een lämpötilassa.
··· • t ♦ · • · · 17 1 1 9372
Kaavan VII mukaista yhdistettä valmistetaan saattamalla kaavan Vili mukainen yhdiste, jossa R2 on CN tai CC^R1 ja R1 on (Cj.gJalkyyli, reagoimaan hapon kanssa n. 50 -110 eC:een lämpötilassa. Edullisiin happoihin kuuluu kon-5 sentroidut suolahappo ja rikkihappo. Tässä reaktiossa käyttökelpoisiin liuottimiin kuuluu happoreagenssi, esim. konsentroitu suolahappo tai rikkihappo, joka voidaan laimentaa (Cj.4 ) alkaanihapolla.
Kaavan VIII mukaista yhdistettä voidaan valmistaa 10 saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2-CH2-C02R1, jossa R1 on (Ci-e)alkyyli ja R2 on CN tai C02Rx, emäksen läsnä ollessa. Edullisiin emäksiin kuuluu alkalimetallihydridit, -hydroksidit sekä esteiset (Cx_6)alkoksidit, kuten KOH, NaH ja ka-15 lium-t-butoksidi. Reaktio suoritetaan yleensä liuottimes- sa, joka voi olla DMF, DMSO tai N-metyylipyrrolidiini, n. 25 - 75 eC:een lämpötilassa.
Kaavan IX mukaista yhdistettä valmistetaan saattamalla kaavan X mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kans-20 sa, jolla on kaava :T: 0 s\ / \ Il ϊβ·; HN N-C-0-C(CH3)3 • · · \ / . 25 • · · 18 119372 vedessä, halogenoiduissa hiilivedyissä ja heksaaneissa, n. 0 - 50 °C:een lämpötilassa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen neuroleptinen aktiivisuus voidaan osoittaa standarditoimenpiteisiin perustuvil-5 la menetelmillä. Erään menetelmän mukaisesti aikuisia Sprague-Dawley-urosrottia esikäsitellään testiyhdisteen asianmukaisilla annoksilla, jotka annetaan subkutaanisena injektiona. Puoli tuntia myöhemmin kaikille rotille injektoidaan intraperitoneaalisesti 1 mg/kg apomorfiinin hydro-10 kloridia, joka on liuotettu 0,l-%:iseen askorbaattiliuok-seen, ja suoritetaan eläinten käytöksen arviointi.
Kaavan I mukainen yhdiste on neuroleptisesta aktiivisuudesta johtuen käyttökelpoinen ihmiskohteiden psykoottisten häiriöiden hoitoon. Esimerkiksi, yhdistettä voidaan 15 käyttää skitsofreniatyyppisten psykoottisten häiriöiden hoitoon, ja erityisesti, yhdistettä voidaan käyttää psykoottisten potilaiden sellaisten oireiden, kuten levottomuuden, agitaation, liiallisen aggressiivisuuden, jännittyneisyyden ja sosiaalisen tai emotionaalisen vetäytymi-20 sen, poistamiseen tai vähentämiseen.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti- • · · ί,ί · sesti hyväksyttävää suolaa voidaan antaa ihmiskohteelle joko sellaisenaan tai, edullisesti, yhdessä farmaseutti- :1·.· sesti hyväksyttävien kantajien tai laimennusaineiden kans- • · . 25 sa farmaseuttisessa koostumuksessa yleistä farmaseuttista * · · ; .2, käytäntöä noudattaen. Yhdistettä voidaan antaa oraalisesti • · · .··/ tai parenteraalisesti. Parenteraaliseen antoon kuuluu eri- · · tyisesti intravenoosinen ja intramuskulaarinen anto. Li- . . säksi, farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät • · · *;];1 30 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hy- • φ *···2 väksyttävää suolaa, aktiivisen aineosan painosuhde kanta- jaan on tavallisesti 1:6 - 2:1, ja edullisesti 1:4 - 1:1.
• · .3. Kuitenkin, kaikissa tapauksissa, valittu suhde riippuu • · · sellaisista tekijöistä, kuten aktiivisen komponentin liu- • · • · · 2 • « 3 • · · 19 119372 koisuudesta, aiotusta annoksesta ja täsmällisestä antorei-tistä.
Oraalista käyttöä varten kaavan 1 mukaista yhdistettä voidaan antaa esim. tablettien tai kapseleiden muo-5 dossa tai vesipitoisen liuoksen tai suspension muodossa. Intramuskulaarista ja intravenoosista antoa varten voidaan valmistaa aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia, jolloin liuosten pH:n tulee olla sopivasti säädetty ja puskuroitu. Intravenoosista käyttöä varten liuosten kokonaispitoisuut-10 ta tulee kontrolloida siten, että valmisteesta saadaan isotonista.
Kun kaavan I mukaista neuroleptistä ainetta on tarkoitus käyttää ihmiskohteiden psykoottisten tilojen hoitamiseen, päiväannoksen määrää tavallisesti hoitava lääkäri. 15 Lisäksi, annos vaihtelee yksittäisen potilaan iän, painon ja vasteen mukaan sekä potilaan oireiden vaikeusasteen mukaan. Kuitenkin, useimmissa tapauksissa psykoottisen häiriön hoidossa tehokas määrä on sellainen päiväannos, joka vaihtelee välillä 5 - 500 mg, edullisesti 50 - 100 mg ja 20 joka annetaan yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina, oraalisesti tai parenteraalisesti.
ι«· : Seuraavat esimerkit on tarkoitettu pelkästään kek- sinnön edelleen havainnollistamiseen.
• ·*·.· Esimerkki 1: 2,5-dikloori-4-metyylinitrobentseeni • · . .*. 25 Valmistettiin muuntamalla menetelmää, jonka ovat ··· : .·. esittäneet H.D. Dakin ja J.B. Cohen julkaisussa, J. Chem.
• · ·
Soc., 79, 1130 (1901). 2,5-diklooritolueenia (18,7 g, • t · 0,116 mol) lisättiin yhdessä erässä 10 °C:iseen seokseen, . . joka sisälsi konsentroitua rikkihappoa (24 ml) ja jääetik- • · · *·]·* 30 kaa (10 ml). Saatua seosta sekoitettiin n. 10 eC:ssa, sa- • * *···' maila kun joukkoon lisättiin tipoittain 10 minuutin ku- ;V: luessa 70-%:isen typpihapon (8,2 ml) ja konsentroidun rik- * · .·". kihapon (8,2 ml) kylmää seosta. Reaktioseos lämmitettiin ♦ * · tt* hitaasti huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tun- • · • " 35 nin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin sitten uudelleen • · • · • · · 20 11 9372 10 °C:seen jäähauteessa ja pysäytettiin jäällä ja metylee-nikloridilla. Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia pestiin kahdesti vedellä, kahdesti kyllästetyllä 5 natriumbikarbonaattiliuoksella ja kerran suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivauksen jälkeen liuotin haihdutettiin vakuumissa ja raakatuote kiteytettiin isopropanolista (30 ml). Vaaleankeltaisen kiintoaineen saanto oli 13,4 g, 56 %; NMR (CDC13) 6 7,91 (s, 1), 7,42 (s, 1), 2,43 (s, 3). 10 Esimerkki 2: 2,5-dikloori-4-(2-dimetyyliaminoete- nyyli)nitrobentseeni 2,5-dikloori-4-metyylinitrobentseeniä (50 g, 0,24 mol) kuumennettiin refluksoiden tetrahydrofuraanissa (200 ml) yhdessä t-butoksi-bis(dimetyyliamino)metaanin (63,3 g, 15 0,364 mol) kanssa, 8 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytet tiin sitten huoneenlämpötilaan ja kaadettiin hitaasti, sekoittaen heksaaniin (31). Haluttu tuote kerättiin suodattamalla saaden punaista kiintoainetta, 36,9 g, saanto 58 %, Sp. 173 - 5 °C. NMR (CDC13) 6 8,01 (s, 1), 7,32 (s, 20 1), 7,08 (d, 1), 5,27 (d, 1), 3,00 (s, 6). Analyysi: las kettu C1oH10N2O2C12:lie: C 45,99; H 3,86; N 10,73. Havaittu: C 45,91; H 3,72; N 10,61.
·*·.. Esimerkki 3: 2,5-dikloori-4-(2-[4-(l,2-bentsiso- tiatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli]etenyyli)nitrobentseeni • * . 25 2,5-dikloori-4-( 2-dimetyyliaminoetenyyli )nitrobent- • * · j‘"t seeni (15 g, 0,057 mol) ja 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)- piperatsiini (18,9 g, 0,086 mol) yhdistettiin etikkahapos- * * sa (150 ml) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, typpiatmosfäärissä. Liete kaadettiin hitaas- *·*.* 30 ti heksaanin (300 ml) ja isopropanolin (300 ml) seokseen • · · *...' sekoituksessa. Tuote eristettiin suodattamalla saaden pu- .*.*. naista kiintoainetta kakkuna ja tätä pestiin heksaanilla.
.···. Saanto oli 23,4 g, 93 %; sp. 194 - 5 eC. NMR (CDCl,) δ 8,05 • · *" (s, D, 7,95 - 7,80 (m, 2), 7,56 - 7,35 (m, 3), 7,01 (d, : ** 35 1), 5,60 (d, 1), 3,95 - 3,46 (m, 8). Analyysi: laskettu * * • · « · «·· 2i 1 1 9372
Ci9Hi6N4°2Cl2S:lle: C 52,41; H 3,70; N 12,87. Havaittu; C 52,05; H 3,36; N 12,58.
Esimerkki 4: 2,5-dikloori-4-(2-[4-(l,2-bentsiso- tiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli)nitrobentseeni 5 Edellisestä esimerkistä saatua enamiinia (22,5 g, 0,052 mol) suspensoitiin 1,2-dikloorietääniin (340 ml) etikkahapon (17,8 ml) kanssa ja sekoitettiin typpiatmos-fäärissä, samalla kun joukkoon lisättiin erissä kiinteässä muodossa olevaa natriumtriasetoksiboorihydridiä (21,9 g, 10 0,1 mol). Reaktiota sekoitettiin yön yli. Tämä jälkeen reaktioseokseen lisättiin natriumkarbonaatin vesiliuosta ja sitten etyyliasetaattia (300 ml). Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin toisen kerran etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia pestiin ve-15 dellä ja suolaliuoksella ja sitten kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Raakatuote eristettiin orgaanisesta liuoksesta ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä asetonitrii- listä; 16,14 g, saanto 71 %, sp. 153 - 7 °C. NMR (CDC13) 6 7,97 (s, 1), 7,91 (d, 1), 7,82 (d, 1), 7,50 (s, 1), 7,48 20 (dd, 1), 7,37 (dd, 1), 3,58 (m, 4), 3,00 (t, 2), 2,78 (m, 4), 2,72 (t, 2). Analyysi: laskettu C19H18N402C12S; C 52,18; :T: H 4,15; N 12,81. Havaittu: C 51,97; H 3,98; N 12,65.
Rakenne vahvistettiin yksikideröntgenanalyysillä.
: Esimerkki 5: 5-kloori-4-(2-[4-(l,2-bentsisotiatsol- • «· . .·. 25 3-yyli)-l-piperatsinyyli]etyyli)-2-(bis(metoksikarbonyy- • · · g*", li) metyyli) nitrobentseeni “I,* 2, 5-dikloori-4-(2-[4-( 1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)- • · · * 1-piperatsinyyli]etyyli)nitrobentseeniä (2,4 g, 55 mmol) ja dimetyylimalonaattia (1,81 g, 137 mmol) liuotettiin *.*.* 30 N-metyylipyrrolidiiniin (24 ml) ja liuosta kuplitettiin ··« typpi virralla 15 minuutin ajan mahdollisen hapen poista- .·.·. miseksi. Lisättiin yhdessä erässä jauhettua kaliumhydrok- • · * .···. sidia (0,77 g, 137 mmol) ja seosta kuumennettiin 40 - 5 °C:ssa 5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja lai- ·· : *·· 35 mennettiin etyyliasetaatilla ja saatua seosta pestiin kyl- «M • · • m ·«· 22 119372 lästetyllä ammoniumkloridiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raa-katuotetta. Puhdas tuote eristettiin flash-kromatografial-5 la käyttäen silikageeliä ja etyyliasetaatti/heksaania (4:6), jolloin saatiin vaaleankeltaista kiintoainetta, 1,32 g, saanto 45 %, sp. 128 - 31 eC. NMR (CDC13) 6 8,10 (s, 1), 7,90 (d, 1), 7,81 (d, 1), 7,48 (t ja s, 2), 7,37 (t, 1), 5,33 (s, 1), 3,82 (s, 6), 3,58 (m, 4), 3,06 (t, 10 2), 2,80 - 2,70 (m, 6). Rakenne vahvistettiin yksikide- röntgenanalyysillä.
Esimerkki 6: 5-(2-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli ] etyyli) -4-kloori-2-nitrof enyylietikkahap-po 15 Edellisestä esimerkistä saatua 2-nitrofenyylimalo- naattia (4,4 g, 83 mmol) refluksoitiin 3 N suolahapossa (90 ml) 20 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuu-missa; 4 g, 95 %, sp. 209 - 212 °C (haj.). NMR (DMS0-d6) 20 δ 8,21 (s, 1), 8,15 (d, 1), 8,0 (d, 1), 7,67 (s, 1), 7,59 (t, 1), 7,48 (t, 1), 4,10 (leveä d, 2), 4,00 (s, 2), 3,79 - 3,23 (m, 8).
I'·,, Esimerkki 7: metyyli-5-(2-[4-(l,2-bentsisotiatsol- . *. ^: 3-yy1i)-1-piperatsinyy1i]etyy1i)-4-kloori-2-nitrofenyy1i- * . .·. 25 asetaatti t · ·
Metanolia (62 ml) sekoitettiin -10 °C:ssa, typpiat-omosfäärissä. Metanoliin lisättiin hitaasti, tipoittain • · · ’** ' tionyylikloridia (1 ml, 135 mmol) ja sitten edellisestä reaktiosta saatu tuote lisättiin kiinteässä muodossa, yh- • · • · · ·.*.* 30 dessä erässä. Jäähdytys poistettiin ja reaktioseos kuumen- ··· Σ...· nettiin refluksoitumaan 3 tunnin ajaksi. Reaktioseos haih- Λ .·.·. dutettiin vakuumissa metanolin poistamiseksi ja sitten se • * .···. jaettiin etyyliasetaatin ja natriumkarbonaatin vesiliuok- • · *·’ sen kesken. Vesipitoista kerrosta uutettiin toisen kerran ·· i ** 35 etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia pes- «·· • · • · «·· „ 1 1 9372 23 tlin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttua aminohapon esteriä öljynä? 3 g, saanto 94 %. NMR (CDC13) 6 8,18 (s, 1), 7,90 (d, 1), 7,81 (d, 1), 7,48 (t, 1), 7,36 (t, 1), 7,31 (s, 5 1), 4,00 (s, 2), 3,72 (s, 3), 3,63 (m, 4), 3,09 (m, 2), 2,89 - 2,72 (m, 6).
Esimerkki 8: 6-kloori-5-(2-[4-(1,2-bentsisotiatsol- 3-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli)oksindoli
Saatua edellisen esimerkin otsikon mukaista yhdis-10 tettä (2,4 g, 50 mmol) liuotettiin seokseen, joka sisälsi tetrahydrofuraania (24 ml) ja etanolia (24 ml). Sekoitettuun liuokseen lisättiin vettä (16 ml) ja sitten natrium-vetysulfIittiä (2,03 g, 116 mmol), jonka jälkeen seos kuumennettiin refluksoitumaan. Kun oli kulunut 10 minuuttia, 15 kiintoaine oli liuennut ja joukkoon lisättiin toinen annos natriumvetysulfiittia (1,3 g, 76 mmol) sekä vettä. Reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteessa 4 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, joukkoon lisättiin 6 N suolahappoa (8,4 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin jälleen 20 höyryhauteessa 15 minuutin ajan. Reaktioseos tehtiin natriumkarbonaatilla emäksiseksi ja raakatuote kerättiin suo-dattamalla sekä uudelleenkiteytettiin tetrahydrof uraani s-ta, 0,8 g, saanto 40 %. NMR (DMS0-d6) 6 8,05 (d, 2), 7,55 (t, 1), 7,42 (t, 1), 7,21 (s, 1), 6,80 (s, 1), 3,45 (s, 25 2), 2,83 (m, 2), 2,70 (m, 4), 2,54 (m, 6). Tämä oli ident- • · · tinen aikaisemmin valmistetun tuotteen kanssa.
* · *
Esimerkki 9: metyyli-[5-(2-[4-(l,2-bentsisotiatsol- • · * **' ' 3-yyli) -1-piperatsinyyli]etyyli) -4-kloori-2-nitrofenyyli] - syaaniasetaatti *.*.* 30 2,5-dikloori-4-(2-[4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)- ··· 1-piperatsinyyli)etyyli)nitrobentseeniä (1 g, 2,3 mmol) ja metyylisyaaniasetaattia (0,44 ml, 5 mmol) liuotettiin • s ,···, N-metyylipyrrolidiiniin (25 ml) typen alla. Lisättiin jau- • ♦ *1* hettua kaliumhydroksidia (0,28 g, 5 mmol) ja seosta kuu- j *** 35 mennettiin 57 °C:ssa 4 tuntia, jonka jälkeen tlc:stä näh- «·· • · • · ··· 24 119372 tiin, että lähtömateriaali oli reagoinut. Jäähtynyt reak-tioseos kaadettiin kyllästetyn ammoniumkloridin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin sekoitettuun seokseen. Vesikerrok-sen pH säädettiin 2 N suolahapolla arvoon 6 ja kerrokset 5 erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin. Etyyliase-taattiliuos konsentroitiin 20 ml:aan ja joukkoon lisättiin sekoituksessa p-tolueenisulfonihappoa (0,44 g, 2,3 mmol). 10 Halutun tuotteen tosylaattisuola kerättiin ja kuivattiin vakuumissa. Saanto oli 1,27 g, 82,5 %, sp. 204 - 7 °C. Analyysi: laskettu C30H30N507C12S: C 53,61; H 4,50; N 10,42. Havaittu: C 53,52; H 4,15; N 10,70.
Tosylaattisuola liuotettiin veteen ja pH säädettiin 15 IN natriumhydroksidilla arvoon 12. Emäksistä liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin, jolloin saatiin vapaata emästä purppuran värisenä kiintoaineena, sp. 91 - 100 °C. NMR (CDC13) ö 8,27 (s, 1), 7,91 (d, 1), 7,82 (d, 1), 7,78 (s, 1), 7,49 (t, 1), 7,38 20 (t, 1), 5,68 (s, 1), 3,88 (m, 4), 3,1 (m, 2), 2,8 (m, 6).
Tosylaattisuolan tai vapaan emäksen hydrolyysi kon-:V: sentroidussa suolahapossa, 100 eC:ssa, tuotti esimerkissä ·1·,, 6 saadun tuotteen kanssa identtistä tuotetta.
•\j Esimerkki 10: 2,5-dikloori-4-nitrofenyyliasetalde- , 25 hydi i · · ··« • .·, 2, 5-dikloori-4-( 2-dimetyyliaminoetenyyli)nitrobent- • 1 f "1/ seeniä (10 g, 38,3 mmol) liuotettiin metyleenikloridiin • a · • (200 ml) ja sekoitettiin oksaalihapon (14,5 g, 115 mmol) vesiliuoksen (80 ml) kanssa, huoneenlämpötilassa, 18 tun- • · · *·1·1 30 nin ajan. Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta • aa 5,..i uutettiin metyleenikloridilla (50 ml). Yhdistettyjä orgaa- .1.1. nisiä kerroksia pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kui- • ♦ ,···. vattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuos haih- • a • dutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
a · • ·· t· • · • « ta1 25 119372 NMR (CDClj) 6 9,70 (s, 1), 8,01 (s, 1), 7,49 (s, 1), 3,98 (s, 2).
Esimerkki 11: 2,5-dikloorl-4-(2-[4-(t-butoksikarbo-nyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli)nitrobentseeni 5 Esimerkin 10 otsikon mukaisen yhdisteen metyleeni- kloridiliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen alla. Etikkahappoa (8,8 ml, 153 mmol) lisättiin yhdessä erässä ja sitten t-butyylipiperatsiinikarboksylaattia (8,4 g, 50 mmol). Joukkoon lisättiin erissä kiinteässä 10 muodossa olevaa triasetoksiboorihydraattia (16,2 g, 77 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolmen tunnin ajan. Reaktioseosta pestiin kaksi kertaa ylikyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella sekä kerran vedellä ja kerran suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kui-15 vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15,6 g (raakasaanto 98 %) otsikon mukaista tuotetta öljynä. Tätä voitiin käyttää seuraavassa reaktiossa ilman enempää puhdistamista. NMR (CDC13) δ 7,92 (S, 1), 7,48 (s, 1), 3,43 (m, 4), 2,97 (t, 2), 2,62 (t, 20 2), 2,49 (m, 4), 1,43 (s, 9).
Esimerkki 12: 5-kloori-4-(2-[4-(t-butoksikarbonyy-li) -1-piperatsinyyliJ etyyli)-2- (bis(metoksikarbonyyli)me- § ·*·'( tyyli) nitrobentseeni ,·. : 2,5-dikloori-4-(2-[4-(t-butoksikarbonyyli)-l-pipe- i ·· 25 ratsinyyli]etyyli)nitrobentseeniä (5 g, 13 mmol) ja dime- • · · tyylimalonaattia (3,8 ml, 33 mmol) sekoitettiin N-metyyli-pyrrolidonissa (75 ml), huoneenlämpötilassa, typen alla, • · m *·* * samalla kun lisättiin natriumhydridiä (1,33 g, 33 mmol, 60-%:inen, öljyssä). Reaktioseos kuumennettiin 57 °C:seen • · *.*.· 30 7 tunnin ajaksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen ja saatua seosta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä • * · S··' orgaanisia kerroksia pestiin kolme kertaa vedellä, kerran • m suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuot- : *·· 35 timen haihdutus vakuumissa tuotti öljyä, joka flash-kroma *** • · m m
• M
26 119372 tografoltiin käyttäen silikageeliä ja etyyliasetaatti/hek-saania ja sitten etyyliasetaattia. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, 2,5 g, saanto 48 %. NMR (CDC13) ö 8,09 (s, 5 1), 7,45 (s, 1), 5,31 (s, 1), 3,79 (s, 6), 3,43 (m, 4), 2,98 (t, 2), 2,61 (t, 2), 2,47 (m, 4), 1,43 (s, 9).
Esimerkki 13: metyyli-5-(2-(1-piperatsinyyli)etyyli )-4-kloori-2-nitrofenyyliasetaatti 5-kloori-4-( 2- [4-( t-butoksikarbonyyli)-1-piperat-10 sinyyli]etyyli )-2-(bis(metoksikarbonyyli)metyyli)nitro-bentseeniä (2,5 g, 6,3 mmol) refluksoitiin 5 tunnin ajan 6 N suolahapossa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin vakuumissa kiintoaineeksi, joka lietettiin isopropanoliin 15 ja kerättiin; NMR (D20) 6 8,25 (s, 1), 7,40 (s, 1), 4,03 (s, 2), 3,8 - 3,25 (4 multiplettiä piperatsiinille ja etyyliryhmille). Aminohapon hydrokloridi liuotettiin meta-noliin (20 ml) ja jäähdytettiin jäähauteessa, samalla kun lisättiin tipoittain tionyylikloridia (1 ml, 14 mmol). 20 Liuosta kuumennettiin refluksoiden 2 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa vaahdoksi. ·*;*· Raakatuote jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken pH- arvossa 12. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatil-: la, se suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ha- a *·
t*#·] 25 luttua esteriä tummana öljynä, 1,34 g, saanto 67 %, NMR
I'8:’ (CDC13) 6 8,12 (s, 1), 7,22 (s, 1), 3,94 (s, 2), 3,71 (s, • · * ?:i.: 3), 2,96 ja 2,89 (m, 6), 2,58 ja 2,49 (m, 6).
*·* * Esimerkki 14: metyyli-5-(2-[4-(1,2-bentsisotiatsol- 3-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli)-4-kloori-2-nitrofenyyli- • · !.V 30 asetaatti
Metyyli-5-(2-(1-piperatsinyyli)etyyli)-4-kloori-2-,V, nitrofenyyliasetaattia (175 mg, 0,5 mmol) ja 3-(trifluori- 1 · t metyylisulfonyylioksi)-l,2-bentsisotiatsolia (163 mg, 0,58 "* mmol) [valmistettu 2,l-bentsisotiatsol-3(lH)-onista käyt- aa • *·· 35 täen trifluorimetaanisulfonyylianhydridiä ja pyridiiniä aaa e a a a aaa 27 119372 metyleenikloridissa] sekoitettiin kuivassa tetrahydrofu-raanissa (2,5 ml) trietyyliamiinin (0,11 ml, 0,8 mmol) kanssa 20 tunnin ajan, huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja sitä pestiin natrium-5 karbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Raakajäännös flash-kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja 10-%:ista etyyliasetaattia kloroformissa, jolloin saatiin haluttua tuo-10 tetta; 60 mg, saanto 25 %. Tämä materiaali oli identtinen esimerkissä 7 saadun tuotteen kanssa.
• aa • a 1 « « · ♦ · • a • ·· ♦ • m • · · • aa * · · • • a · • · a aa· • a • a a • a a • aa a • aa a a a • a a a · • a · • a a • a aa# • a a a • aa a • a • a a a a a ' a ' a aaa a 1 a • a • aa • • a • a • aa a • aa • a a a • aa
Claims (10)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5
10. C1 H tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on kaava II R2
15. N I ö w^)cc - 20 jossa Rz on vety, CN tai C02R* ja R1 on vety tai (C1.6)alkyy- li, käsitellään pelkistävällä aineella, edellyttäen, että :T: kun R* on CN tai COjR1 ja R1 on (Cx_6)alkyyli, niin pelkis- tystuotetta kuumennetaan hapon kanssa.
: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • ·* * • · . 25 tunnettu siitä, että pelkistävä aine valitaan ryh- • .·. mästä, johon kuuluu natriumvetysulfiitti, vety hydrauska- • s· talyytin kanssa, rauta etikkahapossa, sinkki ja CaCl2 etik- • ♦ * • kahapossa sekä NaH2P02 Pd/C:n kanssa, edullisesti natrium- , > vetysulfiitti. • · a *»V 30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · tunnettu siitä, että mainittu pelkistys suorite-taan inertissä liuottimessa, joka valitaan ryhmästä, johon ‘ s ' · kuuluu vesi, veteen sekoittuvat liuottimet, edullisesti tm* tetrahydrofuraani, sekä näiden seokset. • * • ·· ··♦ e · • · ··· 29 1 1 9 3 7 2
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: (a) kun R2 ja R1 ovat molemmat vetyjä, niin kaavan 5 II mukaista yhdistettä, jossa R1 on (C^Jalkyyli ja R2 on CN tai C02Rx , kuumennetaan vesipitoisen hapon läsnä ollessa; (b) kun Rz on vety ja R1 on (Cj.gJalkyyli, niin (i) yhdistettä, jolla on kaava VII 10 /“Λ HM^iäTcMl vn 15 jossa R1 on (C^Jalkyyli, käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava o3scr3 ” (0Q· • M I I · *·1 1 ·· emäksen läsnä ollessa; tai . (ii) kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R1 ja R2 * 1 k • / 25 ovat molemmat vetyjä, käsitellään (Cx..6)alkanoHlla happaman tv· ]···' esteröintikatalyytin läsnä ollessa; tai *·! ί (c) kun R1 on (C^Jalkyyli ja R2 on CN tai C02R2, #·· V : niin yhdistettä, jolla on kaava III I" - M • · • ·· »«1 • · M 119372 30 käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava R^CHj-COjR1, jossa R2 on CN tai vast. C02Rx ja Rl on (C^Jalkyyli, emäksen läsnä ollessa.
5 R2 KW^X " 10 jossa R2 on vety, CN tai COjR1 ja R1 on vety tai (Cj.gJalkyy-li, käsitellään pelkistävällä aineella, edellyttäen, että kun R2 on CN tai COjR1 ja R1 on (C1.6)alkyyli, niin pelkis-tystuotetta kuumennetaan hapon kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan lii mukaisen yhdisteen valmistamiseksi yhdistettä, jolla on kaava IV 1° \f T IV <Q> käsitellään pelkistävällä aineella.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi yhdistettä, jolla on kaava VIII R1 ( ch3> 3-coec -v , , , :T: • · • ·· • · « · i * 25 jossa R2 on C02Rx tai CN ja R1 on (C.Jalkyyli, käsitellään • · · hapolla kohotetussa lämpötilassa.
« « · : 7. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on ··1 ·.1 1 kaava I S" ' t · • 1« i1\. 35 tunnettu siitä, että menetelmään kuuluu vaiheet: • r · • » #·· 31 119372 I. yhdistettä, jolla on kaava V, "Wy1 v käsitellään (a) (1) yhdisteellä, jolla on kaava 10 f^NH rr^N 15 (C1.6)alkaanlhapon läsnä ollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi
20 N / \ r - • * • a · a · · * .* 25 • · · /*;* (2) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään pel- • · · : kistävällä aineella kaavan III mukaisen yhdisteen muodos- ··· • · · *.* * tamiseksi W 30 N / \ *·:· s' N N /V z 1 T \ / Cl no2 • · • ·· * ··· • · • · a · · 32 119372 (3) kaavan III mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava R^CHj-COjR1, jossa R2 on COjR1 tai CN ja R1 on (C1.e)alkyyli, kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi 5 „ - jossa R2 on CN tai C02Rx ja R1 on (C1_6)alkyyli; (4) vaiheen (3) mukaista tuotetta käsitellään hapolla kohotetussa lämpötilassa kaavan II mukaisen yhdis- 15 teen muodostamiseksi, jossa Rz ja R1 ovat molemmat vetyjä; ja (5) vaiheen (4) mukaista tuotetta käsitellään (C1.6)alkanolilla happaman esteröintikatalyytin läsnä ollessa kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 20 on vety ja R1 on (C^Jalkyyli; tai (b) (1) kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään :1·2; heikolla hapolla kaavan X mukaisen yhdisteen muodostami- :1. seksi _ r \ « 3, ' W ‘ • · 2 ·;;/ (2) kaavan X mukaista yhdistettä käsitellään yhdis- • · · teellä, jolla on kaava 0 v.: 30 /—\ H :3: HN N-C"0-C(CH3)3 Λ * « · * « 1 ,···. (CH3COz)3NaBH:n ja etikkahapon läsnä ollessa kaavan IX mu- • · kaisen yhdisteen muodostamiseksi Φ m • · * 1 ♦ · · • · 2 • · 3 33 119372 5 (3) kaavan IX mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava R^CHj-COjR1, jossa R2 on CC^R1 tai CN ja R1 on (C^Jalkyyli, kaavan VIII mukaisen yhdisteen muodostamiseksi 10 V1|| 15 jossa R2 on COjjR1 tai CN ja Rl on (C1.6)alkyyli; (4) kaavan VIII mukaista yhdistettä käsitellään hapolla kohotetussa lämpötilassa kaavan VII mukaisen yh- 20 disteen muodostamiseksi (··; HN^N^N^r^C0jRl vn !* 25 z\^mt ··· • · • · · "j/ jossa Rx on (C^Jalkyyli; ja • (5) kaavan VII mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava • · · 30 ·*· Λ o3scr3 S „ • · · • · • · ··· 34 119372 emäksen läsnä ollessa kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on vety ja R1 on (C^Jalkyyli; ja II. yhdistettä, jolla on kaava II
8. Yhdiste, jolla on kaava II _ d2 ” <HTwi. \-/ • · · • · » • jossa R1 ja R2 ovat molemmat vetyjä, tai R1 on (C1.6)alkyyli, edullisesti metyyli, ja R2 on vety, CN tai COjR1· . .·. 25
9. Yhdiste, jolla on kaava III ··· • · • · · • * · ··· · ··· M f \ '·'' s," V'w’Wy1 s » ö cM., 11 • · • · · • · · * · • · · • * • · ··» • · • · • It 1 • · • · M· 35 119372
10. Yhdiste, jolla on kaava VII • "CvOOO"’" ·" jossa R1 on (C^alkyyli, edullisesti metyyli. • · · • 1 · • 1 * · • · • · 1 • t • · « 1 1 • · • · · • · · ·· 1 • · * ♦ 1 • · · • · · • · · • 1 1 • · · • · • · · • · 1 Φ · 111 • · • 1 • · 1 • 1 • « · • · · • · • · · • ft • 1 • · 1 • « • · • 1« ·1 • · * · • · · 36 119372
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/083,429 US5359068A (en) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| US8342993 | 1993-06-28 | ||
| IB9400061 | 1994-04-06 | ||
| PCT/IB1994/000061 WO1995000510A1 (en) | 1993-06-28 | 1994-04-06 | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI956279A0 FI956279A0 (fi) | 1995-12-27 |
| FI956279A FI956279A (fi) | 1995-12-27 |
| FI119372B true FI119372B (fi) | 2008-10-31 |
Family
ID=22178273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI956279A FI119372B (fi) | 1993-06-28 | 1995-12-27 | Menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-1,3-dihydro-indol-2-onin valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5359068A (fi) |
| EP (1) | EP0706524B1 (fi) |
| JP (1) | JP2667987B2 (fi) |
| AT (1) | ATE277041T1 (fi) |
| CA (1) | CA2166203C (fi) |
| DE (1) | DE69434020T2 (fi) |
| DK (1) | DK0706524T3 (fi) |
| ES (1) | ES2227524T3 (fi) |
| FI (1) | FI119372B (fi) |
| PT (1) | PT706524E (fi) |
| WO (1) | WO1995000510A1 (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
| DK0790236T3 (da) * | 1996-02-13 | 2004-02-23 | Pfizer | Prolægemidler af 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| PL188164B1 (pl) * | 1996-05-07 | 2004-12-31 | Pfizer | Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| AU2003260942A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of oxindole derivatives |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| WO2005016325A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| WO2005040160A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| WO2005054235A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-16 | Wockhardt Limited | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| CA2599391A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| CA2621164A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivative having ppar agonistic activity |
| ATE549325T1 (de) | 2007-01-26 | 2012-03-15 | Basf Se | 3-amino-1,2-benzisothiazol-verbindungen zur bekämpfung von tierpest ii |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| CN104370850B (zh) * | 2013-08-14 | 2018-02-27 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 |
| WO2023080193A1 (ja) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 日産化学株式会社 | インドール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| JPH0252042A (ja) * | 1988-08-17 | 1990-02-21 | Hitachi Plant Eng & Constr Co Ltd | 空気の浄化剤及びその製造方法 |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
-
1993
- 1993-06-28 US US08/083,429 patent/US5359068A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-06 DK DK94910016T patent/DK0706524T3/da active
- 1994-04-06 AT AT94910016T patent/ATE277041T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-06 EP EP94910016A patent/EP0706524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-06 PT PT94910016T patent/PT706524E/pt unknown
- 1994-04-06 CA CA002166203A patent/CA2166203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-06 JP JP7502611A patent/JP2667987B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-06 ES ES94910016T patent/ES2227524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-06 WO PCT/IB1994/000061 patent/WO1995000510A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-06 DE DE69434020T patent/DE69434020T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-27 FI FI956279A patent/FI119372B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2227524T3 (es) | 2005-04-01 |
| CA2166203A1 (en) | 1995-01-05 |
| DK0706524T3 (da) | 2005-01-31 |
| FI956279A0 (fi) | 1995-12-27 |
| JP2667987B2 (ja) | 1997-10-27 |
| JPH08506354A (ja) | 1996-07-09 |
| EP0706524A1 (en) | 1996-04-17 |
| CA2166203C (en) | 2001-04-24 |
| US5359068A (en) | 1994-10-25 |
| FI956279A (fi) | 1995-12-27 |
| ATE277041T1 (de) | 2004-10-15 |
| DE69434020T2 (de) | 2005-09-29 |
| WO1995000510A1 (en) | 1995-01-05 |
| DE69434020D1 (de) | 2004-10-28 |
| EP0706524B1 (en) | 2004-09-22 |
| PT706524E (pt) | 2005-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI119372B (fi) | Menetelmiä ja välituotteita 5-[2-(4-(bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-kloori-1,3-dihydro-indol-2-onin valmistamiseksi | |
| SU1440342A3 (ru) | Способ получени амидов или их кислотноаддитивных солей | |
| RU2238939C2 (ru) | Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция | |
| JP3955211B2 (ja) | 置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| JPS61112063A (ja) | 鎮痛薬，１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３−イルピペラジン誘導体 | |
| PL164892B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL | |
| FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5972937A (en) | Heterocyclic compounds possessing 5HT2C receptor antagonist activity | |
| WO2007064272A1 (en) | Benzhydryl amide derivatives as cannabinoid receptor antagonists or inverse agonists | |
| JP4385414B2 (ja) | アミド若しくはアミン誘導体 | |
| US5095022A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| KR100538152B1 (ko) | 디아민 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| US5314885A (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents | |
| JPS60104064A (ja) | イソインドール利尿性誘導体 | |
| IE902642A1 (en) | N,N'-Bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| JPS62153280A (ja) | １，４−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
| AU752510B2 (en) | Pyrrolothiazine and pyrrolothiazepine compounds having serotonin-2 receptor antagonistic and alpha-1-blocking action | |
| EP0247345A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylates incorporating an alkyleneaminoalkylene-heteroatom moiety | |
| CA2038417A1 (en) | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| JPS61106570A (ja) | 老人精神病薬、１−ピロリジン−２−オンの１−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル誘導体 | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
| FR2592882A2 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JP3000295B2 (ja) | ピロロ〔２，１―ｂ〕チアゾール誘導体及びこれを含有する肝疾患予防・治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 119372 Country of ref document: FI |