JPS61112063A - 鎮痛薬，１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３−イルピペラジン誘導体 - Google Patents
鎮痛薬，１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３−イルピペラジン誘導体Info
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- JPS61112063A JPS61112063A JP60185015A JP18501585A JPS61112063A JP S61112063 A JPS61112063 A JP S61112063A JP 60185015 A JP60185015 A JP 60185015A JP 18501585 A JP18501585 A JP 18501585A JP S61112063 A JPS61112063 A JP S61112063A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
関連技術は次の一般構造式１、
（式中、ＲおよびＺは置換基であり、Ｘはへテロ環原子
または基である） とみなすことができる。最も密接に関連する技術はフ゛
リスドル・マイヤーズ・アンド・カンパニー（Ｂｒｉｓ
ｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ ［ｏｍｐａｎｙ）に譲渡
された２つの特許に含まれるものであると思われる。
または基である） とみなすことができる。最も密接に関連する技術はフ゛
リスドル・マイヤーズ・アンド・カンパニー（Ｂｒｉｓ
ｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ ［ｏｍｐａｎｙ）に譲渡
された２つの特許に含まれるものであると思われる。
テンプル他（Ｔｅｍｐｌｅ ａｎｄ Ｙｅｖｉｃｈ）に
対する１９８３年１０月２５日に発行された米国特許第
４．４１１．９０１号には構造２０） （式中、Ｚは水素またはハロゲンであり、Ｒは基：ａ
ｂ
Ｃを表わし、ｎは３または４である） の一連の神経弛緩薬が開示される。知ることができるよ
うに、Ｒ−置換基ａ −ｄは複素環であるが、構造２中
へのｅおよびｆの組合せは抗精神病薬のブチロフェノン
誘導体を生ずる。合成中間体化合物３、 もまた開示され、１９８４年６月５日に発行された関連
分割米国特許第４．４５２，７９９号中に特許請求され
た。
対する１９８３年１０月２５日に発行された米国特許第
４．４１１．９０１号には構造２０） （式中、Ｚは水素またはハロゲンであり、Ｒは基：ａ
ｂ
Ｃを表わし、ｎは３または４である） の一連の神経弛緩薬が開示される。知ることができるよ
うに、Ｒ−置換基ａ −ｄは複素環であるが、構造２中
へのｅおよびｆの組合せは抗精神病薬のブチロフェノン
誘導体を生ずる。合成中間体化合物３、 もまた開示され、１９８４年６月５日に発行された関連
分割米国特許第４．４５２，７９９号中に特許請求され
た。
１９７８年８月１日に発行された米国特許第４．１０４
，３８８号にウェイト他（Ｗａｄｅ ａｎｄに１ｓｅｉ
ｃｋ ）により抗炎症薬として開示された一連の化合物
は構造式４、 （式中、ＹはＣまたはＮであることができ、Δは単結合
または炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり、Ｂは水
素、ヒドロキシル、または最適に置換されたフェニルで
ある） を有する。これらの化合物はそれらがペンツイソチアゾ
ールの１．１−ジオキシド環誘導体であるので容易に識
別される。
，３８８号にウェイト他（Ｗａｄｅ ａｎｄに１ｓｅｉ
ｃｋ ）により抗炎症薬として開示された一連の化合物
は構造式４、 （式中、ＹはＣまたはＮであることができ、Δは単結合
または炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり、Ｂは水
素、ヒドロキシル、または最適に置換されたフェニルで
ある） を有する。これらの化合物はそれらがペンツイソチアゾ
ールの１．１−ジオキシド環誘導体であるので容易に識
別される。
次の文献は関連するけれども本出願に開示される新規化
合物に対する関連が少ない。
合物に対する関連が少ない。
１９８２年１０月１９日に発行された米国特許第４，３
５５，０３７号にストラブクシ−スキー（ｓｔｒｕｐｃ
ｚｅｗｓｋｉ ）他は鎮痛薬として記載された一連のベ
ンゾイソオキサシリルピペリジン誘導体５、を開示する
。構造５中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、シクロ
アルキルアルキル、フェナルキル、ヒドロキシ、アミノ
アルキル、シアノ、シアノアルキル、アルカノリル、ま
たはカルボン酸エステル成分であるこ上ができる。
５５，０３７号にストラブクシ−スキー（ｓｔｒｕｐｃ
ｚｅｗｓｋｉ ）他は鎮痛薬として記載された一連のベ
ンゾイソオキサシリルピペリジン誘導体５、を開示する
。構造５中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、シクロ
アルキルアルキル、フェナルキル、ヒドロキシ、アミノ
アルキル、シアノ、シアノアルキル、アルカノリル、ま
たはカルボン酸エステル成分であるこ上ができる。
１９８３年８月２日に発行された米国特許第４．３９６
，７７０号にデービス池（Ｏａｖｉｓ ａｎｄＫｌｅｉ
ｎ）により抗精神病薬および鎮痛薬として開示された構
造６、 として示された一連のベンゾイソオキサゾール−ピペリ
ジン化合物はさらに一層隔っている。
，７７０号にデービス池（Ｏａｖｉｓ ａｎｄＫｌｅｉ
ｎ）により抗精神病薬および鎮痛薬として開示された構
造６、 として示された一連のベンゾイソオキサゾール−ピペリ
ジン化合物はさらに一層隔っている。
知ることができるように、本発明の化合物を示唆しまた
は自明にする関連技術に関するものは先行参照文献中に
存在しない。
は自明にする関連技術に関するものは先行参照文献中に
存在しない。
発明の概要
式Ｉ、
■
〔式中、
Ｒ’ は水素、直鎖または技分かれした低級（Ｃ３〜６
）アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低
級シクロアルキル−低級アルキレン、フェニル−低級ア
ルキレン、フェノキシ−低級アルキレン、フェニル−低
級シクロアルキル、またはペンツジオキサン−２−イル
ー低級アルキレンであり、Ｒ２は低級アルキルまたは水
素であり、Ｒ３およびＲ４は水素、低級アルキル、低級
アシルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、またはヒドロキシルあるいはトリフルオロメチ
ルから独立に選ばれる〕 の一連の１−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジン−４−イルまたはその製剤に許容される
酸付加塩が合成された。薬理試験はこれらの化合物が鎮
痛活性を仔することを示した。
）アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低
級シクロアルキル−低級アルキレン、フェニル−低級ア
ルキレン、フェノキシ−低級アルキレン、フェニル−低
級シクロアルキル、またはペンツジオキサン−２−イル
ー低級アルキレンであり、Ｒ２は低級アルキルまたは水
素であり、Ｒ３およびＲ４は水素、低級アルキル、低級
アシルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、またはヒドロキシルあるいはトリフルオロメチ
ルから独立に選ばれる〕 の一連の１−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジン−４−イルまたはその製剤に許容される
酸付加塩が合成された。薬理試験はこれらの化合物が鎮
痛活性を仔することを示した。
さらに、オピオイド受容体に対して示された親和性の欠
如並びに生体外セロトニン作動性およびアドレナリン作
動性受容体型の両方に対する固有の親和性はこれらの化
合物が新規ｔヱ非ア・＼ン剤鎮痛薬であることができる
ことを示唆する。
如並びに生体外セロトニン作動性およびアドレナリン作
動性受容体型の両方に対する固有の親和性はこれらの化
合物が新規ｔヱ非ア・＼ン剤鎮痛薬であることができる
ことを示唆する。
発明の詳細な説明
最も広い観点において本発明は式ｌ、
１（′
■
〔式中、Ｒ’ は水素、直鎖または枝分かれした低級（
Ｃ３〜６）アルキル、低級アルケニル、低級シクロアル
キル、低級シクロアルキル−低級アルキレン、フェニル
−低級アルキレン、フェノキシ−低級アルキレン、フェ
ニル−低級シクロアルキル、またはベンゾジオキサン−
２−イルー低級アルキレンであり、］２２ は低級アル
キルまたは水素であり、Ｒ３およびＲ４は水素、低級ア
ルキル、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、１氏級ア
ルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはトリフルオ
ロメチルから独立に選ばれる〕の化合物またはその薬剤
に許容される酸付加塩により特性表示される鎮痛特性を
有する１、２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペ
ラジン誘導体に関する。Ｒ２０）Ｒ３およびＲ４がすべ
て水素であるときＲ１は水素以外である。こ５に用いた
ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す
ことを理解すべきである。構造Ｉの好ましい化合物は４
個またはそれ以上の炭素原子をもつＲ１基を有し、最も
好ましい化合物はＲ１がシクロアルキルであるものであ
る。
Ｃ３〜６）アルキル、低級アルケニル、低級シクロアル
キル、低級シクロアルキル−低級アルキレン、フェニル
−低級アルキレン、フェノキシ−低級アルキレン、フェ
ニル−低級シクロアルキル、またはベンゾジオキサン−
２−イルー低級アルキレンであり、］２２ は低級アル
キルまたは水素であり、Ｒ３およびＲ４は水素、低級ア
ルキル、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、１氏級ア
ルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはトリフルオ
ロメチルから独立に選ばれる〕の化合物またはその薬剤
に許容される酸付加塩により特性表示される鎮痛特性を
有する１、２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペ
ラジン誘導体に関する。Ｒ２０）Ｒ３およびＲ４がすべ
て水素であるときＲ１は水素以外である。こ５に用いた
ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す
ことを理解すべきである。構造Ｉの好ましい化合物は４
個またはそれ以上の炭素原子をもつＲ１基を有し、最も
好ましい化合物はＲ１がシクロアルキルであるものであ
る。
本発明は化学当業者に明らかである構造不斉の結果生ず
ることができる任意かつすべての立体異性体を含むと考
えるべきであることもまた理解すべきである。個々の立
体異性体か存在すればそれらの分離は化学当業者によく
知られた種々の方法の適用により行なわれよう。
ることができる任意かつすべての立体異性体を含むと考
えるべきであることもまた理解すべきである。個々の立
体異性体か存在すればそれらの分離は化学当業者によく
知られた種々の方法の適用により行なわれよう。
薬剤用途には製剤に許容される酸付加塩、アニオンが毒
性または有機陽イオンの薬理活性に有意に寄与しない塩
、が好ましいかもしれない。酸付加塩は構造Ｉの育成塩
基と有機または無機の酸との、好ましくは接触および溶
液による反応により、または当業者に利用できる文献に
詳記された任意の標準法により１号られる。有用な有機
酸の例はカルボン酸、例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸
、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、
バム酸、シフラム酸、ピハル酸などであり、有用な有機
酸はハロゲン化水累酸列えばＨ［ｌ！、ｌ団「、旧；硫
酸；リン酸なとである。
性または有機陽イオンの薬理活性に有意に寄与しない塩
、が好ましいかもしれない。酸付加塩は構造Ｉの育成塩
基と有機または無機の酸との、好ましくは接触および溶
液による反応により、または当業者に利用できる文献に
詳記された任意の標準法により１号られる。有用な有機
酸の例はカルボン酸、例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸
、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、
バム酸、シフラム酸、ピハル酸などであり、有用な有機
酸はハロゲン化水累酸列えばＨ［ｌ！、ｌ団「、旧；硫
酸；リン酸なとである。
本発明の化合物は図式１に示される方法の使用により便
宜に製造することができる。
宜に製造することができる。
この図式において、Ｒ１−Ｒ４は前に式■においてそれ
らに示したと同じ意味を有する、記号Ａは水素またはｔ
−ブチルであることができ、Ｂは水素またはｔ−ブチル
オキシカルボニル成分であることができる。Ａに対する
成分の選択は、それが■の■への転化中に失なわれるの
で工程において重要ではない。Ｂがｔ−ブチルオキシカ
ルボニル成分（保護基）であるとき、後の反応、例えば
Ｒ’ Ｘで生成物■を得る反応、の前に脱離してＢが
Ｈである適当な■の化合物を与える。
らに示したと同じ意味を有する、記号Ａは水素またはｔ
−ブチルであることができ、Ｂは水素またはｔ−ブチル
オキシカルボニル成分であることができる。Ａに対する
成分の選択は、それが■の■への転化中に失なわれるの
で工程において重要ではない。Ｂがｔ−ブチルオキシカ
ルボニル成分（保護基）であるとき、後の反応、例えば
Ｒ’ Ｘで生成物■を得る反応、の前に脱離してＢが
Ｈである適当な■の化合物を与える。
本質的には、図式１に示される合成法には次の段階が含
まれる： １）１．２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オ
ン■を強塩素他剤、例えばＰＯＣｆ ３またはＰＣＩｌ
ｌ、と反応させると３−クロロ−１，２−ベンゾイソチ
アゾール■が（昇られる。種々のハロゲン化剤の使用に
よる■の■への転化が化学文献に適切に記載されている
、アトパンセス・イン・ヘテロシフリック・ケミストリ
ー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ）Ｉｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、Ｖｏｌ、１４
、カトリッキーｆ也（八、Ｒ１にａｔｒｉｔｚｋｉａｎ
ｄ Ａ、 Ｊ、 Ｂｏｕｌｔｏｎ ） 線中のデービス
（Ｎ、 ０ａｖｉｓ）、「ペンゾイソチアゾールズ」、
およびその中の種々の参照文献参照。
まれる： １）１．２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オ
ン■を強塩素他剤、例えばＰＯＣｆ ３またはＰＣＩｌ
ｌ、と反応させると３−クロロ−１，２−ベンゾイソチ
アゾール■が（昇られる。種々のハロゲン化剤の使用に
よる■の■への転化が化学文献に適切に記載されている
、アトパンセス・イン・ヘテロシフリック・ケミストリ
ー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ）Ｉｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、Ｖｏｌ、１４
、カトリッキーｆ也（八、Ｒ１にａｔｒｉｔｚｋｉａｎ
ｄ Ａ、 Ｊ、 Ｂｏｕｌｔｏｎ ） 線中のデービス
（Ｎ、 ０ａｖｉｓ）、「ペンゾイソチアゾールズ」、
およびその中の種々の参照文献参照。
２）３−り四〇−１，２−ベンゾイソチアゾール■を適
当なピペラジン中間体■と反応させると３−（１−ピペ
ラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾール■が得られ
る。この段階に用いる反応条件は、この型の求核置換反
応に一般に用いられるものである。■が液体であればこ
れらの反応はしばしば溶媒なしで行なわれる。構造■の
一定の中間体化合物に対しては■のＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペラジン中間体（式中Ｂがｔ−ブチルオ
キシカルボニルである）を使用することにより収率を最
適化し中間体■の単離を容易にすることができる。この
ような場合に、保護Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル基
は■を次の段階に用いる前に酸加水分解によす■から除
去される。この保護基であるｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基はエタノール性Ｈ（Ｊで処理すると容易に除去され
る。
当なピペラジン中間体■と反応させると３−（１−ピペ
ラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾール■が得られ
る。この段階に用いる反応条件は、この型の求核置換反
応に一般に用いられるものである。■が液体であればこ
れらの反応はしばしば溶媒なしで行なわれる。構造■の
一定の中間体化合物に対しては■のＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペラジン中間体（式中Ｂがｔ−ブチルオ
キシカルボニルである）を使用することにより収率を最
適化し中間体■の単離を容易にすることができる。この
ような場合に、保護Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル基
は■を次の段階に用いる前に酸加水分解によす■から除
去される。この保護基であるｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基はエタノール性Ｈ（Ｊで処理すると容易に除去され
る。
３）３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチ
アゾール■をＲ’ Ｘでアルキル化すると式■の所望
の生成物が得られる。この反応段階において中間体■は
不活性溶媒、好ましくはアセトニ） ＩＪル、中に溶解
し、１当量の立体障害の大きい塩基、好ましくはＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、で処理し、次いでＲ１
Ｘ（式中、Ｘは典型的な脱離基例えばハライド、トシラ
ート、メシラートなどである）で処理する。
アゾール■をＲ’ Ｘでアルキル化すると式■の所望
の生成物が得られる。この反応段階において中間体■は
不活性溶媒、好ましくはアセトニ） ＩＪル、中に溶解
し、１当量の立体障害の大きい塩基、好ましくはＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、で処理し、次いでＲ１
Ｘ（式中、Ｘは典型的な脱離基例えばハライド、トシラ
ート、メシラートなどである）で処理する。
二の反応は通常数時間加熱還流すると完了する。
簡単なアルキル化に加えて、実質的に■から■への同様
の構造転化を行なう他の合成法を使用できることを示さ
ねばならない。そのような方法の例は構造Ｉ〔（Ｂ＝Ｈ
）の化合物をカルボニル化合物で還元的アミノ化して構
造■の生成物を得ることであろう。この別法の例は次に
示される。
の構造転化を行なう他の合成法を使用できることを示さ
ねばならない。そのような方法の例は構造Ｉ〔（Ｂ＝Ｈ
）の化合物をカルボニル化合物で還元的アミノ化して構
造■の生成物を得ることであろう。この別法の例は次に
示される。
容易に人手できないとき一定の式■の中間体１．２−ベ
ンゾイソチアゾロンの製造四腫々の合成法を用いること
ができる。これらの方法の若干が図式２に略示される。
ンゾイソチアゾロンの製造四腫々の合成法を用いること
ができる。これらの方法の若干が図式２に略示される。
多くの場合に、図式２に示した任意の方法を所望の中間
体化合物■の製造に用いることができる。
体化合物■の製造に用いることができる。
方法の採択は出発化合物の人手性および個々の方法に特
有の種々の中間体化合物の単離の容易さを基にする。方
法１は適当に置換されたジチオサリチル酸■を必要とし
、次いでそれを塩化チオニルで高収率で相当する酸塩化
物■に転化する。中間体■を塩素、次いでアンモニアと
、順次反応させると所望の中間体生成物■が得られる。
有の種々の中間体化合物の単離の容易さを基にする。方
法１は適当に置換されたジチオサリチル酸■を必要とし
、次いでそれを塩化チオニルで高収率で相当する酸塩化
物■に転化する。中間体■を塩素、次いでアンモニアと
、順次反応させると所望の中間体生成物■が得られる。
最も一般的であり、最も広く適用できる方法である方法
２は適当な置換安息香酸Ｘで始め、それを塩化チオニル
、次いでｔ−ブチルアミンで処理することによりｔ−ブ
チルベンズアミド■に転化させる。このベンズアミド■
をｎ−ブチルリチウムでオルト金属化し、次いでジメチ
ルジスルフィドでスルフィン化すると化合物■が得られ
る。Ｓ−メチル中間体■をメタクロロ過安息香酸または
過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化すると相当するスルホ
キシドが１昇られ、それをクロロギ酸トリクロロメチル
で処理することにより所望の中間体生成物Ｘに転化する
。
２は適当な置換安息香酸Ｘで始め、それを塩化チオニル
、次いでｔ−ブチルアミンで処理することによりｔ−ブ
チルベンズアミド■に転化させる。このベンズアミド■
をｎ−ブチルリチウムでオルト金属化し、次いでジメチ
ルジスルフィドでスルフィン化すると化合物■が得られ
る。Ｓ−メチル中間体■をメタクロロ過安息香酸または
過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化すると相当するスルホ
キシドが１昇られ、それをクロロギ酸トリクロロメチル
で処理することにより所望の中間体生成物Ｘに転化する
。
方法３は方法２の変形であり、ベンズアミド中間体■が
所望のレジオ化学オルト指向金属化をうけない、例えば
５−メトキシ安息香酸のとき化合物■の製造に使用され
る。この例において、オルトブロモ安息香酸Ｘ■をｔ−
ブチルリチウムで処理すると金属−ハロゲン交換を経て
オルトアニオンＸ■が得られ、次いでそれをジメチルジ
スルフィドと反応させると中間体Ｘ■が得られる。この
オルト−メチルチオ安息香酸を次いでこの時点で中間体
化合物■に、次いで図式２に示すように最終中間体■に
転化させる。
所望のレジオ化学オルト指向金属化をうけない、例えば
５−メトキシ安息香酸のとき化合物■の製造に使用され
る。この例において、オルトブロモ安息香酸Ｘ■をｔ−
ブチルリチウムで処理すると金属−ハロゲン交換を経て
オルトアニオンＸ■が得られ、次いでそれをジメチルジ
スルフィドと反応させると中間体Ｘ■が得られる。この
オルト−メチルチオ安息香酸を次いでこの時点で中間体
化合物■に、次いで図式２に示すように最終中間体■に
転化させる。
方法１〜３の種々の変更および適合は化学当業者に明ら
かであろう。関連中間体の合成を含む方法１〜３の実施
例が後で例示される。
かであろう。関連中間体の合成を含む方法１〜３の実施
例が後で例示される。
本発明の化合物は哺乳動物における鎮痛作用を示す有用
な薬理学的薬剤である。次の生体内試験（表１）をこの
一連の化合物の評価および分類に用いた。
な薬理学的薬剤である。次の生体内試験（表１）をこの
一連の化合物の評価および分類に用いた。
表 １
式ｌの化合物の評価に用いた生体内試験（１）条件回避
反応（ＣΔＲ） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応の抑制により測定した薬剤の精神安定化活性の
測定 （２）ノルエピネフリン致死率の抑制 ノルアドレナリン作動薬ノルエピネフリンの致死率の薬
剤抑制はアドレナリン作用遮断を示す。
反応（ＣΔＲ） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応の抑制により測定した薬剤の精神安定化活性の
測定 （２）ノルエピネフリン致死率の抑制 ノルアドレナリン作動薬ノルエピネフリンの致死率の薬
剤抑制はアドレナリン作用遮断を示す。
（３）発声閾値
ラットにおける電気ショック誘発発声を防ぐ能力により
測定する薬剤の鎮痛活性の測定（４）フェニルキノン苦
悶 マウスにおけるフェニルキノンにより誘発した苦悶症候
群を防ぐ能力により決定する薬剤の鎮痛活性の測定 さらに次の生体外ラディオレセプター結合アッセイを用
いてこの一連の化合物の特定結合位置に対する固有の親
和力を測定した； （１）［３Ｈ］スピペロンに対する線条体組織中のドー
パミン結合、 （２）［３Ｈ］ ＷＢ−４１０１に対するαｊ −アド
レナリン作動性結合、 （３） 〔３８］スピペロンに対する皮質細胞中のセロ
トニン２型結合。
測定する薬剤の鎮痛活性の測定（４）フェニルキノン苦
悶 マウスにおけるフェニルキノンにより誘発した苦悶症候
群を防ぐ能力により決定する薬剤の鎮痛活性の測定 さらに次の生体外ラディオレセプター結合アッセイを用
いてこの一連の化合物の特定結合位置に対する固有の親
和力を測定した； （１）［３Ｈ］スピペロンに対する線条体組織中のドー
パミン結合、 （２）［３Ｈ］ ＷＢ−４１０１に対するαｊ −アド
レナリン作動性結合、 （３） 〔３８］スピペロンに対する皮質細胞中のセロ
トニン２型結合。
前記試験により確立された薬理学的プロフィルによれば
、この式Ｉの化合物はこの一連の化合物を非アヘン剤鎮
痛薬候補として期待させる十分な能力の鎮痛作用を有す
る。上記生体外結合研究の結果はアドレナリン作動およ
びセロトニン作動機構がこの系列に対する痛覚脱失の媒
介に含まれると思われることを示す。
、この式Ｉの化合物はこの一連の化合物を非アヘン剤鎮
痛薬候補として期待させる十分な能力の鎮痛作用を有す
る。上記生体外結合研究の結果はアドレナリン作動およ
びセロトニン作動機構がこの系列に対する痛覚脱失の媒
介に含まれると思われることを示す。
生体内試験データに関しては、フェニルキノン苦悶およ
び発声闇値測定が鎮痛活性の予報として利用された主ス
クリーニング試験であった。本系列の化合物の大部分は
発声閾値試験において１０ｍｇ以下毎ｋｇおよびフェニ
ルキノン苦悶試験において１００ ｍｇ未満毎ｋｇの活
性を有した。条件回避反応およびノルエピネフリン致死
率抑制試験はそれぞれ抗精神病および鎮静作用を一層予
報する。これらの試験の結果は本化合物がこれらの試験
において１氏水準の活性を有することを示し、副作用の
１頃向が低いことを示すことができる。
び発声闇値測定が鎮痛活性の予報として利用された主ス
クリーニング試験であった。本系列の化合物の大部分は
発声閾値試験において１０ｍｇ以下毎ｋｇおよびフェニ
ルキノン苦悶試験において１００ ｍｇ未満毎ｋｇの活
性を有した。条件回避反応およびノルエピネフリン致死
率抑制試験はそれぞれ抗精神病および鎮静作用を一層予
報する。これらの試験の結果は本化合物がこれらの試験
において１氏水準の活性を有することを示し、副作用の
１頃向が低いことを示すことができる。
要約すると本化合物は非アヘン剤鎮痛薬として使用に適
する薬理特性を有する。従って本発明の他の観点は式Ｉ
の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩のを効鎮
痛用量の哺乳動物に対する全身性投与を含む治療の必要
な哺乳動物における痛覚脱失を誘発する方法に関する。
する薬理特性を有する。従って本発明の他の観点は式Ｉ
の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩のを効鎮
痛用量の哺乳動物に対する全身性投与を含む治療の必要
な哺乳動物における痛覚脱失を誘発する方法に関する。
式Ｉの化合物の用量決定および投与計画は参照化合物ネ
ホパムに対すると同様に行なわれると思われる〔例えば
ヒール（１イｅ１１）他、ドラグズ（Ｄｒｕｇｓ） 、
ｌ ９−１ｐ、２４９〜．２６７ （１９８０）参照〕
。用量決定および投与計画は個個の場合に確実な専門家
の判断を用い、患者の年令、体重および容態、投与経路
、並びに病気の性質および程度を考慮して慎重にユＶＩ
！ｌ塔すべきであるけれど゛も、一般１ご１日量は１日
につき１〜３回投与される約３０〜６００ｍｇであろう
。投薬量は非経口的に与えるときにはこの範囲の下方部
分で、経口的に与えるときにはその範囲の上縁であろう
。ある場合に十分な治療効果を低用量で得ることができ
るが、池の場合に大用量が必要であろう。
ホパムに対すると同様に行なわれると思われる〔例えば
ヒール（１イｅ１１）他、ドラグズ（Ｄｒｕｇｓ） 、
ｌ ９−１ｐ、２４９〜．２６７ （１９８０）参照〕
。用量決定および投与計画は個個の場合に確実な専門家
の判断を用い、患者の年令、体重および容態、投与経路
、並びに病気の性質および程度を考慮して慎重にユＶＩ
！ｌ塔すべきであるけれど゛も、一般１ご１日量は１日
につき１〜３回投与される約３０〜６００ｍｇであろう
。投薬量は非経口的に与えるときにはこの範囲の下方部
分で、経口的に与えるときにはその範囲の上縁であろう
。ある場合に十分な治療効果を低用量で得ることができ
るが、池の場合に大用量が必要であろう。
用いた全身性投与の語は経口、直腸および非経口（すな
わち、筋肉内、静脈内および皮下）経路を示す。一般に
は、本発明の化合物を好ましい経路である経口的に投与
するときには非経口的に投与される量と同様の効果を生
ずるのに活性薬剤を多量に要することが認められよう。
わち、筋肉内、静脈内および皮下）経路を示す。一般に
は、本発明の化合物を好ましい経路である経口的に投与
するときには非経口的に投与される量と同様の効果を生
ずるのに活性薬剤を多量に要することが認められよう。
良好な臨床実験によれば、本化合物を有害または不適当
な副作用を起すことなく有効な鎮痛効果を生ずる濃度水
準で投与することが好ましい。本化合物は非アヘン剤鎮
痛薬であるので、典型的なアヘン剤副作用が回避される
だけでなく、これらの薬剤とアヘン剤鎮痛薬との随伴鎮
痛使用に対する可能性が存在する。
な副作用を起すことなく有効な鎮痛効果を生ずる濃度水
準で投与することが好ましい。本化合物は非アヘン剤鎮
痛薬であるので、典型的なアヘン剤副作用が回避される
だけでなく、これらの薬剤とアヘン剤鎮痛薬との随伴鎮
痛使用に対する可能性が存在する。
治療には本化合物は一般に式■の化合物またはその薬剤
に許容される酸付加塩の有効鎮痛量を製剤に許容される
キャリヤー中に含む薬剤組成物として与えられる。その
ような治療を行なう薬剤組成物は本発明の少なくとも１
種の化合物の多量または少量、９５〜０．５％、を製剤
キャリヤーと組゛合せて含み、キャリヤーは１種または
それ以上の無毒性、不活性かつ製剤に許容される固体、
半固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤
を含むであろう。そのような薬剤組成物は好ましくは投
薬単位形態；すなわち、所望の治療反応を生ずるように
計算された用量の分数または倍数に相当する予定量の薬
物を有する物理的に分離された単位、である。投薬単位
は１回またはより以上の用量あるいは１回量の各、１／
３またはそれ未満を含むことができる。１回量は好まし
くは予定投与計画に従って１単位またはより以上の投薬
単位の１回の適用における投与で所望の治療効果を生ず
るのに十分な量、通常１日に１〜３回投与する１日量の
全量、各またはｌ／３、を含む。他の治療剤もまた存在
することができる。単位量当り約３０〜６００ｍｇの活
性成分を与える薬剤組成物が好ましく、通常、錠剤、ト
ローチ、カプセル、粉末、水性または油性懸濁液、シロ
ップ、エリキシルおよび水溶液として製造される。好ま
しい経口組成物は錠剤またはカプセルの形態であり、通
常の賦形剤例えば結合剤（例えばシロツプ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、また
はポリビニルピロリドン）、充てん剤（例えばラクトー
ス、糖、トウモロコシデンプン、す／酸カルシウム、ソ
ルビトール、またはグリセリン）、潤滑剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および
湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含むことが
できる。式Ｉの化合物の普通の製剤ビヒクルとの溶液ま
たは懸濁液は非経口組成物、例えば静脈注射用水溶液、
または筋肉内注射用油性懸局液、に使用される。非経口
的に使用される所望の透明性、安定性および適合性を有
する組成物は活性化合物０．１〜１０重量％を水中ある
いは多価脂肪族アルコール例エバクリセリン、プロピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコールまたはそれ
らの混合物からなるビヒクル中に溶解することにより得
られる。ポリエチレングリコールは不揮発性の通常液体
のポリエチレングリコールの混合物からなり、それは水
および有機液体に可溶性であり、約２００〜１５００の
分子量を有する。
に許容される酸付加塩の有効鎮痛量を製剤に許容される
キャリヤー中に含む薬剤組成物として与えられる。その
ような治療を行なう薬剤組成物は本発明の少なくとも１
種の化合物の多量または少量、９５〜０．５％、を製剤
キャリヤーと組゛合せて含み、キャリヤーは１種または
それ以上の無毒性、不活性かつ製剤に許容される固体、
半固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤
を含むであろう。そのような薬剤組成物は好ましくは投
薬単位形態；すなわち、所望の治療反応を生ずるように
計算された用量の分数または倍数に相当する予定量の薬
物を有する物理的に分離された単位、である。投薬単位
は１回またはより以上の用量あるいは１回量の各、１／
３またはそれ未満を含むことができる。１回量は好まし
くは予定投与計画に従って１単位またはより以上の投薬
単位の１回の適用における投与で所望の治療効果を生ず
るのに十分な量、通常１日に１〜３回投与する１日量の
全量、各またはｌ／３、を含む。他の治療剤もまた存在
することができる。単位量当り約３０〜６００ｍｇの活
性成分を与える薬剤組成物が好ましく、通常、錠剤、ト
ローチ、カプセル、粉末、水性または油性懸濁液、シロ
ップ、エリキシルおよび水溶液として製造される。好ま
しい経口組成物は錠剤またはカプセルの形態であり、通
常の賦形剤例えば結合剤（例えばシロツプ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、また
はポリビニルピロリドン）、充てん剤（例えばラクトー
ス、糖、トウモロコシデンプン、す／酸カルシウム、ソ
ルビトール、またはグリセリン）、潤滑剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および
湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含むことが
できる。式Ｉの化合物の普通の製剤ビヒクルとの溶液ま
たは懸濁液は非経口組成物、例えば静脈注射用水溶液、
または筋肉内注射用油性懸局液、に使用される。非経口
的に使用される所望の透明性、安定性および適合性を有
する組成物は活性化合物０．１〜１０重量％を水中ある
いは多価脂肪族アルコール例エバクリセリン、プロピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコールまたはそれ
らの混合物からなるビヒクル中に溶解することにより得
られる。ポリエチレングリコールは不揮発性の通常液体
のポリエチレングリコールの混合物からなり、それは水
および有機液体に可溶性であり、約２００〜１５００の
分子量を有する。
特定態様の説明
本発明を構成する化合物およびその製法は次の実施例の
考察から一層十分に明らかになろう。それらの実施例は
例示のみの目的に与えられ、本発明の領域または範囲の
限定と解すべきではない。
考察から一層十分に明らかになろう。それらの実施例は
例示のみの目的に与えられ、本発明の領域または範囲の
限定と解すべきではない。
温度はすべて、明示しなければ℃であると解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は参照基準とした
テトラメチルシラン（ＴＭＳ＞に対する百方分率（ｐｐ
ｍ ）として表わした化学シフト（δ）を示す。プロト
ンＮＭＲスペクトルデータ中の種々のシフトについて示
した相対面積は分子中の特定官能基の水素原子の数に相
当する。多重度に関するシフトの性質はブロード−重線
（ｂｓ）、−重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）
、二重線の二重線（ｄｄ）または四重線（ｑ）として示
される。用いた略語はＤＭＳＯ−ｄ６ （、シュウテロ
ジメチルスルホキシド）、ＣＯＣ［、（シュウテロクロ
ロホルム）であり、他は常用のものである。赤外（ＩＲ
）スペクトルの記載には官能基固定値を有する吸収波数
（ｃｍ−’）のみが含まれる。
テトラメチルシラン（ＴＭＳ＞に対する百方分率（ｐｐ
ｍ ）として表わした化学シフト（δ）を示す。プロト
ンＮＭＲスペクトルデータ中の種々のシフトについて示
した相対面積は分子中の特定官能基の水素原子の数に相
当する。多重度に関するシフトの性質はブロード−重線
（ｂｓ）、−重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）
、二重線の二重線（ｄｄ）または四重線（ｑ）として示
される。用いた略語はＤＭＳＯ−ｄ６ （、シュウテロ
ジメチルスルホキシド）、ＣＯＣ［、（シュウテロクロ
ロホルム）であり、他は常用のものである。赤外（ＩＲ
）スペクトルの記載には官能基固定値を有する吸収波数
（ｃｍ−’）のみが含まれる。
ＩＲ測測定希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を用い
た。元素分析は重量％として示される。
た。元素分析は重量％として示される。
中間体の製造
Ａ１式■の化合物
■
実施例１
１．２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−才ン（方
法１） ２．２′−ジチオサリチル酸（２，０１７ｇ、６、５８
４モル）、塩化チオニル（１，６４５ｇ、１３．８２６
モル）、トルエン（１０ｊ’）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）のスラリーを約７５°で１８
時間加熱した。この時点で固体はすべて溶解し、生じた
暗色溶液を８°に冷却した。反応生成物は結晶化し、濾
過により単離し、フィルター上冷スケリー（ｓｋｅｌｌ
ｙ） Ｆ約１！で洗浄した。乾燥すると２，２′−ジ
チオ−ビス−ベンゾイルクロリド１，６１９ｇ（７１％
）が得られた、融点１５４〜１５６° 〔文献値、融点
１５５〜１５６°；ダグラス他（１，Ｒ８Ｏｏｕｇｌａ
ｓｓａｎｄ Ｂ、Ｓ、Ｆａｒｒａｈ） 、ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、 Ｇｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 ）、２６．３５１〜３５４ （１９６１）
参照〕。
法１） ２．２′−ジチオサリチル酸（２，０１７ｇ、６、５８
４モル）、塩化チオニル（１，６４５ｇ、１３．８２６
モル）、トルエン（１０ｊ’）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）のスラリーを約７５°で１８
時間加熱した。この時点で固体はすべて溶解し、生じた
暗色溶液を８°に冷却した。反応生成物は結晶化し、濾
過により単離し、フィルター上冷スケリー（ｓｋｅｌｌ
ｙ） Ｆ約１！で洗浄した。乾燥すると２，２′−ジ
チオ−ビス−ベンゾイルクロリド１，６１９ｇ（７１％
）が得られた、融点１５４〜１５６° 〔文献値、融点
１５５〜１５６°；ダグラス他（１，Ｒ８Ｏｏｕｇｌａ
ｓｓａｎｄ Ｂ、Ｓ、Ｆａｒｒａｈ） 、ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、 Ｇｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 ）、２６．３５１〜３５４ （１９６１）
参照〕。
２．２′−ジチオ−ビス−ベンゾイルクロリド（１，１
５７ｇ、３．３７モル）と塩化メチレン（８，４６ｊ２
）とのかくはん懸濁液に塩素（２３９ｇ、３．３７モル
）を通した。生じた溶液を濃Ｎ１１．ＤＨ（２，８９１
２）に激しくかくはんしながら加えた。添加が終った後
混合物を１時間かくはんした。濾過すると湿潤固体が得
られ、それを水層７β中に懸濁し、満水性ＨＣＩ！を激
しくかくはんしながら添加することにより酸性にした。
５７ｇ、３．３７モル）と塩化メチレン（８，４６ｊ２
）とのかくはん懸濁液に塩素（２３９ｇ、３．３７モル
）を通した。生じた溶液を濃Ｎ１１．ＤＨ（２，８９１
２）に激しくかくはんしながら加えた。添加が終った後
混合物を１時間かくはんした。濾過すると湿潤固体が得
られ、それを水層７β中に懸濁し、満水性ＨＣＩ！を激
しくかくはんしながら添加することにより酸性にした。
固体を濾過により単離し、フィルター上で水層３βで洗
浄した。真空中３０°で乾燥すると生成物９０２ｇ（８
８，５％）が得られた、融点１５５．５〜１５７°。
浄した。真空中３０°で乾燥すると生成物９０２ｇ（８
８，５％）が得られた、融点１５５．５〜１５７°。
実施例２
一般的製法（方法２）
適当な安息香酸をクロロホルム（酸１ｇにつきＣＨＣｊ
２３１ ｍｊ７）およびＤＭＦ２滴中に懸濁させる。塩
化チオニル（４モル当量）を一度に室温で加え、生ずる
混合物をかくはんしながら徐々に加温して還流させる。
２３１ ｍｊ７）およびＤＭＦ２滴中に懸濁させる。塩
化チオニル（４モル当量）を一度に室温で加え、生ずる
混合物をかくはんしながら徐々に加温して還流させる。
混合物は反応が進むにつれて透明になり、還流の時間は
典型的には２〜４時間である。反応が終ると室温に冷却
し、減圧で濃縮すると相当する粗安息香酸塩化物化合物
が約９５％収量で得られる。中間体酸塩化物の塩化メチ
レン溶液（酸塩化物０．１０モルにつきＣＨ，Ｃ１２５
０ｍ１ｌ）をトリエチルアミンおよびｔ−ブチルアミン
の塩化メチレン中の溶液に０°で加える。反応混合物を
室温に温まらせ、約１８時間放置する。
典型的には２〜４時間である。反応が終ると室温に冷却
し、減圧で濃縮すると相当する粗安息香酸塩化物化合物
が約９５％収量で得られる。中間体酸塩化物の塩化メチ
レン溶液（酸塩化物０．１０モルにつきＣＨ，Ｃ１２５
０ｍ１ｌ）をトリエチルアミンおよびｔ−ブチルアミン
の塩化メチレン中の溶液に０°で加える。反応混合物を
室温に温まらせ、約１８時間放置する。
次に混合物を１．５Ｎ−ＨＣｌで、次いで０．５Ｎ−Ｎ
ａｌＪＨで、最後にブラインで洗浄する。洗浄後反応混
合物を乾燥（ＭｇＳＯｎ ） シ、濾過し、減圧で濃縮
すると粗アミドが約９５％の収率で得られる。アミド中
間体（ＩＸ）を再結晶またはクーゲルロール（にｕｇｅ
ｌｒｏｈｒ）蒸留により精製すると精製生成物を７１〜
７６％収率で得ることができる。
ａｌＪＨで、最後にブラインで洗浄する。洗浄後反応混
合物を乾燥（ＭｇＳＯｎ ） シ、濾過し、減圧で濃縮
すると粗アミドが約９５％の収率で得られる。アミド中
間体（ＩＸ）を再結晶またはクーゲルロール（にｕｇｅ
ｌｒｏｈｒ）蒸留により精製すると精製生成物を７１〜
７６％収率で得ることができる。
ベンズアミド中間体（■、０．０２５〜０．４０モル）
を無水ＴＨＦ （５００ｍりに溶解し、窒素雰囲気下に
かくはんしながら氷／アセトン／塩浴中で一１０°に冷
却する。この冷かくはん反応溶液にｎ−ブチルリチウム
（２，５モル当量）を約−１０°に温度を保つ潤油速度
で加える。添加が終った後反応混合物を一７８°（ドラ
イアイス／アセトン浴）に１５〜３０分間冷却する。新
たに蒸留したジメチルスルフィド（３モル当量）を、−
７０°未満に温度を保つような速さで潤油する。
を無水ＴＨＦ （５００ｍりに溶解し、窒素雰囲気下に
かくはんしながら氷／アセトン／塩浴中で一１０°に冷
却する。この冷かくはん反応溶液にｎ−ブチルリチウム
（２，５モル当量）を約−１０°に温度を保つ潤油速度
で加える。添加が終った後反応混合物を一７８°（ドラ
イアイス／アセトン浴）に１５〜３０分間冷却する。新
たに蒸留したジメチルスルフィド（３モル当量）を、−
７０°未満に温度を保つような速さで潤油する。
冷反応溶液を１時間かくはんし、次いでゆっくり温まら
せ、０°で反応を１５％ＮＨ，Ｃｎ水溶液（２，７５モ
ル当量）で消止する。この混合物を減圧で濃縮し、塩化
メチレノ−水間に分配させる。
せ、０°で反応を１５％ＮＨ，Ｃｎ水溶液（２，７５モ
ル当量）で消止する。この混合物を減圧で濃縮し、塩化
メチレノ−水間に分配させる。
水層をさらに塩化メチレンで抽出し、これらの有機部分
を合せて乾燥（ＭｇＳＯｌ） Ｌ、濾過し、濃縮すると
粗チオメチルベンズアミド中間体（■）が得られる。約
９０％の収率で得られる粗物質はさらに濃縮することな
く使用することができ、またはフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチルまたはヘキサン／塩化メ
チレン）により精製することができる。
を合せて乾燥（ＭｇＳＯｌ） Ｌ、濾過し、濃縮すると
粗チオメチルベンズアミド中間体（■）が得られる。約
９０％の収率で得られる粗物質はさらに濃縮することな
く使用することができ、またはフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチルまたはヘキサン／塩化メ
チレン）により精製することができる。
チオメチルベンズアミド（■； ０．０２〜０．１５モ
ル）をメタノール（２００〜５００ｍ１）に溶解し、か
くはんしながら窒素雰囲気下に水性０．０５Ｎ Ｎａ
１Ｏ１（１，１５モル当量）に加えた。
ル）をメタノール（２００〜５００ｍ１）に溶解し、か
くはんしながら窒素雰囲気下に水性０．０５Ｎ Ｎａ
１Ｏ１（１，１５モル当量）に加えた。
反応は２０時間後に終り、メタノールを減圧で除去する
。生ずる水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合
せて乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、濾過し、減圧で濃縮する
。生ずる固体をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）により精製し、次いでジクロロエタン（０，００
２モル毎８ｍＮ）中に溶解し、窒素下にかくはんしなか
らＯｏに冷却する。
。生ずる水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合
せて乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、濾過し、減圧で濃縮する
。生ずる固体をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）により精製し、次いでジクロロエタン（０，００
２モル毎８ｍＮ）中に溶解し、窒素下にかくはんしなか
らＯｏに冷却する。
クロロギ酸トリクロロメチル（１モル当量）を一度に加
え、溶液を室温で約１時間かくはんする。
え、溶液を室温で約１時間かくはんする。
１０％水酸化す） ＩＪウム溶液（５モル当量）を反応
混合物に激しくかくはんしながら加えてかくはんを２時
間まで続ける。次いで混合物を塩化メチレンで抽出し、
抽出物を合せて乾ｍ （ＭｇＳＯ４） シ、濾過し、減
圧で濃縮すると粗■化合物が得られ、それは再結晶によ
り精製することができる。
混合物に激しくかくはんしながら加えてかくはんを２時
間まで続ける。次いで混合物を塩化メチレンで抽出し、
抽出物を合せて乾ｍ （ＭｇＳＯ４） シ、濾過し、減
圧で濃縮すると粗■化合物が得られ、それは再結晶によ
り精製することができる。
実施例３
Ｎ−ｔ−ブチル−４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチ
アゾロン ０−アニス酸（０，３８モル）を０ＩＣＬ ６０ｍ１ｔ
およびＤＭＦ３滴中に懸濁させた。５ＯＣ１２（４モル
当量）を室温で激しくかくはんしながら一度に加え、次
いで反応混合物を還流させた。反応物進行は１７４０ｃ
ｍ”’におけるカルボン酸カルボニル伸縮の消失および
１．７８０ ｃｍ−’におけるアシルカルボニル伸縮の
出現についてＩＲにより判定した。反応は２４時間後に
終ったと判断された。溶媒および過剰の試薬を減圧蒸留
（８６ｍｍＨｇ）により除去すると粗Ｏ−アニソイルク
ロリドが油状物質として９５％以上の収率で得られた。
アゾロン ０−アニス酸（０，３８モル）を０ＩＣＬ ６０ｍ１ｔ
およびＤＭＦ３滴中に懸濁させた。５ＯＣ１２（４モル
当量）を室温で激しくかくはんしながら一度に加え、次
いで反応混合物を還流させた。反応物進行は１７４０ｃ
ｍ”’におけるカルボン酸カルボニル伸縮の消失および
１．７８０ ｃｍ−’におけるアシルカルボニル伸縮の
出現についてＩＲにより判定した。反応は２４時間後に
終ったと判断された。溶媒および過剰の試薬を減圧蒸留
（８６ｍｍＨｇ）により除去すると粗Ｏ−アニソイルク
ロリドが油状物質として９５％以上の収率で得られた。
酸塩化物を冷却し、ＣＨＣｊ！ａ ５０ ｍｊ！で希
釈し、ＣＨＣｎ ３１００ ｍβ中のＴＥＡおよびｔ−
ブチルアミン（各１．２モル当量）の冷（氷／Ｈ２０）
溶液に滴加した。添加が終ると冷却浴を除き、混合物を
室温で放置した。混合物を３Ｘ１．５Ｎ−１１ｃβ、２
Ｘ Ｏ，５Ｎ−ＮａＯ）１および１ｘブラインで洗浄
した。クロロホルムをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、
減圧で濃縮すると油状物質層９３ｇが得られ、それを７
−ゲルロール蒸留（１１Ｏ°／ ０．３ ｍｍＨｇ）
した。Ｎ−ｔ−ブチル−０−アニスアミドが黄色油状物
質として９５％収率で得られた。
釈し、ＣＨＣｎ ３１００ ｍβ中のＴＥＡおよびｔ−
ブチルアミン（各１．２モル当量）の冷（氷／Ｈ２０）
溶液に滴加した。添加が終ると冷却浴を除き、混合物を
室温で放置した。混合物を３Ｘ１．５Ｎ−１１ｃβ、２
Ｘ Ｏ，５Ｎ−ＮａＯ）１および１ｘブラインで洗浄
した。クロロホルムをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、
減圧で濃縮すると油状物質層９３ｇが得られ、それを７
−ゲルロール蒸留（１１Ｏ°／ ０．３ ｍｍＨｇ）
した。Ｎ−ｔ−ブチル−０−アニスアミドが黄色油状物
質として９５％収率で得られた。
ベンズアミド（０，０５モル）を無水ＴＨＦ５００ｍｌ
中に溶解し、Ｎ２下に一１０°（ＭｅＯＨ／氷）に冷却
した。ｎ −ＢｕＬｉ （２，５モル当量）を、温度を
一１０〜０°に保つ速さで滴加した。溶液を一１０°で
３０分かくはんし、次いで−７５゜（ＣＯ□／アセトン
）に冷却し、蒸留したメチルジスルフィド（３，０モル
当量）を−７５〜−７０゜に温度を保つ速さで加えた。
中に溶解し、Ｎ２下に一１０°（ＭｅＯＨ／氷）に冷却
した。ｎ −ＢｕＬｉ （２，５モル当量）を、温度を
一１０〜０°に保つ速さで滴加した。溶液を一１０°で
３０分かくはんし、次いで−７５゜（ＣＯ□／アセトン
）に冷却し、蒸留したメチルジスルフィド（３，０モル
当量）を−７５〜−７０゜に温度を保つ速さで加えた。
冷反応混合物をゆっくり温たまらせ、−６５°で１５％
ＮＨ，（： Ｉｌ水溶液（２，７５モル当量）を加えた
。溶液を減圧で濃縮し、残留物をＣｌＩ２〔 ｎ ２
と水との間で分配し、３×ＣＩｌ□ＣＬで抽出した。有
機部分を合せてＭｇ５ＯＡ上で乾燥し、濾過し、減圧で
濃縮すると黄色固体が得られた。組物質はＴＬＣにより
許容されると判断され、さらに精製することなく９４％
粗収率で使用した。
ＮＨ，（： Ｉｌ水溶液（２，７５モル当量）を加えた
。溶液を減圧で濃縮し、残留物をＣｌＩ２〔 ｎ ２
と水との間で分配し、３×ＣＩｌ□ＣＬで抽出した。有
機部分を合せてＭｇ５ＯＡ上で乾燥し、濾過し、減圧で
濃縮すると黄色固体が得られた。組物質はＴＬＣにより
許容されると判断され、さらに精製することなく９４％
粗収率で使用した。
チオメチルベンズアミド（０，１４モル）をＣＨ２ＣＡ
２２００ ｍ１２に溶解し、Ｎ２下に−７８゜（ＣＯ２
／アセトン）でかくはんした。ｍＣＰＢＡ（１，２モル
当量）のＣＨ２ＣＪ２． ７０ Ｏｎ＋ｊ！中の溶液を
速やかに滴加した。ＴＬＣにより１時間後に反応が終っ
たと判断され、室温に温まらせた。混合物を減圧で濃縮
し、次いでＣ）１２ｃ １．と水との間に分配させた。
２２００ ｍ１２に溶解し、Ｎ２下に−７８゜（ＣＯ２
／アセトン）でかくはんした。ｍＣＰＢＡ（１，２モル
当量）のＣＨ２ＣＪ２． ７０ Ｏｎ＋ｊ！中の溶液を
速やかに滴加した。ＴＬＣにより１時間後に反応が終っ
たと判断され、室温に温まらせた。混合物を減圧で濃縮
し、次いでＣ）１２ｃ １．と水との間に分配させた。
混合物を３ＸＨ２０および３Ｘ１０％水性に２ＣＯ３で
抽出した。有機層をに２〔０３上で乾燥し、濾過し、減
圧で濃縮すると組物質が得られ、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（〔Ｈ２Ｃｆ ２中の３％ＭｅＯＨ）に
かけた。固体を１０％８ｔＯ八ｃヘキサン溶液から再結
晶し、結晶スルホキシドが７４％収率で得られた。
抽出した。有機層をに２〔０３上で乾燥し、濾過し、減
圧で濃縮すると組物質が得られ、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（〔Ｈ２Ｃｆ ２中の３％ＭｅＯＨ）に
かけた。固体を１０％８ｔＯ八ｃヘキサン溶液から再結
晶し、結晶スルホキシドが７４％収率で得られた。
スルホキシド（０，０８モル）をジクロロエタン１６０
＋ｎｊ！中に溶解し、Ｎ２下に４０°に加温した。クロ
ロギ酸トリクロロメチル（１モル当量）を希釈しないで
滴加した。反応は激しく、残余のクロロギ酸エステルを
室温で加える間加熱を中小した。次いで混合物を再び７
０°に加温した。反応はＴＬＣにより各時間後に終った
と判断された。
＋ｎｊ！中に溶解し、Ｎ２下に４０°に加温した。クロ
ロギ酸トリクロロメチル（１モル当量）を希釈しないで
滴加した。反応は激しく、残余のクロロギ酸エステルを
室温で加える間加熱を中小した。次いで混合物を再び７
０°に加温した。反応はＴＬＣにより各時間後に終った
と判断された。
反応混合物を冷却し、１０％ＮａＯＨ（水溶液）１７０
ｍｌｌに注油し、各時間激しくかくはんした。ジクロロ
エタン層を除去し、水相を抽出、３ ｘＣｌ１２ＣＲ２
０）した。有機相を合せてＭｇ５０４上で乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮した。組物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（４０％ＥｔＯＡｃ ／ ６０％へキサン）にか
けるとＮ−１−ブチル−４−メトキシ−１，２−ペンゾ
イソチアゾロンが８０％収率で１等られた。
ｍｌｌに注油し、各時間激しくかくはんした。ジクロロ
エタン層を除去し、水相を抽出、３ ｘＣｌ１２ＣＲ２
０）した。有機相を合せてＭｇ５０４上で乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮した。組物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（４０％ＥｔＯＡｃ ／ ６０％へキサン）にか
けるとＮ−１−ブチル−４−メトキシ−１，２−ペンゾ
イソチアゾロンが８０％収率で１等られた。
実施例４
５−メトキシ−Ｎ−ｔ−ブチル−１，２−ペンゾイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン（方法３）２−ブロモ−５
−メトキシ安息香酸（０，００５モル）を無水テトラヒ
ドロフラン５０ｍｊ２に溶解し、窒素下にかくはんしな
がら一７８°に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１６１
モル当量）を＝７０°以下に温度を保つ速さで潤油した
。黄色不溶性アニオンを次いで一１１５°（液体窒素−
エチルエーテル浴）に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１
，４モル当Ｍ）を−８５°未渦の温度を保つ速さで添加
した。添加が終ると不溶性ジアニオンを一７５°に加温
し、その結果それは可溶性になった。蒸留したジメチル
ジスルフィドを一７０’未満の反応温度を保つ速さで加
えた。明黄色溶液はほとんど無色に変った。反応混合物
を徐々に加温し、−４０’で１５％水性ＮＨ，Ｃ，Ｉ！
（２，７５モル当量）で反応を停止した。テトラヒド
ロフランを減圧で除去し、水相を３回塩化メチレンで洗
浄し、次いで６Ｎ−ＨＣ，１２で酸性にし、次に塩化メ
チレンで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、濾過し
、減圧でａ縮すると白色固体が得られた。ＮＭＲスペク
トルによれば白色固体は５−メトキシ−２−チオメチル
安息香酸とｍ−アニス酸、それぞれの６５二３５混合物
であった。
アゾール−３（２Ｈ）−オン（方法３）２−ブロモ−５
−メトキシ安息香酸（０，００５モル）を無水テトラヒ
ドロフラン５０ｍｊ２に溶解し、窒素下にかくはんしな
がら一７８°に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１６１
モル当量）を＝７０°以下に温度を保つ速さで潤油した
。黄色不溶性アニオンを次いで一１１５°（液体窒素−
エチルエーテル浴）に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１
，４モル当Ｍ）を−８５°未渦の温度を保つ速さで添加
した。添加が終ると不溶性ジアニオンを一７５°に加温
し、その結果それは可溶性になった。蒸留したジメチル
ジスルフィドを一７０’未満の反応温度を保つ速さで加
えた。明黄色溶液はほとんど無色に変った。反応混合物
を徐々に加温し、−４０’で１５％水性ＮＨ，Ｃ，Ｉ！
（２，７５モル当量）で反応を停止した。テトラヒド
ロフランを減圧で除去し、水相を３回塩化メチレンで洗
浄し、次いで６Ｎ−ＨＣ，１２で酸性にし、次に塩化メ
チレンで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、濾過し
、減圧でａ縮すると白色固体が得られた。ＮＭＲスペク
トルによれば白色固体は５−メトキシ−２−チオメチル
安息香酸とｍ−アニス酸、それぞれの６５二３５混合物
であった。
５−メトキシ−２−チオメチル安息香酸／ｍ−アニス酸
混合物（ｓ−メチル物質として計算して０．０９５モル
）をクロロホルム８０＋ｎＩ！およびＤＭＦ２ｉ６に溶
解した。塩化チオニル（４モル当世）を一度に加え、溶
液を加熱還流した。３時間還流した後、反応混合物を室
温に冷却し、減圧で濃縮すると粗安息香酸塩化物混合物
が得られ、それを実施例２のようにｔ〜ブチルアミンで
処理するこ七によりベンズアミド混合物に転化させた。
混合物（ｓ−メチル物質として計算して０．０９５モル
）をクロロホルム８０＋ｎＩ！およびＤＭＦ２ｉ６に溶
解した。塩化チオニル（４モル当世）を一度に加え、溶
液を加熱還流した。３時間還流した後、反応混合物を室
温に冷却し、減圧で濃縮すると粗安息香酸塩化物混合物
が得られ、それを実施例２のようにｔ〜ブチルアミンで
処理するこ七によりベンズアミド混合物に転化させた。
この時点でＮＭＲはＳ〜メチルアニスアミドとアニスア
ミドとの比が約９二２であることを示した。
ミドとの比が約９二２であることを示した。
Ｎ−ｔ−ブチル−５〜メトキシ−２−３−メチルベンズ
アミド／Ｎ−ｔ−ブチルアニスアミド混合物をさらに精
製することなく用い（ｓ−メチル物質として計算して０
．０４モル）、メタノール４５０ｍｊ２中に溶解し、窒
素下に０．０５ Ｍ水性Ｎａ１０４４２０ ｍｌと混合
した。反応は５時間で終り、メタノールを減圧下に除去
した。生じた水相を塩化メチレンで抽出し、この有機抽
出物を合せて乾燥（ＭｇＳＤ、 ） Ｌ、濾過し、減圧
濃縮した。生じた固体をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル）により精製すると固体スルホキシド中間
体が約７６９６収率で僻られた。
アミド／Ｎ−ｔ−ブチルアニスアミド混合物をさらに精
製することなく用い（ｓ−メチル物質として計算して０
．０４モル）、メタノール４５０ｍｊ２中に溶解し、窒
素下に０．０５ Ｍ水性Ｎａ１０４４２０ ｍｌと混合
した。反応は５時間で終り、メタノールを減圧下に除去
した。生じた水相を塩化メチレンで抽出し、この有機抽
出物を合せて乾燥（ＭｇＳＤ、 ） Ｌ、濾過し、減圧
濃縮した。生じた固体をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル）により精製すると固体スルホキシド中間
体が約７６９６収率で僻られた。
Ｎ−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２−５−メチルスルホ
キシドベンズアミドを次いで実施例２に示した手順を用
いてクロロギ酸トリクロロメチルで処理すると５−メト
キシ−Ｎ−ｔ−ブー７−ルー１゜２−ベンゾイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン、融点９２〜９４°、が得られ
た。
キシドベンズアミドを次いで実施例２に示した手順を用
いてクロロギ酸トリクロロメチルで処理すると５−メト
キシ−Ｎ−ｔ−ブー７−ルー１゜２−ベンゾイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン、融点９２〜９４°、が得られ
た。
方法２の一般的製法により製造できる他の置換ベンゾイ
ソチアゾロンが表２に示される。
ソチアゾロンが表２に示される。
表 ２
置換ベンゾイソチアゾロン
５ ４−Ｍｅｎ Ｈ１４１−１４３”６
Ｈ６−Ｍｅｎ ６０−６３゜７ Ｈ７−Ｍ
ｅＯ１１８−１２０’８ Ｈ６−Ｃｌ１１１５−
１２３゜９ ４−５ＣＦ３Ｈ １０８６−３ＣＦ３ １１ Ｈ７−５ＣＦ３ １２ ４−〔４）Ｉ Ｈ Ｉ３ ４−０２Ｃ［ｌ：Ｈ３Ｈ １４〔（６−０Ｒ １５Ｈ６−０，ＣＣＨ０ １６ ４−ＣＦ３Ｈ １７Ｈ６−ＣＦ３ １８ Ｈ７−ＣＦ５ Ｂ３式■の化合物 Ｖ 実施例１９ ３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１．２−ベ
ンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（実施例１．８
１．８ ｇ、５．４１４モル）およびＰＯＣｌ、（１１
１４ｇ、７，２６モル）の混合物を約２時間にわたり１
２０°に加熱した。約７０゜でＨＣＩＩの発生が始まっ
た。加熱を１２０°でさらに１．５時間続けた。熱溶液
を２５°のＨ２Ｏ１！に注油した。温度は５０°を超え
させなかった。
Ｈ６−Ｍｅｎ ６０−６３゜７ Ｈ７−Ｍ
ｅＯ１１８−１２０’８ Ｈ６−Ｃｌ１１１５−
１２３゜９ ４−５ＣＦ３Ｈ １０８６−３ＣＦ３ １１ Ｈ７−５ＣＦ３ １２ ４−〔４）Ｉ Ｈ Ｉ３ ４−０２Ｃ［ｌ：Ｈ３Ｈ １４〔（６−０Ｒ １５Ｈ６−０，ＣＣＨ０ １６ ４−ＣＦ３Ｈ １７Ｈ６−ＣＦ３ １８ Ｈ７−ＣＦ５ Ｂ３式■の化合物 Ｖ 実施例１９ ３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１．２−ベ
ンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（実施例１．８
１．８ ｇ、５．４１４モル）およびＰＯＣｌ、（１１
１４ｇ、７，２６モル）の混合物を約２時間にわたり１
２０°に加熱した。約７０゜でＨＣＩＩの発生が始まっ
た。加熱を１２０°でさらに１．５時間続けた。熱溶液
を２５°のＨ２Ｏ１！に注油した。温度は５０°を超え
させなかった。
３０分後混合物を２５°に冷却しく水添加）、塩化メチ
レン（４ｊ２）で抽出した。減圧で塩化メチレンを蒸発
させることにより暗色油状物質が得られた。この油状物
質をスケＩＪ−Ｂで抽出した（３Ｘ１１および２Ｘ５０
０ｍｆｆ）。濁った抽出物は濾過前にダル−１（Ｄａｒ
ｃｏ）Ｇ−６０（３０ｇ）およびセライト（ＩＴｅｌｉ
ｔｅ） Ａ −５４５、（２０ｇ ＞で処理した。濾
液を減圧で濃縮すると黄色油状物質７４３、９ ｇ、８
１％、が得られ、それは容易に結晶化した。油状物質を
減圧で蒸留すると無色の留出物７０７ｇ、７７％、沸点
８０〜８５°（０，７５トル）、がｆ％られ、それは容
易に結晶化した、融点３９〜４１”。
レン（４ｊ２）で抽出した。減圧で塩化メチレンを蒸発
させることにより暗色油状物質が得られた。この油状物
質をスケＩＪ−Ｂで抽出した（３Ｘ１１および２Ｘ５０
０ｍｆｆ）。濁った抽出物は濾過前にダル−１（Ｄａｒ
ｃｏ）Ｇ−６０（３０ｇ）およびセライト（ＩＴｅｌｉ
ｔｅ） Ａ −５４５、（２０ｇ ＞で処理した。濾
液を減圧で濃縮すると黄色油状物質７４３、９ ｇ、８
１％、が得られ、それは容易に結晶化した。油状物質を
減圧で蒸留すると無色の留出物７０７ｇ、７７％、沸点
８０〜８５°（０，７５トル）、がｆ％られ、それは容
易に結晶化した、融点３９〜４１”。
実施例２０
置換３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（−膜
性） ベンゾイソチアゾロンをジクロロエタン＜０．０４モル
フ１００ｍ１）に溶解し、ＰＣ！、を加えた。
性） ベンゾイソチアゾロンをジクロロエタン＜０．０４モル
フ１００ｍ１）に溶解し、ＰＣ！、を加えた。
混合物をＴＬＣにより反応の進行を測定しながら還流し
た。反応が還流で１時間後に不完全と判断されたならば
さらにＰＣｊｌ！、０．１〜０．５モル当量を加え、出
発物質が消費されるまで還流を続けた。
た。反応が還流で１時間後に不完全と判断されたならば
さらにＰＣｊｌ！、０．１〜０．５モル当量を加え、出
発物質が消費されるまで還流を続けた。
反応混合物を冷却し、溶媒および過剰の試薬を減圧下蒸
留により除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／塩化メチレン）にかけると生成物が固
体として得られた。
留により除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／塩化メチレン）にかけると生成物が固
体として得られた。
実施例２１
３−クロロ−４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾ
ール ４−メトキシベンゾイソチアゾロン（０，０６５モル）
をジクロロエタン２００ｍ、＆に溶解し、ＰＣｌ５ （
１，０５モル当量）を希釈しないで加えた。
ール ４−メトキシベンゾイソチアゾロン（０，０６５モル）
をジクロロエタン２００ｍ、＆に溶解し、ＰＣｌ５ （
１，０５モル当量）を希釈しないで加えた。
反応物を還流しＴＬＣにより測定した。さらにＰｉ、０
．２５モル当量および２×０．１０モル当量を１時間、
２％時間および３時間後、ＴＬＣにより反応が終ったと
判断される前に加えた。反応混合物を冷却し、溶媒およ
び過剰の試薬をハウス減圧蒸留により除去した。残留物
を７ラツシユクロマトグラフイー（３０％ＣＨ２Ｃｎ２
／ ７０％へキサン）にかけ、３−クロロ−４−メトキ
シ−１，２−ベンゾイソチアゾールが６０％収率で門ら
れた。
．２５モル当量および２×０．１０モル当量を１時間、
２％時間および３時間後、ＴＬＣにより反応が終ったと
判断される前に加えた。反応混合物を冷却し、溶媒およ
び過剰の試薬をハウス減圧蒸留により除去した。残留物
を７ラツシユクロマトグラフイー（３０％ＣＨ２Ｃｎ２
／ ７０％へキサン）にかけ、３−クロロ−４−メトキ
シ−１，２−ベンゾイソチアゾールが６０％収率で門ら
れた。
実施例２０の一般法により製造できる置換３−クロロ−
１，２−ベンゾイソチアゾールの若干の池の実施例が表
３に示される。
１，２−ベンゾイソチアゾールの若干の池の実施例が表
３に示される。
表 ３
置換３−タロロペンゾイソチアゾール
２２ ４−Ｃ１１７−ＭｅＯ−−
２３８７−Ｍｅｎ −−
２４Ｈ６−Ｍｅｎ ９４ ８０−８３２５
Ｈ６−〔Ａ ９５ ９９−１０１２６ ４
−Ｍｅｎ Ｈ９８−２ ７ ５−Ｍｅｎ Ｈ−−２ ８５−ＯＨＨ−− ２９５−Ｍｅｏ ６−Ｃ１１−− ３０５−Ｍｅｎ ６−Ｍｅｎ −−Ｃ１式
■の化合物 ■ 実施例３１ ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンペンジルピペラ
ジン（０，１５モル）および粉末に２Ｃ０３（０，６２
モル当量）をｌ：１ジオキサン／水２００ｍβ中に混合
し、０°に冷却しながら機械的にかくはんした。ピロカ
ルボナート（１，１２モル当量）を加え、反応混合物を
低温で１時間、次いで室温で１８時間かくはんした。ジ
オキサンを減圧で除去し、水相を抽出（３×塩化メチレ
ン）し、乾燥（ＭｇＳＬ ） シ、濾過し、減圧で濃縮
すると油状物質が約９５％粗収率で得られた。油状物質
を２つの等部分に分け、それぞれを温無水エタノール（
１５０ｍｊｉ）、氷酢酸（２，１モル当量）に溶解し、
パー（Ｐａｒｒ）水素化装置中でパラジウム・オン・カ
ーボン触媒４．１ ｇと混合した。混合物を約５５ｐｓ
ｉの初期Ｒ２圧で理論量の水素が消費されるまで水素化
した。混合物をセライトを通して濾過し、多量の無水エ
タノ、−ルで洗浄し、次いで濃縮すると固体生成物が８
４％収率で得られた。
Ｈ６−〔Ａ ９５ ９９−１０１２６ ４
−Ｍｅｎ Ｈ９８−２ ７ ５−Ｍｅｎ Ｈ−−２ ８５−ＯＨＨ−− ２９５−Ｍｅｏ ６−Ｃ１１−− ３０５−Ｍｅｎ ６−Ｍｅｎ −−Ｃ１式
■の化合物 ■ 実施例３１ ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンペンジルピペラ
ジン（０，１５モル）および粉末に２Ｃ０３（０，６２
モル当量）をｌ：１ジオキサン／水２００ｍβ中に混合
し、０°に冷却しながら機械的にかくはんした。ピロカ
ルボナート（１，１２モル当量）を加え、反応混合物を
低温で１時間、次いで室温で１８時間かくはんした。ジ
オキサンを減圧で除去し、水相を抽出（３×塩化メチレ
ン）し、乾燥（ＭｇＳＬ ） シ、濾過し、減圧で濃縮
すると油状物質が約９５％粗収率で得られた。油状物質
を２つの等部分に分け、それぞれを温無水エタノール（
１５０ｍｊｉ）、氷酢酸（２，１モル当量）に溶解し、
パー（Ｐａｒｒ）水素化装置中でパラジウム・オン・カ
ーボン触媒４．１ ｇと混合した。混合物を約５５ｐｓ
ｉの初期Ｒ２圧で理論量の水素が消費されるまで水素化
した。混合物をセライトを通して濾過し、多量の無水エ
タノ、−ルで洗浄し、次いで濃縮すると固体生成物が８
４％収率で得られた。
ピペラジン環上を適当に置換したベンジルピペラジンを
用いてこの手順を使用するとＲ２が水素以外である所望
のｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンが得られる。
用いてこの手順を使用するとＲ２が水素以外である所望
のｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンが得られる。
Ｄ１式ＩＩの化合物
尺９
■
実施例３２
１−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン ４、ｉ２吸引フラスコに無水ピペラジン（１５８２ｇ、
１８．３６モル）、次に融解３−クロロ−１゜２−ベン
ゾイソチアゾール（実施例８．６２２ｇ、３、６７２モ
ル）を装入した。フラスコをゴム栓で栓をしてワイヤー
で止め、側管には短かい耐圧管をつけてワイヤーで固定
した。フラスコを脱気しくハウスバキューム）、側管上
の耐圧管をクランプ締めた。次いで装置を１２５°に炉
中で加熱し、融解が進むにつれてときどきふりまぜた。
ラジン ４、ｉ２吸引フラスコに無水ピペラジン（１５８２ｇ、
１８．３６モル）、次に融解３−クロロ−１゜２−ベン
ゾイソチアゾール（実施例８．６２２ｇ、３、６７２モ
ル）を装入した。フラスコをゴム栓で栓をしてワイヤー
で止め、側管には短かい耐圧管をつけてワイヤーで固定
した。フラスコを脱気しくハウスバキューム）、側管上
の耐圧管をクランプ締めた。次いで装置を１２５°に炉
中で加熱し、融解が進むにつれてときどきふりまぜた。
この温度で２４時間後橙色溶融物を砕氷および水４．８
１中に急冷した。５０％ＮａＯＨｌ当！（２９３ｇ。
１中に急冷した。５０％ＮａＯＨｌ当！（２９３ｇ。
３、６７２モル）を一度に加えた。混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、これらの抽出物を水で洗浄した。
ンで抽出し、これらの抽出物を水で洗浄した。
減圧で濃縮すると粗生成物７３４ｇが得られ、それを沸
騰酢酸エチル １．８００＋ｎｊ！から再結晶すると５
４８ｇ、６８％が得られた、融点８８〜９０°。
騰酢酸エチル １．８００＋ｎｊ！から再結晶すると５
４８ｇ、６８％が得られた、融点８８〜９０°。
実施例３３
置換３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチ
アゾール この製造は３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ
ン）−ベンゾイソチアゾール中間体を経て進み、次にｔ
−ＢＯＣ保護基が除去される。
アゾール この製造は３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ
ン）−ベンゾイソチアゾール中間体を経て進み、次にｔ
−ＢＯＣ保護基が除去される。
ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（実施例３１．
２．５モル当量）を無水テトラヒドロフラン（０，０１
〜０．０２モル／９０ｎ＋１りに溶解し、かくはんしな
がら窒素下に一７８°に冷却した。
２．５モル当量）を無水テトラヒドロフラン（０，０１
〜０．０２モル／９０ｎ＋１りに溶解し、かくはんしな
がら窒素下に一７８°に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（２，５モル当量）を−７０゜未満
に温度を保つ速さで加えた。テトラヒドロフラン中の３
−クロロ−１，２−ペンゾイソチアゾ−ル（１モル当量
／ ６０．ｍｌ１）を−７０°未滴に温度を保つように
滴下した。添加が終ると溶液を０゛に加温し、次いで１
５％水性ＮＬＣｊ！ （２，７５モル当量）を加えて停
止した。減圧濃縮後残留物を塩化メチレンで抽出し、抽
出物を０．５Ｎ−ＨＣＡで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）
Ｌ、濾過し、減圧で濃縮すると半固体が得られ、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）にかけた。
に温度を保つ速さで加えた。テトラヒドロフラン中の３
−クロロ−１，２−ペンゾイソチアゾ−ル（１モル当量
／ ６０．ｍｌ１）を−７０°未滴に温度を保つように
滴下した。添加が終ると溶液を０゛に加温し、次いで１
５％水性ＮＬＣｊ！ （２，７５モル当量）を加えて停
止した。減圧濃縮後残留物を塩化メチレンで抽出し、抽
出物を０．５Ｎ−ＨＣＡで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）
Ｌ、濾過し、減圧で濃縮すると半固体が得られ、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）にかけた。
これらの３−（ｔ−ＢＯＣピペラジン）ベンゾイソチア
ゾール中間体は一般に７３〜９０％収率で得られた。
ゾール中間体は一般に７３〜９０％収率で得られた。
ｔ−ＢＯＣ保護基を除去するため、適当な１−ＢＯＣピ
ペラジニルベンゾイソチアゾールを温無水エタノール最
小量に溶解し、５Ｎ工タノール性ＨＣｌ５モル当量）で
酸性にし、次いで９０°に％時間加熱した。冷却後溶媒
を減圧で除去し、粗生成物を無水エタノールから再結晶
すると４０〜６０％の範囲の収率で得られた。
ペラジニルベンゾイソチアゾールを温無水エタノール最
小量に溶解し、５Ｎ工タノール性ＨＣｌ５モル当量）で
酸性にし、次いで９０°に％時間加熱した。冷却後溶媒
を減圧で除去し、粗生成物を無水エタノールから再結晶
すると４０〜６０％の範囲の収率で得られた。
実施例３４
４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ルピペラジン塩酸塩 ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（０，０４モル
）を無水テトラヒドロ７ラン１５０＋ｍｆに溶解し、窒
素下に一７８°に冷却した。ｎ −ＢｕＬｉ（０，０４
モル）を−６５°未滴に温度を保つ速さで加えた。１０
分後、テトラヒドロ７ラン６０ｍβ中の４−メトキシ−
３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（０，０１
６モル）を−７０°以下に保って滴下した。反応はＴＬ
Ｃにより測定し、即時に終ったと判断された。水浴を除
き、１５％水性ＮＨ，Ｃβ（０，０４４モル）を加えた
。混合物を減圧で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｆ ２中に
溶解し、洗浄、Ｉ ＸＨ２ＯおよびＩＸ冷０．５Ｎ−Ｈ
Ｃｊ！、で洗浄した。塩化メチレンをＭｇＳ［ｌｎ上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると粗生成物が得られ、そ
れをフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望物質が７３％収率で（尋られ
た。
ルピペラジン塩酸塩 ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（０，０４モル
）を無水テトラヒドロ７ラン１５０＋ｍｆに溶解し、窒
素下に一７８°に冷却した。ｎ −ＢｕＬｉ（０，０４
モル）を−６５°未滴に温度を保つ速さで加えた。１０
分後、テトラヒドロ７ラン６０ｍβ中の４−メトキシ−
３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（０，０１
６モル）を−７０°以下に保って滴下した。反応はＴＬ
Ｃにより測定し、即時に終ったと判断された。水浴を除
き、１５％水性ＮＨ，Ｃβ（０，０４４モル）を加えた
。混合物を減圧で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｆ ２中に
溶解し、洗浄、Ｉ ＸＨ２ＯおよびＩＸ冷０．５Ｎ−Ｈ
Ｃｊ！、で洗浄した。塩化メチレンをＭｇＳ［ｌｎ上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると粗生成物が得られ、そ
れをフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望物質が７３％収率で（尋られ
た。
プチルオキシ力ルポニルビベラジンベンゾイソチアゾー
ル（０，０１２モル）を温無水エタノール中に吸収させ
、エタノール性ＨＣ１（５モル当量）で酸性にした。溶
液を９０°で３０分間かくはんした。混合物を冷却し、
溶媒を減圧で除去した。
ル（０，０１２モル）を温無水エタノール中に吸収させ
、エタノール性ＨＣ１（５モル当量）で酸性にした。溶
液を９０°で３０分間かくはんした。混合物を冷却し、
溶媒を減圧で除去した。
粗間体を無水ＥｔＯＨから再結晶すると４−メトキシ−
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン
塩酸塩が６２％収率で得られた。
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン
塩酸塩が６２％収率で得られた。
実施例３３の手順を用いて得ることができる追加の生成
物の実施例は表４に示される。
物の実施例は表４に示される。
表 ４
置換した式Ｉの３−（１−ピペラジニル）−ベンゾイソ
チアゾール（ＨＣｌ塩として）３５ Ｈ７−Ｍｅ
ｏ ４０ ２８６−２９０３６ ４ ＝
Ｃｌ ７−Ｍｅｎ ３７ ２７１−２７
４３７ Ｈ６−Ｍｅｎ ４３ ２４６
−２５０３８ ４−Ｍｅ Ｈ６２２４０−２
４７３９５−ＭｅＯ６−Ｍｅ０ ４０ ５−Ｍｅｎ ６−Ｃ１１４１４−Ｃ’Ｆ
３ Ｈ 製品類の製造 実施例４２ ３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベン
ゾイソチアゾール アセトニトリル２５ｍ１中の３−（１−ピペラジニル）
−１，２−ベンゾイソチアゾール（５，０ｇ、０．０２
３モル）にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３，
２ｇ、０．０２５モル）およびブロモエタン（２，６ｇ
、 ０．０２４モル）を２０°で加えた。混合物を約３
時間還流し、次いで減圧で濃縮し、５％水性に２Ｃ〔４
，に吸収させ、５％メタノール／塩化メチレンでフラッ
シコク口マトグラフィ−にかけた。フラクションを減圧
濃縮すると油状生成物４．６ｇ（０，０２モル、８１％
）が得られた。
チアゾール（ＨＣｌ塩として）３５ Ｈ７−Ｍｅ
ｏ ４０ ２８６−２９０３６ ４ ＝
Ｃｌ ７−Ｍｅｎ ３７ ２７１−２７
４３７ Ｈ６−Ｍｅｎ ４３ ２４６
−２５０３８ ４−Ｍｅ Ｈ６２２４０−２
４７３９５−ＭｅＯ６−Ｍｅ０ ４０ ５−Ｍｅｎ ６−Ｃ１１４１４−Ｃ’Ｆ
３ Ｈ 製品類の製造 実施例４２ ３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベン
ゾイソチアゾール アセトニトリル２５ｍ１中の３−（１−ピペラジニル）
−１，２−ベンゾイソチアゾール（５，０ｇ、０．０２
３モル）にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３，
２ｇ、０．０２５モル）およびブロモエタン（２，６ｇ
、 ０．０２４モル）を２０°で加えた。混合物を約３
時間還流し、次いで減圧で濃縮し、５％水性に２Ｃ〔４
，に吸収させ、５％メタノール／塩化メチレンでフラッ
シコク口マトグラフィ−にかけた。フラクションを減圧
濃縮すると油状生成物４．６ｇ（０，０２モル、８１％
）が得られた。
この生成物はエタノール性Ｈ［ｌ！でエタノール溶液を
処理することにより固体塩酸塩に転化された。
処理することにより固体塩酸塩に転化された。
エタノールから再結晶すると白色固体、融点２３０〜２
３２°、が辱られた。
３２°、が辱られた。
元素分析：
計算値： （Ｃ，３Ｈ，、Ｎ５Ｓ−Ｈｌｌ！・Ｈ２Ｏ）
：（： ５１．９０ ； Ｈ６，３７、Ｎ １３．９７
測定値：Ｃ５１，６５； Ｈ６，６０； Ｎ １４．１
５実施例２２の手順またはその適当な変法を用いると式
Ｉの個々の化合物を容易に製造することができる。これ
らの化合物の追加の実施例が表５に示される。
：（： ５１．９０ ； Ｈ６，３７、Ｎ １３．９７
測定値：Ｃ５１，６５； Ｈ６，６０； Ｎ １４．１
５実施例２２の手順またはその適当な変法を用いると式
Ｉの個々の化合物を容易に製造することができる。これ
らの化合物の追加の実施例が表５に示される。
実施例 Ｒ’ Ｒ”
Ｒ３５８二 ’ ＨＨ ６２′−ゝ３′−２−Ｍｅ ５−Ｍｅ０Ｒ′
式 融点（℃）ＨＣ２，Ｎ２．
Ｎ、０．Ｓ −ＨＣｌ、 ２０６−２２０ＨＣ，
、Ｎ２．Ｎ３Ｓ ９８−１００ＨＣ，ｌ
ｌ）１２５Ｎ３Ｓ −１１Ｃβ ２８０−２９０
ＨＣ２，Ｎ２．Ｎ３Ｓ １３９−１４１
ＨＣ２，Ｎ２３Ｎ３Ｓ １１４−１１８
−Ｃｆ
Ｒ３５８二 ’ ＨＨ ６２′−ゝ３′−２−Ｍｅ ５−Ｍｅ０Ｒ′
式 融点（℃）ＨＣ２，Ｎ２．
Ｎ、０．Ｓ −ＨＣｌ、 ２０６−２２０ＨＣ，
、Ｎ２．Ｎ３Ｓ ９８−１００ＨＣ，ｌ
ｌ）１２５Ｎ３Ｓ −１１Ｃβ ２８０−２９０
ＨＣ２，Ｎ２．Ｎ３Ｓ １３９−１４１
ＨＣ２，Ｎ２３Ｎ３Ｓ １１４−１１８
−Ｃｆ
Claims (34)
- （１）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は水素、直鎖または枝分かれの低級 （Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、低級アルケニル、低級シ
クロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキレン、
フェニル−低級アルキレン、フェノキシ−低級アルキレ
ン、フェニル−低級シクロアルキル、またはベンゾジオ
キサン−２Ｒ＾３およびＲ＾４がすべて水素であるとき
Ｒ＾１は水素ではない、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素、低級アルキル、低級アシル
オキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
、ヒドロキシル、またはトリフルオロメチルから独立に
選ばれる〕 の化合物またはその製薬上許容される酸付加塩。 - （２）たゞしがきにおいて、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素
であり、Ｒ＾４が水素またはハロゲンであるとき、Ｒ＾
１は水素ではない、特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物。 - （３）Ｒ＾１が４個またはそれ以上の炭素原子を含む、
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１の低級アルキル、低級アルケニル、低級シ
クロアルキル、及び低級アルキレン類が４〜６個の炭素
原子を含む、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （５）Ｒ＾１がシクロアルキルである、特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。 - （６）Ｒ＾１が（Ｃ＿３＿〜＿６）シクロアルキルであ
る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （７）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−（
４−エチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソ
チアゾール。 - （８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソ
チアゾール。 - （９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−（
４−プロピル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール。 - （１０）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
（４−ブチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール。 - （１１）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
（４−シクロペンチル−３−メチル−１−ピペラジニル
）−１，２−ベンゾイソチアゾール。 - （１２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
（４−ペンチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾ
イソチアゾール。 - （１３）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕−１
，２−ベンゾイソチアゾール。 - （１４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（３−メチルブチル）−１−ピペラジニル〕−１
，２−ベンゾイソチアゾール。 - （１５）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（２−プロペニル）−１−ピペラジニル〕−１，
２−ベンゾイソチアゾール。 - （１６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル〕
−１，２−ベンゾイソチアゾール。 - （１７）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−１，２−
ベンゾイソチアゾール。 - （１８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕−１，
２−ベンゾイソチアゾール。 - （１９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル〕−
１，２−ベンゾイソチアゾール。 - （２０）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラジニル〕
−１，２−ベンゾイソチアゾール。 - （２１）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（４−フェノキシブチル）−１−ピペラジニル〕
−１，２−ベンゾイソチアゾール。 - （２２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾ
ール。 - （２３）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−１，２−
ベンゾイソチアゾール。 - （２４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（２−インダニル）−１−ピペラジニル〕−１，
２−ベンゾイソチアゾール。 - （２５）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
）−１−ピペラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル。 - （２６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−（２−メチルシクロヘキシル）−１−ピペラジニ
ル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール。 - （２７）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素、直鎖または枝分かれの低級 （Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、低級アルケニル、低級シ
クロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキレン、
フェニル−低級アルキレン、フェノキシ−低級アルキレ
ン、フェニル−低級シクロアルキル、またはベンゾジオ
キサン−２−イル−低級アルキレンであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素、低級アルキル、低級アシル
オキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
、ヒドロキシル、またはトリフルオロメチルから独立に
選ばれる〕 の化合物またはその製薬上許容される酸付加塩の、有効
鎮痛量であるが非毒な量を哺乳動物に全身的に投与する
ことを含む痛覚脱失を必要とする哺乳動物に鎮痛効果を
与える方法。 - （２８）式 I の化合物においてＲ＾１がシクロアルキ
ルである、特許請求の範囲第（２７）項記載の方法。 - （２９）製剤キャリヤーおよび式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は水素、直鎖または枝分かれの低級 （Ｃ＿１〜＿６）アルキル、低級アルケニル、低級シク
ロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキレン、フ
ェニル−低級アルキレン、フェノキシ−低級アルキレン
、フェニル−低級シクロアルキル、またはベンゾジオキ
サン−２−イル−低級アルキレンであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素、低級アルキル、低級アシル
オキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
、ヒドロキシル、またはトリフルオロメチルから独立に
選ばれる〕 の化合物またはその製薬上許容される酸付加塩約３０〜
６００ｍｇを含む哺乳動物患者に全身的に投与するのに
適した投薬単位形態の薬剤組成物。 - （３０）（ｉ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｖ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素、低級アルキル、低
級アシルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
ハロゲン、またはヒドロキシルあるいはトリフルオロメ
チルから独立に選ばれ、かつＡは例えば水素またはｔ−
ブチルである。） の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン
を、強塩素化剤、例えばＰＯＣｌ＿３またはＰＣｌ＿５
と反応させて、式IVの３−クロロ−１，２−ベンゾイソ
チアゾールを得、 ▲数式、化学式、表等があります▼ IV （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義の通りである）
、 （ｉｉ）該式IVの化合物を、式III ▲数式、化学式、表等があります▼ III （式中、Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素であり、かつ
Ｂは水素またはｔ−ブチルオキシルカルボニル残基であ
る） で示される適当な中間体化合物と反応させて、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＢは前記定義の
通りである） の３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチア
ゾール中間体化合物を得、ついで、 （ｉｉｉ）該式IIの化合物を、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は水素、直鎖または枝分かれした低級（
Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、低級アルケニル、低級シク
ロアルキル、低級シクロアルキル −低級アルキレン、フェニル−低級アルキ レン、キシ−低級シクロアルキル、または ベンゾジオキサン−２−イル−低級アルキ レンであり、たゞし、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の総
べてが水素のときＲ＾１は水素またはメチルではない） の化合物に変換することからなる式 I の化合物の製造
法。 - （３１）工程（ｉｉｉ）は、式 I の化合物をうるため
に、Ｒ＾１Ｘ（式中Ｘは典型的な脱離基、例えばハライ
ド、トシラート、メシラートなどである）でもって式I
Iの化合物をアルキル化することからなる、特許請求の
範囲（３０）項記載の製造法。 - （３２）工程（ｉｉｉ）は、式 I の化合物をうるため
に、式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ （たゞし、Ｒ＾５−ＣＨ−Ｒ＾６の全部はＲ＾１であり
、Ｒ＾５は水素、アルキル、アルアルキルまたはアリル
オキシアルキルであり、かつＲ＾６はアルキル、アルア
ルキルまたはアリルオキシアルキルである） のカルボニル化合物でもって、式IIの化合物を、還元的
アミノ化することからなる、特許請求の範囲第（３０）
項記載の製造法。 - （３３）非アヘン剤鎮痛効果を必要としている患者に対
する薬剤として使用する 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は水素、直鎖または枝分かれした低級（Ｃ＿１＿
〜＿６）アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキ
ル、低級シクロアルキル−低級アルキレン、フェニル−
低級アルキレン、フェノキシ−低級アルキレン、フェニ
ル−低級シクロアルキル、またはベンゾジオキサン−２
−イル−低級アルキレンであり、たゝ゛し、Ｒ＾２、Ｒ
＾３およびＲ＾４のすべてが水素のときＲ＾１は水素ま
たはメチルではない、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素であり、かつ Ｒ＾３およびＲ＾４は水素、低級アルキル、低級アシル
オキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
、またはヒドロキシあるいはトリフルオロメチルから独
立に選ばれる〕の製薬化合物またはその製薬上許容しう
る酸付加塩。 - （３４）下記化合物の何れか１つを得ることを特徴とす
る方法； （ａ）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２
−ベンゾイソチアゾール、 （ｂ）３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）−１，
２−ベンゾイソチアゾール、 （ｃ）３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）−１，２
−ベンゾイソチアゾール、 （ｄ）３−（４−シクロペンチル−３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｅ）３−（４−ペンチル−１−ピペラジニル）−１，
２−ベンゾイソチアゾール、 （ｆ）３−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジ
ニル］−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｇ）３−〔４−（３−メチルブチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｈ）３−〔４−（２−プロペニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール、（ｉ）３−〔４
−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル〕−１
，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｊ）３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）
−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｋ）３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル〕−１、２−ベンゾイソチアゾール、（ｌ）３−〔４
−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル〕−１，
２−ベンゾイソチアゾール、 （ｍ）３−〔４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペ
ラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｎ）３−〔４−（４−フェノキシブチル）−１−ピペ
ラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｏ）３−〔４−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−
イル）メチル〕−１−ピペラジニル〕−１，２−ベンゾ
イソチアゾール、 （ｐ）３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）
−１，２−ベンゾイソチアゾール、 （ｑ）３−〔４−（２−インダニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール、（ｒ）３−〔４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−
１−ピペラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール、
又は （ｓ）３−〔４−（２−メチルシクロヘキシル）−１−
ピペラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/643,614 US4590196A (en) | 1984-08-23 | 1984-08-23 | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| US643614 | 2000-08-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112063A true JPS61112063A (ja) | 1986-05-30 |
Family
ID=24581577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60185015A Pending JPS61112063A (ja) | 1984-08-23 | 1985-08-22 | 鎮痛薬，１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３−イルピペラジン誘導体 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590196A (ja) |
| JP (1) | JPS61112063A (ja) |
| KR (1) | KR920008820B1 (ja) |
| AT (1) | AT396685B (ja) |
| AU (1) | AU586182B2 (ja) |
| BE (1) | BE903106A (ja) |
| CA (1) | CA1249587A (ja) |
| CH (1) | CH667268A5 (ja) |
| DE (1) | DE3530089A1 (ja) |
| DK (1) | DK381485A (ja) |
| ES (1) | ES8704485A1 (ja) |
| FI (1) | FI82039C (ja) |
| FR (1) | FR2569404B1 (ja) |
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