FI82039C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82039C
FI82039C FI853193A FI853193A FI82039C FI 82039 C FI82039 C FI 82039C FI 853193 A FI853193 A FI 853193A FI 853193 A FI853193 A FI 853193A FI 82039 C FI82039 C FI 82039C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzisothiazole
piperazinyl
formula
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
FI853193A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI82039B (fi
FI853193L (fi
FI853193A0 (fi
Inventor
Joseph P Yevich
David W Smith
Original Assignee
Bristol Myers Company Squibb C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Company Squibb C filed Critical Bristol Myers Company Squibb C
Publication of FI853193A0 publication Critical patent/FI853193A0/fi
Publication of FI853193L publication Critical patent/FI853193L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82039B publication Critical patent/FI82039B/fi
Publication of FI82039C publication Critical patent/FI82039C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 82039
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bentsisotiatsol-3-yylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten, erityisesti kipuja lievittävien, 1,2-bentsisotiatsol-3-yylipiperatsiinij ohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 1 10 R2 i§o’V7"Rl
15 R
jossa R1 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alempi (C^)-alkyyli, alempi alkenyyli, mahdollisesti alemmalla 20 alkyylillä substituoitu alempi sykloalkyyli, (alempi syk-loalkyyli)-(alempi alkyleeni), fenyyli-(alempi alkyleeni), fenoksi-(alempi alkyleeni), indanyyli, 1,2,3,4-tetrahydro-naftyyli tai bentsodioksan-2-yyli-(alempi alkyleeni); sillä ehdolla, että R1 ei ole vety tai metyyli, kun R2, R3 ja 25 R4 kaikki ovat vetyjä, tai R1 ei ole vety, kun R4 on vety ja R3 on halogeeni; R2 on vety tai alempi alkyyli; R3 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni; ja R4 on vety tai alempi alkoksi; 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Läheisiä tunnettuun tekniikkaan kuuluvia yhdisteitä voidaan kuvata seuraavalla yleisellä rakennekaavalla 1 2 82039 2-{θ)^ J wN-R Ί' jossa R ja Z ovat substituentteja ja X on heterorengasato-tni tai ryhmittymä. Läheisin tunnettu tekniikka näyttää 10 sisältyvän kahteen Bristol-Myers and Company'lie siirrettyyn patenttiin.
US-patentissa 4 411 901 (myönnetty 25. lokakuuta 1983 Temple'lie ja Yevich'ille) esitetään sarja neurolep-tisiä aineita, joilla on rakenne 2 15 ϋ-£θΊ-T\/-(CH2>n-* ,2, jossa Z on vety tai halogeeni ja R on radikaali 25 k k: £ 30 ab c : - -g 5-©-' d e f
II
3 82039 ja n on 2 tai 4. Kuten voidaan nähdä, ovat R-substituentit a-d heterosyklisiä renkaita, kun taas e:n ja f:n yhdistäminen rakenteeseen 2 antaa antipsykoottisia butyrofenoni-johdannaisia. Synteettinen välituoteyhdiste, jolla on kaa-5 va 3 15 on esitetty em. US-patenttiin johtaneesta patenttihakemuk sesta jakamalla erotetulle patenttihakemukselle 5.6.1984 myönnetyssä US-patentissa 4 452 799.
Wade'n ja Kissick'in US-patentissa 4 104 388 (myönnetty 1.8.1978) esittämällä sarjalla tulehduksenvastaisia 20 yhdisteitä on rakennekaava 4 RS^\S1-rpr/ ^Ϊ-Α-Β (4) 25 Ri S ^ 0 0 30 jossa Y voi olla C tai N; A on yksinkertainen sidos tai 1-4 hiilen alkyleeniketju; ja B on vety, hydroksyyli tai optimaalisesti substiuoitu fenyyli. Nämä yhdisteet ovat helposti erotettavissa, koska ne ovat bentsisotiatsolin 1,1-dioksidirengasjohdannaisia.
35 Joskin seuraavat viitteet kuvaavat läheistä tunnet tua tekniikkaa, ne eivät kuitenkaan ole yhtä relevantteja 4 82039 tässä hakemuksessa esitettyihin uusiin yhdisteisiin nähden kuin em. US-patentit.
Strupczewski, et ai., esittivät US-patentissa 4 335 037 (myönnetty 19.10.1982) sarjan kipua lievittävik-5 si aineiksi kuvattuja bentsisoksatsolyylipiperidiinijohdannaisia, joilla on kaava 5 15 jossa R voi olla vety, alkyyli, alkenyyli, sykloalkyyli-alkyyli, fenalkyyli, hydroksi, amlnoalkyyli, syaani, syaa-nialkyyli, alkanoyyli tai karboksyylihapon esteriosa.
Vielä kaukaisempaan tekniikkaan kuuluu sarja bents-20 isoksatsolipiperidiiniyhdisteitä, joilla on rakennekaava 6
OH
-25 «e.
30 ja jotka Davis ja Klein US-patentissa 4 396 770 (myönnetty 2.8.1983) esittivät antipsykoottisina ja kipuja lievittävinä aineina.
Kuten nähdään, ei edellä esitetyissä tekniikan tasoa koskevissa viitteissä ole mitään, joka toisi mieleen 35 tai tekisi ilmeisiksi uudet kaavan I mukaiset yhdisteet.
Il 5 82039
Uusien kaavan I mukaisten 1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperatsin-4-yylijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuolojen farmakologinen testaus on osoittanut, että näillä yhdisteillä on kipuja 5 lievittävä vaikutus. Lisäksi affiniteetin puute, jota ne osoittavat opioidireseptorille ja luontainen affiniteetti sekä serotonergisiin että adrenergisiin reseptorityyppeihin in vitro johdattaa mieleen, että nämä uudet yhdisteet ovat uusia ei-opiaatti kipua lievittäviä aineita.
10 On selvää, että halogeeni, kuten sitä tässä käyte tään, tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Rakennekaavan I edullisissa yhdisteissä on Rx-ryhmiä, joissa on neljä tai useampia hiiliatomeja ja edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on sykloalkyyli.
15 On myös käsitettävä, että tämän keksinnön katsotaan käsittävän jokaisen ja kaikki stereoisomeerit, joita voi syntyä rakenteellisen epäsymmetrian seurauksena, mikä on selvää kemian alaan perehtyneelle. Yksittäisten stereoiso-meerien, mikäli niitä esiintyisi, erottaminen suoritettai-20 siin käyttämällä erilaisia kaikkien kemian harjoittajien hyvin tuntemia menetelmiä.
Lääkekäyttöä varten farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, ne suolat, joissa anioni ei myötävaikuta merkittävästi orgaanisen kationin farmakologisen ak-25 tiivisuuden myrkyllisyyteen, ovat edullisia. Näitä happo-additiosuoloja saadaan joko kaavan I orgaanisen emäksen reaktiolla orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, edullisesti kosketuksella ja liuottamalla tai jollakin standardimenetelmistä, joita kirjallisuudessa on yksityis-30 kohtaisesti esitetty ja jotka ovat jokaisen alaan perehtyneen ammatinharjoittajan käytettävissä. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot, kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihap-po, fumaarihappo, isotionihappo, sukkiinihappo, pamoiini-35 happo, syklamiinihappo, pivaliinihappo jne.; käyttökelpoi- 82039 o siä epäorgaanisia happoja ovat halogeenivetyhapot, kuten HC1, HBr, HI; rikkihappo, fosforihappo; yms.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten 1,2-bentsisotiatsol-3-yylipiperatsiinijohdan-5 naisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että (1) 1,2-bentsisotiatsol-3-(2H)-onia, jolla on kaava v V\_/ 10 käsitellään voimakkaalla kloorausaineella, esimerkiksi
POCl3;lla tai PCl5;llä, jolloin saadaan 3-kloori-l,2-15 bentsisotiatsoliyhdiste, jolla on kaava IV
jolloin R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on 25 esimerkiksi vety tai t-butyyli; (2) saatetaan tämä kaavan IV mukainen yhdiste rea goimaan sopivan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava III 0 30 /4\ HN^_^f-B (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on vety tai t-35 butyylioksikarbonyyliosa, jolloin saadaan 3-(1-piperatsi-
II
7 82039
nyyli)-1,2-bentsisotiatsolivälituoteyhdiste, jolla on kaava II
R2 r'4 10 jossa R2, R3, R4 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kun B on vety, sellainen lopputuote, jossa R1 on vety; ja (3) muutetaan tämä kaavan II mukainen yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla t-butyylioksikar-bonyylisuojaryhmä ja/tai alkyloimalla yhdisteellä, jolla 15 on kaava R1X:llä, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on tyypillinen poistuva ryhmä, esimerkiksi halidi, tosy-laatti tai mesylaatti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muute-20 taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak- si.
Osan A valinta ei ole tärkeää menetelmässä, koska A . . poistuu menetelmävaiheessa (1).
Menetelmävaiheen (1) mukaista, kaavan V mukaisen 25 l,2-bentsisotiatsol-3-(2H)-onin konversiota kaavan IV mu kaiseksi 3-kloori-l,2-bentsisotiatsoliksi erilaisilla ha-logenoimisaineilla on selostettu riittävästi kemiallisessa kirjallisuudessa, vrt.: N. Davis, "Benzisothiazoles” teossarjassa Advancesin Heterocyclic Chemistry, Voi. 14, tol-30 niittäneet A.R. Katritzky ja A.J. Boulton ja siinä esitetyissä eri viitteissä.
Menetelmävaiheessa (2) kaavan IV mukainen 3-kloori- 1,2-bentsisotiatsoli saatetaan reagoimaan sopivan kaavan III mukaisen piperatsiinivälituotteen kanssa, jolloin saa-35 daan kaavan II mukainen 3-(1-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli. Tätä vaihetta varten käytetyt reaktio-olosuhteet 8 82039 ovat niitä, joita yleensä käytetään tämäntyyppiselle nuk-leofiilille korvausreaktiolle. Jos kaavan lii mukainen yhdiste on neste, nämä reaktiot saatetaan usein tapahtumaan laimentamattomina. Tiettyjen kaavan IV mukaisten vä-5 lituoteyhdisteiden saannot voidaan optimoida ja kaavan II mukaisen välituotteen eristäminen tehdä helpommaksi käyttämällä kaavan III mukaisten N-t-butyylioksikarbonyylipi-peratsiinivälituotetta (jossa B on t-butyylioksikarbonyy-li). Tämänkaltaisissa tapauksissa N-t-butyylioksikarbonyy-10 lisuojaryhmä poistetaan kaavan II mukaisesta yhdisteestä happohydrolyysillä ennen sen käyttöä seuraavassa vaiheessa. t-butyylioksikarbonyylisuojaryhmän poistuminen tapahtuu helposti käsitettäessä yhdistettä etanolipitoisella HC1:llä.
15 Menetelmävaiheessa (3) kaavan II mukainen 3-(l-pi- peratsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli alkyloidaan Reillä halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Tässä reaktiovai-heessa kaavan II mukainen välituote liuotetaan inerttiin liuottimeen, edullisesti asetonitriiliin ja sitä käsitel-20 lään yhdellä ekvivalentilla estettyä emästä, edullisesti N,N-di-isopropyylietyyliamiinilla, mitä seuraa käsittely R^rllä, jossa X on tyypillinen poistuva ryhmä, kuten hali-di tosylaatti tai mesylaatti. Tämä reaktio on tavallisesti kulunut loppuun usean tunnin palautusjäähdyttäen tapahtu-25 neen kuumentamisen jälkeen.
Erilaisia synteettisiä menetelmiä voidaan käyttää tiettyjen kaavan V mukaisten välituote-1,2-bentsisotiatso-lonien valmistamiseksi, kun näitä ei ole helposti saatavissa. Useita tällaisia menetelmiä on esitetty seuraavassa 30 kaaviossa 1.
Il 9 82039
Kaavio l
Menetelmä kaavan V mukaisten välituotteiden valmistamiseksi
Menetelmä 1 ! 'fed^fbd-fci r‘ J2 |_r~ 2 10
VII VI V
T 1) Naio.
h 2) C1.C0CC1
·* «I
15 Menetelmä 2 ® 20 R* liamiini ^ ^3¾ J 3
X IX VIII
Menetelmä 3 25 1) soci2 2) t-butyyli-amiini - fee IS 0c;
* * V
XIII XII XI
ίο 82039
Useimmissa tapauksissa voidaan käyttää jotakin kaaviossa 1 esitetyistä menetelmistä halutun välituoteyhdis-teen V valmistamiseksi. Menetelmän etusijaisuus perustuu lähtöaineiden saatavuuteen ja kullekin menetelmälle eri-5 tyisten eri välituoteyhdisteiden eristämisen helppouteen. Menetelmä 1 vaatii sopivasti substituoituja ditiosalisyy-lihappoja, VII, jotka sitten muutetaan vastaaviksi happo-klorideiksi, VI, suurella saannolla tionyylikloridilla. Välituotteen VI peräkkäinen reaktio kloorin kanssa, mitä 10 seuraa ammoniakki, antaa halutun välituotteen V.
Menetelmä 2, joka on yleisin ja laajimmin käyttökelpoinen menetelmä, alkaa sopivasti substituoidulla bent-soehapolla, X, joka muutetaan t-butyylibentsamidiksi, IX, käsittelemällä tionyylikloridilla, mitä seuraa t-butyyli-15 amiini. Tässä bentsamidissa, IX, tapahtuu orto-metalloitu-minen n-butyylilitiumilla, mitä seuraa sulfinointi metyy-lidisulfidillä antamaan yhdiste VIII. S-metyyli-välituot-teen, VIII, hapettaminen meta-klooriperbentsoehapolla tai natriumperjodaatilla antaa vastaavan sulfoksidin, joka 20 muutetaan halutuksi välituotteeksi V käsittelemällä tri-kloorimetyyliklooriformiaatilla.
Menetelmä 3 on menetelmän 2 muunnos, jota käytetään niiden V yhdisteiden valmistamiseksi, kun bentsamidiväli-tuotteessa, IX, esim. 5-metoksibentsoehapossa ei tapahdu 25 haluttua regiokemiallista orto-suunnattua metallointia.
Tässä tapauksessa orto-bromibentsoehappoa, XIII, käsitellään t-butyylilitiumilla ja siinä tapahtuu metalli-halogeeni vaihdos antamaan orto-anioni, XII, joka sitten reagoi dimetyylidisulfidin kanssa antamaan välituotteen XI. Tämä 30 orto-metyylitiobentsoehappo muutetaan sitten tässä pis teessä välituoteyhdisteeksi, VIII, ja sitten lopulliseksi välituotteeksi, V, kuten kaaviossa 1 esitetään.
Menetelmien 1-3 erilaiset muunnokset ja sovellutukset ovat kemian alaan perehtyneelle ilmeisiä. Esimerkkejä 35 menetelmistä 1-3, mukaan lukien asianmukaisten välituotteiden synteesi, esitetään myöhemmin selityksessä.
Il 11 82039
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä farmakologisia aineita, joilla on kipuja lievittävä vaikutus nisäkkäillä. Seuraavia in vivo -testejä (taulukko 1) käytettiin näiden yhdisteiden arvioimiseksi ja luokittele-5 miseksi.
Taulukko 1
In vivo -testit, joita käytettiin kaavan I mukaisten yhdisteiden arvioimiseen 1. Ehdollinen välttämisvaste (CAR) -- lääkeaineen 10 tyynnyttävän vaikutuksen mitta määritettynä sen välttämis- vasteen heikentymisellä sähköshokille valmennetuilla ravinnotta pidetyillä rotilla.
2. Norepinefriini-kuolettavuuden estyminen norad-renergisen aineen norepinefriini kuolettavuuden lääke-es- 15 tyminen osoittaa adrenergistä salpausta.
3. Vokalisaatiokynnys — lääkeaineen kipuja lievit tävän vaikutuksen mitta määritettynä sen kyvyllä estää sähköshokilla aiheutettu vokalisaatio rotilla.
4. Fenyylikinonikierittely — mitta lääkeaineen ki- 20 puja lievittävästä vaikutuksesta määritettynä sen kyvyllä estää fenyylikinonilla aiheutettu kieriskelyoire hiirillä.
Lisäksi käytettiin seuraavia in vitro radioresepto-risitomisanalyysejä kaavan I mukaisten yhdisteiden luontaisen affiniteetin määrittämiseksi spesifisiin sitomis- 25 kohtiin: 1. Dopamiinisitominen juovikkaiseen kudokseen vastaan [3H]spiperoni 2. 04-adrenerginen sitominen vastaan [3H]WB-4101 3. Serotoniini tyypin 2 sitominen kuorikudokseen 30 vastaan [3H]spiperoni.
Edellä mainituilla testeillä vahvistetun farmakologisen profiilin mukaisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkuudeltaan riittävä kipuja lievittävä vaikutus tekemään nämä yhdisteet lupaaviksi ehdokkaiksi kipuja lie-35 vittäviksi ei-opiaattiaineiksi. Edellä luetellut in vitro sitomistutkimusten tulokset osoittavat, että adrenerginen 12 82039 ja serotoenerginen mekanismi näyttää liittyvän näiden yhdisteiden analgeettiseen vaikutukseen.
In vivo -testiarvojen suhteen fenyylikinonikieris-kely- ja vokalisaatiokynnysmittaukset olivat pääseulonta-5 testi, jota käytettiin kipuja lievittävää vaikutusta ennustavana. Useimpien kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuudet olivat alle 10 mg/kg vokalisaatiokynnystestissä ja alle 100 mg/kg fenyylikinonikieriskelytestissä. Ehdollinen välttämisvaste ja norepinefriinikuolettavuuden esty-10 mistesti ovat ennustavampia antipsykoottisesta ja vastaavasti sedatiivisesta vaikutuksesta. Tulokset näistä testeistä osoittavat, että näillä yhdisteillä on matalat vaikutustasot näissä testeissä, mikä osoittaa vähentynyttä alttiutta sivuvaikutuksille.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on siis farmakolo gisia ominaisuuksia, jotka mahdollistavat niiden käytön kipuja lievittävinä ei-opiaattiaineina. Täten kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sisäisesti nisäkkäälle, joka on tällaisen hoidon tarpeessa, kipujen lievittymisen 20 aikaansaamiseksi tehokas annos. Kaavan I mukaisten yhdisteiden anto- ja armosohjeiden odotetaan noudattavan samaa tapaa kuin vertailuyhdisteelle Nefopam (ks. esimerkiksi Heel, et ai., Drugs, 19, sivut 249-267 (1980)). Vaikka annos ja annosohje täytyy kussakin tapauksessa huolelli-25 sesti säätä käyttäen tervettä ammattimaista arvostelua ja ottaen huomioon vastaanottajan ikä, paino ja tila, antotie ja sairauden luonne ja raskaus, on päivittäinen annos yleensä n. 30-600 mg annettuna 1-3 kertaa päivässä. On odotettavissa, että annosmäärät ovat tämän alueen alaosas-30 sa, kun ne annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, ja alueen yläpäässä suun kautta annettaessa. Joissakin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan saada pienemmillä annoksilla, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia.
35 Käsite "sisäinen antaminen", kuten sitä tässä käy tetään, tarkoittaa annostelua suun kautta, peräsuolen i3 8 2039 kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti (ts. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti). Yleisesti havaitaan, että kun kaavan I mukaista yhdistettä annetaan suun kautta, joka on edullinen tie, tarvitaan 5 suurempi määrä vaikuttavaa ainetta aikaansaamaan sama vaikutus kuin pienempi määrä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on edullista antaa näitä yhdisteitä väkevyystasolla, joka aikaansaa tehokkaita kipuja lievittäviä vaikutuksia ai-10 heuttamatta mitään harmillisia tai ikäviä sivuvaikutuksia. Koska nämä yhdisteet ovat kipuja lievittäviä ei-opiaatti-aineita ei ainoastaan kierretä tyypillisiä opiaattisivu-vaikutuksia, vaan teho on olemassa näiden aineiden samanaikaista kipuja lievittävää käyttöä varten kipua lievittä-15 vien oopiumilääkeaineiden kanssa.
Terapeuttisesti näitä yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisina yhdistelminä, jotka koostuvat tehokkaasta kipuja lievittävästä määrästä kaavan 1 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa 20 farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantimessa. Farmaseutti set yhdistelmät tällaisen käsittelyn toteuttamiseksi sisältävät suuren tai pienen määrän, 95 - 0,5 % ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kanti-men kanssa, jolloin kantimena on yksi tai useampia kiin-25 teitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä jatkoaineita, täyte aineita ja muodostusapuaineita, jotka ovat myrkyttömiä, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Tällaiset farmaseuttiset yhdistelmät ovat edullisesti annosyksikkö-muodoissa; ts. fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka 30 sisältävät ennalta määrätyn määrän lääkeainetta, joka vastaa annoksen, jonka on laskettu antavan haluttu terapeuttinen vaste, osaa tai monikertaa. Annosyksiköt voivat sisältää yhden tai useampia yksinkertaisia annoksia tai vaihtoehtoisesti puolet tai kolmanneksen tai vähemmän yk-35 sinkertaisesta annoksesta. Yksinkertainen annos sisältää edullisesti määrän, joka on riittävä aikaansaamaan haluttu i4 82039 terapeuttinen vaikutus antamisen jälkeen yhden tai useamman annosyksikön yhdellä antamisella ennalta määrätyn an-nostusohjelman mukaisesti, jolloin tavallisesti annetaan koko annos, puolet tai kolmannes päivittäisestä annoksesta 5 1-3 kertaa päivässä. Myös muita terapeuttisia aineita voi olla läsnä. Farmaseuttiset yhdistelmät, jotka antavat n. 30-600 mg vaikuttavaa aineosaa annosyksikköä kohti, ovat edullisia ja valmistetaan tavanomaisesti tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesipitoisiksi tai öl-10 jysuspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesipitoisiksi liuoksiksi. Edulliset suun kautta annettavat yhdistelmät ovat tablettien tai kapselien muodossa ja ne voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, tra-15 ganttia tai polyvinyylipyrrolidonia). Täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä), liukuaineita (esim. magnesium-stearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia), hajotusaineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusainei-20 ta (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten liuottimien kanssa käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuo-llsesti annettavia yhdistelmiä, kuten vesipitoisena liuoksena laskimonsisäistä injektiota varten tai öljysuspensio-25 na lihaksensisäistä ruisketta varten. Tällaisia yhdistelmiä, joilla on haluttu kirkkaus, pysyvyys ja soveltuvuus ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten, saadaan liuottamalla 0,1 - 10 paino-% vaikuttavaa yhdistettä veteen tai liuottimeen, joka on polyhydrinen alifaattinen 30 alkoholi, kuten glyseriini, propyleeniglykoli ja polyety-leeniglykoleja tai niiden seoksia. Polyetyleeniglykolit käsittävät haihtumattomien, tavallisesti nestemäisten po-lyetyleeniglykolien, jotka ovat liukoisia sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipainot ovat n. 35 200 - 1 500, seoksen.
is 82039
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin. Kaikkien lämpötilojen on ymmärrettävä olevan C-asteita, kun niitä ei ole määritelty.
Ydinmagneettiset resonanssi (NMR) -kirjotunnusarvot 5 tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (6) ilmaistuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytetyn tetrametyyli-silaanin (TMS) suhteen. Suhteellinen alue, joka on esitetty eri siirtymille protoni-(NMR) kirjoarvoissa, vastaa erityisen funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää 10 molekyylissä. Siirtymien luonnetta on kuvattu leveällä singletillä (bs), singletillä (s), multipletilla (m), dup-letilla (d), dupletin dupletilla (dd) tai kvartetilla (q). Käytetyt lyhennykset ovat DMSO-d6 (deuterodimetyylisulfoksidi), CDC13 (deuterokloroformi) ja ovat muuten tavanomai-15 siä. Infrapuna (IR)-kirjoselosteet käsittävät ainoastaan absorptioaaltolukuja (cm*1), joilla on funktionaalisen ryhmän tunnistusarvo. IR-määritykset tehtiin käyttäen laimen-nusaineena kaliumbromidia (KBr).
Alkuaineanalyysit on esitetty painoprosentteina. 20 Välituotteiden synteesi A. Kaavan V mukaiset yhdisteet R3 :: “ 30 Esimerkki 1 l,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni (menetelmä 1) Lietettä, jossa oli 2,2'-ditiosalisyylihappoa (2,017 g, 6,584 mol), tionyylikloridia (1 645 g, 13,826 mol), tolueenia (10 1) ja N,N-dimetyyliformamidia (40 ml), 35 kuumennettiin n. 75°:ssa 18 tuntia. Tässä pisteessä kaikki i6 82039 kiinteä aine oli liuennut ja syntynyt tumma liuos jäähdytettiin 8°:seen. Reaktiotuote kiteytyi ja eristettiin suodattamalla ja pestiin suodattimena n. 1 litralla kylmää Skelly F. Kuivaaminen antoi 1 619 g (71 %) 2,2'-ditio-bis-5 bentsoyylikloridia, sp. 154-156° (kirjallisuuden sp. 155-156°; vrt.: I.R. Douglass ja B.S. Farrah, J. Org. Chem., 26, 351-354 (1961).
Klooria (239 g, 3 137 mol) pulputettiin 2,2'-ditio-bis-bentsoyylikloridin (1 157 g, 3,37 mol) ja metyleeni-10 kloridin (8,46 1) sekoituksenalaiseen suspensioon. Syntynyt liuos lisättiin väkevään NH4OH:hon (2,89 1) voimakkaasti sekoittaen. Seosta sekoitettiin yksi tunti sen jälkeen kun lisäys oli loppuunsuoritettu. Suodatus antoi kostean sakan, joka suspendoitiin n. seitsemään litraan vettä ja 15 tehtiin happameksi lisäämällä väkevää vesipitoista HC1 voimakkaasti sekoittaen. Sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin suodattimena n. 3 litralla vettä. Kuivaaminen tyhjössä 30°:ssa antoi 902 g (88,5 %) tuotetta, sp. 155,5 -157°.
20 Esimerkki 2
Yleinen valmistus (menetelmä 2)
Sopivaa bentsoehappoa suspendoidaan kloroformiin (1 ml CHClj/l g happoa) ja kahteen pisaraan DMF. Yksinkertainen annos tionyylikloridia (4 mooliekviv.) lisätään 25 huoneen lämpötilassa ja syntynyt seos lämmitetään hitaasti palautusjäähdytyslämpötilaan sekoituksenalaisena. Seos kirkastuu reaktion edetessä, jolloin palautusjäähdytysajat * ovat tyypillisesti 2-4 tuntia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja väkevöi-30 dään tyhjössä raakatuotteeksi, joka vastaa bentsoehappo-kloridiyhdistettä n. 95 %:n saannolla. Välituotehappoklo-ridin (50 ml CH2C12/0,10 mol happokloridia) metyleeniklori-diliuosta lisätään trietyyliamiinin ja t-butyyliamiinin liuokseen metyleenikloridissa 0°:ssa. Reaktioseoksen anne-35 taan lämmetä huoneen lämpötilaan ja seistä n. 18 tuntia.
Il 17 82039
Seos pestään sitten 1,5 N HClillä, sitten 0,5 N NaOH-liuoksella ja lopuksi suolaliuoksella. Pesun jälkeen reak-tioseos kuivataan (MgS04), suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä antamaan raaka amidi n. 95 %:n saannolla. Amidiväli-5 tuote (IX) voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämällä tai
Kugelrohr-tislauksella antamaan 71-76 %:n saanto puhdistettua tuotetta.
Bentsamidivälituote (IX; 0,025 - 0,40 mol) liuotetaan vedettömään THFrään (500 ml) ja jäähdytetään -10°:seen 10 jää/asetoni/suola-kylvyssä typpiatmosfäärissä sekoittaen.
Tähän kylmään, sekoituksenalaiseen reaktiolluokseen lisätään n-butyylilitiumia (2,5 mooliekviv.) tipoittain pitäen lämpötila n. -10°:ssa. Kun lisääminen on loppuunsuoritettu, reaktioseos jäähdytetään -78°:seen (hiilihappojää/ asetoni-15 kylpy) 15-30 minuutiksi. Vastatislattua dimetyylidisulfi- dia (3 mooliekviv.) lisätään tiputtaen sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle -70°:n. Kylmää reaktio-liuosta sekoitetaan yksi tunti ja annetaan sitten hitaasti lämmetä, jolloin 0°:ssa reaktio tukahdutetaan 15-%:isella 20 vesipitoisella NH4Cl-liuoksella (2,75 mooliekviv.). Tämä seos haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan metyleenikloridin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerrosta uutetaan edelleen metyleenikloridilla ja nämä orgaaniset osat yhdistetään, kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 25 raakatlometyylibentsamidi-välituotteeksi (VIII). Raaka aines, jota saadaan n. 90 %:n saannolla, voidaan käyttää ilman enempää puhdistamista tai se voidaan puhdistaa flash-kromatografiällä (heksaani/etyyliasetaatti tai hek-saani/metyleenikloridi).
30 Tiometyylibentsamidi (VIII; 0,02 - 0,15 mol) liuo tetaan metanoliin (200-500 ml) ja lisätään vesipitoiseen 0,05 N NaI04:ään (1,15 mooliekviv.) typpiatmosfäärissä sekoittaen. Reaktio on täydellinen 20 tunnin kuluttua ja me-tanoli poistetaan alennetussa paineessa. Syntynyttä vesi-35 pitoista faasia uutetaan metyleenikloridilla ja nämä or- ie 82039 gaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Syntynyt sakka puhdistetaan flash-kromatografialla (etyyliasetaatti) ja liuotetaan sitten dikloorietaaniin (0,002 mol/8 ml) ja jäähdytetään 5 0°:seen sekoittaen typpiatmosfäärissä. Lisätään trikloori-metyyliklooriformiaattia (1 mooliekviv.) yhtenä ainoana annoksena samalla liuosta sekoittaen huoneen lämpötilassa n. yksi tunti. Reaktioseokseen lisätään 10-%:ista natrium-hydroksidiliuosta (5 mooliekviv.) voimakkaasti sekoittaen, 10 mitä jatkuu kahteen tuntiin asti. Seosta uutetaan sitten metyleenikloridilla ja uutteet yhdistetään ja kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä raa'aksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi, joka voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämällä.
15 Esimerkki 3 N-t-butyyll-4-metoksi-l,2-bentsisotiatsoloni O-anishappoa (0,38 mol) suspendoitiin 60 ml:aan CHC13 ja kolmeen pisaraan DMF. Yksinkertainen tilavuus S0C12 (4 mooliekviv.) lisättiin huoneen lämpötilassa, jol-20 loin ilmeni voimakasta reagointia, ja reaktioseosta kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen. Reaktiota tarkkailtiin IR:llä karboksyylihaponkarbonyylivenytyksen häviämisen suhteen kohdassa 1 740 cm-1 ja asyylikarbonyylivenytyk-sen ilmestymisen suhteen kohdassa 1 780 cm'1. Reaktio ar-25 vioitiin täydelliseksi 24 tunnin kuluttua. Liuotin ja ylimääräinen reagenssi poistettiin tyhjötislauksella (86 mmHg) antamaan raaka o-anisoyylikloridi yli 95 %:n saannolla öljynä. Happokloridi jäähdytettiin, laimennettiin 50 ml:11a CHC13 ja lisättiin tiputtaen jäähdytettyyn (jää/H20) 30 TEA:n ja t-butyyliamiinin (1,2 mooliekviv. kumpaakin) liuokseen 100 ml:ssa CHC13. Kun lisäys oli loppuunsuoritet-tu, jäähdytyskylpy poistettiin ja seos oli ympäristön lämpötilassa. Seos pestiin 3 x 1,5 N HCl:llä, 2 x 0,5 N NaOH:lla ja 1 x suolaliuoksella. Kloroformi kuivattiin 35 MgS04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä n. 93 i9 82039 g:ksi öljyä, joka Kugelrohr-tislattiin (110°/0,3 nunHg). N-t-butyyli-o-anisamidi saatiin keltaisena öljynä 95 %:n saannolla.
Bentsamidi (0,05 mol) liuotettiin 500 ml:aan vede-5 töntä THF ja jäähdytettiin -10°:seen (MeOH/jää) ^-atmosfäärissä. Lisättiin tiputtaen n-BuLi (2,5 mooliekviv.) nopeudella, joka piti lämpötilan -10°:n ja 0°:n välillä. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -10°:ssa, jäähdytettiin sitten -75°:seen (C02/asetoni) ja lisättiin tislattua me-10 tyylidisulfidia (3,0 mooliekviv.) nopeudella, joka piti lämpötilan välillä -75 ... -70°. Kylmää reaktioseosta lämmitettiin hitaasti ja -65°:ssa lisättiin (2,75 mooliekviv.; 15-%:ista vesipitoista NH4Cl-liuosta). Liuos haihdutettiin tyhjössä; jäännös jaettiin CH2Cl2:n ja veden kesken ja 15 uutettiin 3 x CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan keltainen sakka. Raaka aines arvosteltiin hyväksyttäväksi TLCtllä ja käytettiin ilman enempää puhdistamista 94 %:n raakasaannolla.
20 Tiometyylibentsamidi (0,14 mol) liuotettiin 200 ml:aan CH2C12 ja sekoitettiin -78°:ssa (C02/asetoni) ^-atmosfäärissä. Lisättiin tiputtaen nopeasti m-CPBA:n (1,2 mooliekviv.) liuos 700 ml:ssa CH2C12. Reaktio arvosteltiin TLC:llä täydelliseksi yhden tunnin kuluttua ja reaktio-25 seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos haihdutettiin tyhjössä ja jaettiin sitten CH2Cl2:n ja veden kesken. Seosta uutettiin 3 x H20:lla ja 3 x 10-%:isella vesipitoisella K2C03. Orgaaninen kerros kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä raa'aksi 30 ainekseksi, joka flash-kromatografoitiin (3 % MeOH CH2Cl2:ssa). Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 10-%:isesta Et0Ac:sta heksaanissa ja kiteinen sulfoksidi saatiin 74 %:n saannolla.
Sulfoksidi (0,08 mol) liuotettiin 160 ml:aan di-35 kloorietaania ja lämmitettiin 40°:seen N2-atmosfäärissä.
20 82039
Liäättiin trikloorimetyyliklooriformiaattia (1 mooliek-viv.) puhtaasti tiputtaen. Reaktio oli raju ja lämmittäminen keskeytettiin samalla kun klooriformiaatin loppuosa lisättiin huoneen lämpötilassa. Seos lämmitettiin sitten 5 uudelleen 70°:seen. Reaktion arvioitiin TLCrllä olevan täydellinen puolen tunnin kuluttua. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 170 ml:aan 10-%:ista NaOH (vesipitoista) ja sekoitettiin voimakkaasti 1/2 tuntia. Dikloorietaanikerros poistettiin ja vesipitoista faasia uutettiin 3 x 10 CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin
MgS04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka aines flash-kromatografoitiin (40 % EtOAc/60 % heksaania) antamaan N-t-butyyli-4-metoksi-l,2-bentsisotiatsoloni 80 %:n saannolla.
15 Esimerkki 4 5-metoksi-N-t-butyyli-l, 2-bentsisotiatsol-3( 2H )-oni (menetelmä 3) 2-bromi-5-metoksibentsoehappoa (0,005 mol) liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja jäähdytet-20 tiin -78°:seen typpiatmosfäärissä sekoittaen. Tiputtaen lisättiin n-butyylilitiumia (1,1 mooliekviv.) nopeudella, jolla lämpötila pysyi alle -70°:n. Keltainen liukenematon anioni jäähdytettiin sitten -115°:seen (nestemäinen typpi-etyylieetteri-kylpy) ja lisättiin t-butyylilitiumia (1,4 25 mooliekviv.) nopeudella, joka piti lämpötilan alle -85°.
Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, liukenematon dianio-ni lämmitettiin -75°:seen, minkä jälkeen se muuttui liukoiseksi. Lisättiin tislattua metyylidisulfidia nopeudella, joka piti reaktiolämpötilan alle -70°. Kirkkaan keltainen 30 liuos muuttui lähes värittömäksi. Reaktio lämmitettiin hitaasti ja tukahdutettiin -40°:ssa 15-%:isella vesipitoisella NH4C1 (2,75 mooliekviv.). Tetrahydrofuraani poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen faasi pestiin kolme kertaa metyleenikloridilla ja tehtiin sitten happameksi 6 N 35 HCl:llä, uutettiin sitten kolme kertaa metyleenikloridil-
II
2i 82039 la, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä valkoiseksi sakaksi. NMR-kirjon mukaan tämä valkoinen sakka oli 5-metoksi-l,2-tiometyylibentsoehapon ja m-anishapon 65:35-seos.
5 Tämä 5-metoksi-l,2-tiometyylibentsoehappo/m-anis- happo-seos (0,096 mol laskettuna S-metyyliaineksena) koottiin 80 ml:aan kloroformia ja kahteen pisaraan DMF. Tio-nyylikloridia (4 mooliekviv.) lisättiin yhdellä kerralla ja liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Kol-10 men tunnin kuumentamisen jälkeen palautus jäähdyttäen reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä raa'aksi bentsoehappokloridiseokseksi, joka muutettiin bentsamidiseokseksi käsittelemällä t-butyyliamii-nilla, kuten esimerkissä 2. Tässä pisteessä NMR osoitti, 15 että S-metyylianisamidin suhde anisamidiin oli n. 9:2.
N-t-butyyli-5-metoksi-2-S-metyylibentsamidi/N-t-bu-tyylianisamidi-seos, joka käytettiin ilman enempää puhdistamista (0,04 mol, laskettuna S-metyyliaineksena), koottiin 450 ml:aan metanolia ja yhdistettiin 420 ml:n kanssa 20 0,05M vesipitoista NaI04 typpiatmosfäärissä. Reaktio oli täydellinen viidessä tunnissa ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Syntynyttä vesipitoista faasia uutettiin metyleenikloridilla ja nämä orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdu-25 tettiin tyhjössä. Syntynyt sakka puhdistettiin paisunta-kromatografiällä (etyyliasetaatti) antamaan kiinteä sul-foksidivälituote n. 76 %:n saannolla.
N-t-butyyli-5-metoksi-2-S-metyylisulfoksidibents-amidia käsiteltiin trikloorimetyyliklooriformiaatilla 30 käyttäen esimerkissä 2 esitettyä menettelytapaa antamaan 5-metoksi-N-t-butyyli-l,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni, sp. 92-94°.
Muita substituoituja bentsisotiatsoloneja, joita voidaan valmistaa menetelmän 2 yleisellä synteesillä, on 35 esitetty taulukossa 2.
22 82039
Taulukko 2
Substituoituja bentsisotiatsoloneja PO"1··" K4
3 A
Esim. nro R Gp.
10 5 A-MeO H 1A1-1A3" 6 H 6-MeO 60-63" 7 H 7-MeO 118-120" 8 H 6-C1 115-123" 15
9 A-SCF3 B
10 H 6-SCF3 11 H 7-SCF3
20 12 A-OH H
13 A-02CCH3 H
IA H 6-OH
15 H 6-02CCH3
25 16 A-CF3 H
17 H 6-CF3 18 H 7-CF3 30 B. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä R* it 23 82039
Esimerkki 19 3-kloori-l,2-bentsisotiatsoli
Seosta, jossa oli l,2-bentsisotiatsol-3(2H)-onia (esimerkki 1, 818 g, 5,414 mol) ja P0C13 (1 114 g, 7,26 5 mol), kuumennettiin 120°:ssa n. kaksi tuntia. HCl:n kehittyminen alkoi n. 70°:ssa. Kuumentamista jatkettiin 120°:ssa vielä 1,5 tuntia. Kuuma liuos kaadettiin 8 litraan H20 25°:ssa. Lämpötilan ei annettu ylittää 50°. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin 25°:seen (jäätä lisäämällä) ja 10 uutettiin metyleenikloridilla (4 1). Haihduttamalla mety-leenikloridi tyhjössä saatiin tumma öljy. Tätä öljyä uutettiin Skelly B:llä (3x1 litra ja 2 x 500 ml). Sameaa uutetta käsiteltiin Darco G-60:llä (30 g) ja Celite A-545:llä (20 g) ennen suodattamista. Suodos haihdutettiin 15 tyhjössä antamaan 743,9 g, 81 %, keltaista öljyä, joka kiteytyi helposti, öljyn tislaaminen alennetussa paineessa antoi 707 g, 77 %, kp. 80-85° 0,75 torrissa, väritöntä tislettä, joka kiteytyi helposti, sp. 39-41°.
Esimerkki 20 20 Substituoituja 3-kloori-l,2-bentsisotiatsoleja (yleinen menetelmä)
Bentsisotiatsolonia liuotettiin dikloorietaaniin (0,04 mol/100 ml) ja lisättiin PC15. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen samalla tarkkaillen reaktion edisty-25 mistä TLC:llä. Jos reaktio arvioitiin epätäydelliseksi yhden tunnin kuumentaen palauttamisen jälkeen, lisättiin vielä 0,1 - 0,5 mooliekviv. PC15 ja kuumentamista palautus-jäähdyttäen jatkettiin, kunnes lähtöaine oli kulutettu. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin ja ylimääräinen rea-30 genssi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa.
Jäännös flash-kromatografoltiin (heksaani/metyleeniklori-dl) antamaan tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 21 3-kloori-4-metoksi-l,2-bentsisotiatsoli 35 4-metoksibentsisotiatsoloni (0,065 mol) liuotettiin 200 ml:aan dikloorletaania ja lisättiin puhtaana PC15 24 82039 (1,05 mooliekvlv.)♦ Reaktiota kuumennettiin palautusjääh-dyttäen tarkkaillen TLC:llä. Ylimääräiset 0,25 mooliekviv. ja 2 x 0,10 mooliekviv. PC15 lisättiin yhden tunnin, 2,5 tunnin ja kolmen tunnin jälkeen ennen kuin reaktio arvos-5 teltiin täydelliseksi TLC:llä. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin ja ylimääräinen reagenssi poistettiin pesätyh-jötislauksella. Jäännös flash-kromatografoltiin (30 % CH2Cl2/70 % heksaania) antamaan 3-kloori-4-metoksi-l,2-bentsisotiatsoli 60 %:n saannolla.
10 Joitakin muita esimerkkejä substituoiduista 3-kloo- ri-1,2-bentsisotiatsoleista, joita voidaan valmistaa esimerkin 20 yleisen menetelmän kautta, esitetään taulukossa 3.
Taulukko 3 15 Substituoituja 3-klooribentsisotiatsoleja
Esim. _ Saanto (%) Sp. (°C)
25 22 4-C1 7-MeO
23 H 7-MeO
24 H 6-MeO 94 80-83 25 H 6-Cl 95 99-101 26 4-MeO H 98 30 27 5-MeO H - - 28 5-OH H - - 29 5-MeO 6-C1
30 5-MeO 6-MeO
II
35 25 82039 C. Kaavan III mukaisia yhdisteitä R2
5 /^K
3 HN N-B (III) 10 Esimerkki 31 t-butyylioksikarbonyylipiperatsiini Bentsyyllplperatsllnla (0,15 mol) ja jauhemaista K2C03 (0,62 moollekvlv.) yhdistettiin 200 ml:ssa 1:1 diok-saanl/veslseosta ja sekoitettiin mekaanisesti 0°:seen jääh-15 dyttäen. Lisättiin pyrokarbonaattia (1,12 moollekvlv.) ja reaktiota sekoitettiin yksi tunti kylmässä ja sitten 18 tuntia ympäristön lämpötilassa. Dioksaani poistettiin tyhjössä ja vesipitoista faasia uutettiin (3 x metyleeniklo-ridilla), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin 20 tyhjössä öljyksi n. 95 %:n raakasaannolla. öljy jaettiin kahdeksi yhtä suureksi osaksi ja kumpikin liuotettiin lämpimään absoluuttiseen etanoliin (150 ml), jääetikkaan (2,1 moollekvlv.) ja yhdistettiin 4,1 g:n kanssa palladium/hii-likatalyyttiä Parr-hydrauspullossa. Seosta hydrattiin H2:n 25 alkupaineessa n. 55 psl - 3,79 x 105 Pa, kunnes teoreettinen määrä vetyä oli kulutettu. Seos suodatettiin Cellte'n läpi ja huuhdeltiin runsailla määrillä absoluuttista etanolia ja haihdutettiin sitten kiinteäksi tuotteeksi 84 %:n saannolla.
30 Tämän menetelmän käyttäminen bentsyyliplperatsiine- ja käyttäen piperatsiinirenkaan sopivaa substituointia antaa haluttuja t-butyylioksikarbonyylipiperatsiineja, joissa R2 on muu kuin vety.
35 26 82039 D. Kaavan II mukaisia yhdisteitä R2 R3 R4 10
Esimerkki 32 1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)plperatsiini 4 litran imupulloon pantiin vedetöntä piperatsiinia (1 582 g, 18,36 mol), mitä seurasi sulatettu 3-kloori-l,2-15 bentsisotiatsoli (esimerkki 8, 622 g, 3,672 mol). Pullo suljettiin vanungilla kierretyllä tulpalla ja lyhyt pätkä paineletkua kierrettiin vanungilla sivuputkeen. Pullo tyhjennettiin (pesätyhjö) ja paineletku sivuhaarassa puristettiin umpeen. Laitetta kuumennettiin sitten uunissa 20 125°:ssa satunnaisesti muodostaen pyörteitä sulamisen edis tyessä. 24 tunnin kuluttua tässä lämpötilassa oranssinvärinen sulate äkkijäähdytettiin 4,8 litrassa murskattua jäätä ja vettä. Lisättiin yksi ekvivalentti 50-%:ista NaOH (293 g, 3,672 mol) yhtenä annoksena. Seosta uutettiin me-25 tyleenikloridilla ja nämä uutteet pestiin vedellä. Haih duttaminen tyhjössä antoi 734 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen 1 800 mlrsta kiehuvaa etyyliasetaattia antamaan 548 g, 68 %, sp. 88-90°.
E. Kaavan II tai kaavan I mukaisia yhdisteitä 30 Esimerkki 33
Substituoituja 3-(1-piperatsinyyli)-l,2-bentsiso-tiatsoleja Tämä synteesi tapahtuu 3-(t-butyylioksikarbonyyli-piperatsiini)bentsisotiatsolivälituotteen kautta, josta 35 poistetaan t-BOC-suojaryhmä.
il i 2? 82039 t-butyylioksikarbonyylipiperatsiinia (esimerkki 31, 2,5 mooliekviv.) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (0,01 - 0,02 mol/90 ml) ja jäähdytettiin -78°:seen typpiatmos f äärissä sekoittaen. Lisättiin n-butyylilitiumla 5 (2,5 mooliekviv.) nopeudella, jolla lämpötila pysyi -70°:n alapuolella. 3-kloori-l,2-bentsisotiatsoli tetrahydro-furaanissa (1 mooliekviv./60 ml) lisättiin tiputtaen lämpötilan pitämiseksi -70°:n alapuolella. Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, liuos lämmitettiin 0°:seen ja tukahdu-10 tettiin sitten 15-%:isella vesipitoisella NH4C1 (2,75 mooliekviv.). Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännöstä uutettiin metyleenikloridilla ja uute pestiin 0,5 N HC1:1-lä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä puolikiinteäksi aineeksi, joka flash-kromatografoi-15 tiin (heksaani/etyyliasetaatti). Nämä 3-(t-BOC-piperatsii-niJbentsisotiatsolivälituotteet saatiin yleensä 73-90 %:n saannolla.
t-BOC-suojaryhmän poistamiseksi sopiva t-BOC-piper-atsinyylibentsisotiatsoli koottiin mahdollisimman pieneen 20 määrään lämmintä absoluuttista etanolia ja tehtiin happa-meksi 5 N etanolipitoisella HCl:llä (5 mooliekviv.) ja kuumennettiin sitten 90°:ssa puoli tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja raaka tuote kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista ja saatiin 25 saaliita väliltä 40-60 %.
Esimerkki 34 4-metoksi-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli-piperatsilni-hydrokloridi t-butyylioksikarbonyylipiperatsiinia (0,04 mol) 30 liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78°:seen typpiatmosfäärissä. Lisättiin n-BuLi (0,04 mol) nopeudella, joka piti lämpötilan alle -65°. 10 minuutin kuluttua lisättiin tiputtaen 4-metoksi- 3-kloori-l,2-bentsisotiatsoli (0,016 mol) 60 ml:ssa tetra-35 hydrofuraania pitäen lämpötila alle -70°. Reaktiota tark- 28 82039 kailtiin TLCrllä ja arvioitiin välittömästi täydelliseksi. Jäähaude poistettiin ja lisättiin 15-%:ista vesipitoista NH4C1 (0,044 mol). Seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös koottiin CH2Cl2:een ja pestiin 1 x H20:lla ja 1 x kylmällä 5 0,5 N HCl:llä. Metyleenikloridi kuivattiin MgS04:llä, suo datettiin ja haihdutettiin tyhjössä raakatuotteeksi, joka flash-kromatografoitiin (3:1 heksaani/EtOAc) antamaan haluttu aines 73 %:n saannolla.
Butyylioksikarbonyylipiperatsiini-bentsisotiatsoli 10 (0,012 mol) koottiin lämpimään absoluuttiseen etanoliin ja tehtiin happameksi etanolipitoisella HClrllä (5 mooliek-viv.). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 90°:ssa. Seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Raaka sakka kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta EtOH:sta antamaan 15 4-metoksi-l, 2-bentsisotiatsol-3-yyli-piperatsiini-hydro- kloridi 62 %:n saannolla.
Esimerkkejä muista tuotteista, joita saadaan käyttäen esimerkin 33 menettelyä, on esitetty taulukossa 4. Taulukko 4 20 Substituoituja kaavan I mukaisia 3-( 1-piperatsinyy- liJbentsisoatsoleja (HCl-suoloina) 25 W ΛΛ
S Y_/H
R4 30
Esim. _ saanto(%) Sp. (°) 35 H 7-MeO 40 286-290 36 4-Cl 7-MeO 37 271-274 37 H 6-MeO 43 246-250 35 38 4-Me H 62 240-247
II
29 82039
Esimerkki 39 3-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsoli 3-(l-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoliin (5,0 g, 0,023 mol) 25 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin Ν,Ν-di-iso-5 propyylietyyliamiinia (3,2 g, 0,025 mol) ja bromietaania (2,6 g, 0,024 mol) 20°:ssa. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen n. kolme tuntia ja haihdutettiin sitten tyhjössä; koottiin 5-%:iseen vesipitoiseen K2C03 ja flash-kro-matografoitiin 5 % metanolia sisältävän metyleenikloridin 10 kanssa. Jakeet haihdutettiin tyhjössä antamaan 4,6 g (0,02 mol, 81 %) öljymäistä tuotetta. Tämä tuoteöljy muutettiin kiinteäksti hydrokloridisuolaksi käsittelemällä etanoli-liuosta etanolipitoisella HClrllä. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi valkoisen kiinteän aineen, sp. 230-232°. 15 Analyysi C13H17N3S»HCl*H2:lle:
Laskettu; C 51,90 H 6,37 N 13,97 Saatu: C 51,65 H 6,60 N 14,15 Käyttäen esimerkin 39 menettelyä tai sen sopivaa muunnosta, voidaan helposti valmistaa yksittäiset kaavan I 20 mukaiset yhdisteet. Lisäesimerkkejä näistä yhdisteistä on esitetty taulukossa 5.
30 82039
Taulukko 5
Kaavan I mukaisia yhdisteitä R3 R2 (grxCj·- r4/ _ R2 R3 R4 Kaava_ Sp. (°C) -(CH2)2CH3 h h h C12H21N4S*HC1 222-224 10 -(CH2)3CH3 H H H C15H15N3S · HC1 209-211 -a 3-Me H H C17H23N3S · HC1 98-100 -(CH2)4CH3 H H H C16H23N3S · HC1 203-204 15 -CH(CH3)2 H H H C14H19N3S-HC1 260-263 -(CH2)2CH(CH3)2 H H H C16H23N3S*HC1 231-233 -CH2CH-CH2 H H H C14H17N3S*HC1 215-217 -CH2-<] H H H C15H19N3S*HC1 243-244 20 H H H C16H21N3S · 0.1 H20 134-135 -CH2Ph H H H C18H19N3S*HC1 226-228 -(CH2 )3Ph H H H C19H21N3S 107-109 25 - (CH2) 20Ph H H H C19H21N3OS 95-95,5 -(CH2 )4OPh H H H C21H25N3OS · HC1 181-182 -CH H H H C»H»N^S •HC1 206-220 30 H H H C17H23N3S 98-100 H H H C18H25N3S · HC1 280-290 -0® H. H H C20H 21N3S 139-141 H H H C21H23N3S 114-118 li 35

Claims (2)

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bentsisotiatsol-3-yylipiperatsiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I R2 /Ί-\ 10 (Vl-rN\ /n'r1 (Il W 15 jossa R1 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alempi (C^)-alkyyli, alempi alkenyyli, mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu alempi sykloalkyyli, (alempi syk-loalkyyli)-(alempi alkyleeni), fenyyli-(alempi alkyleeni), f enoksi-(alempi alkyleeni), indanyyli, 1,2,3,4-tetrahydro- 20 naftyyli tai bentsodioksan-2-yyli-(alempi alkyleeni); sillä ehdolla, että R1 ei ole vety tai metyyli, kun R2, R3 ja R4 kaikki ovat vetyjä, tai R1 ei ole vety, kun R4 on vety ja R3 on halogeeni; R2 on vety tai alempi alkyyli;
25 R3 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni; ja R4 on vety tai alempi alkoksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) l,2-bentsisotiatsol-3-(2H)-onia, jolla on kaava
30 V r3 : „ R* 32 82039 käsitellään voimakkaalla kloorausaineella, esimerkiksi POCl3:lla tai PCl5:llä, jolloin saadaan 3-kloori-l,2-bentsisotiatsoliyhdiste, jolla on kaava IV 5 3 fei—^C1 R4 10 jolloin R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on esimerkiksi vety tai t-butyyli; (2) saatetaan tämä kaavan IV mukainen yhdiste rea-15 goimaan sopivan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava III R2 aK N-B (III) 20 \_/ jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on vety tai t-butyylioksikarbonyyliosa, jolloin saadaan 3-(1-piperatsi-nyyli)-l,2-bentsisotiatsolivälituoteyhdiste, jolla on kaa-25 va II R2 - R4 jossa R2, R3, R4 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kun B on vety, sellainen lopputuote, jossa R1 on vety; ja 35 (3) muutetaan tämä kaavan II mukainen yhdiste kaa van I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla t-butyylioksikar- II 33 8 2 0 3 9 bonyyllsuojaryhmä ja/tai alkyloimalla yhdisteellä, jolla on kaava Reillä, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on tyypillinen poistuva ryhmä, esimerkiksi halidi, tosy-laatti tai mesylaatti, jolloin saadaan kaavan I mukainen 5 yhdiste, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-si.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan joku seuraavista yhdisteistä: (a) 3-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli, (b) 3-(4-propyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli, (c) 3-(4-butyyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli, 15 (d) 3-(4-syklopentyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2- bentsisotiatsoli, (e) 3-(4-pentyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli, (f) 3-[4-(1-metyylietyyli)-l-piperatsinyyli]-1,2-bentsiso-tiatsoli, 20 (g) 3-[4-(3-metyylibutyyli)-l-piperatsinyyli]-l,2-bents isotiatsoli, (h) 3-[4-(2-propenyyli)-l-piperatsinyyli]-1,2-bentsisotiatsoli , (i) 3-[4-(syklopropyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]-l,2- 25 bentsisotiatsoli, (j) 3-(4-syklopentyyli-l-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsoli, (k) 3-[4-(fenyyllmetyyli)-l-piperatsinyyli]-l,2-bentsisotiatsoli, 30 (1) 3-[4-(2-fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli]-l,2-bents- iso-tiatsoli, (m) 3-[4-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyyli]-l,2-bents-iso-tiatsoli, (n) 3-14— C4-fenoksibutyyli)-l-piperatsinyyli]-1,2-bents- 35 isotiatsoli, 34 8 2 0 3 9 (o) 3-{4-[(1,4-bentsodioksan-2-yyli)raetyyli]-1-piperatsi-nyyli}-l,2-bentsisotiatsoli, (p) 3-(4-sykloheksyyli-l-piperatsinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli, 5 (q) 3-[4-(2-indanyyli)-l-piperatsinyyli]-l,2-bentsisotiat- soli, (r) 3—[4—(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyli)-l-piperatsinyy-li]-1,2-bentsisotiatsoli tai (s) 3-[4-(2-metyylisykloheksyyli)-l-piperatsinyyli]-1,2- 10 bentsisotiatsoli. Il 35 82039
FI853193A 1984-08-23 1985-08-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat. FI82039C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64361484 1984-08-23
US06/643,614 US4590196A (en) 1984-08-23 1984-08-23 Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853193A0 FI853193A0 (fi) 1985-08-20
FI853193L FI853193L (fi) 1986-02-24
FI82039B FI82039B (fi) 1990-09-28
FI82039C true FI82039C (fi) 1991-01-10

Family

ID=24581577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853193A FI82039C (fi) 1984-08-23 1985-08-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4590196A (fi)
JP (1) JPS61112063A (fi)
KR (1) KR920008820B1 (fi)
AT (1) AT396685B (fi)
AU (1) AU586182B2 (fi)
BE (1) BE903106A (fi)
CA (1) CA1249587A (fi)
CH (1) CH667268A5 (fi)
DE (1) DE3530089A1 (fi)
DK (1) DK381485A (fi)
ES (1) ES8704485A1 (fi)
FI (1) FI82039C (fi)
FR (1) FR2569404B1 (fi)
GB (1) GB2163432B (fi)
GR (1) GR852017B (fi)
IE (1) IE58608B1 (fi)
IT (1) IT1187730B (fi)
LU (1) LU86051A1 (fi)
NL (1) NL8502310A (fi)
PT (1) PT81007B (fi)
SE (1) SE464304B (fi)
ZA (1) ZA856387B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
DK0402644T3 (da) * 1989-05-19 1996-01-02 Hoechst Roussel Pharma N-(Aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner, fremgangsmåde til deres fremstilli ng samt deres anvendelse som medikamenter
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
ES2187518T3 (es) * 1992-11-23 2003-06-16 Aventis Pharma Inc 3-(aminoalquilamino)-1-2-benzisoxazoles sustituidos y compuestos relacionados.
AU2682695A (en) * 1994-06-20 1996-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed imidazole compounds, their production and use
JPH08157460A (ja) * 1994-12-08 1996-06-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd イソチアゾール誘導体の製造方法
JP3701044B2 (ja) * 1995-04-24 2005-09-28 住友精化株式会社 シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法
ATE199147T1 (de) * 1995-06-06 2001-02-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
PT874834E (pt) * 1995-11-07 2001-04-30 Pfizer Processos e intermediarios para preparacao de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazole
JP3996228B2 (ja) * 1996-10-11 2007-10-24 住友精化株式会社 ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法
DE19651038A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Chlorbenzisothiazolen
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
WO2000059489A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
US7776847B2 (en) * 2005-02-25 2010-08-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzisothiazoles useful for treating or preventing HCV infection
CN100387583C (zh) * 2006-05-19 2008-05-14 浙江工业大学 一种3-氯-1,2-苯并异噻唑类化合物的合成方法
CN102040563B (zh) * 2009-10-16 2014-04-16 上海开拓者化学研究管理有限公司 一种3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法
CN102040564B (zh) * 2009-10-16 2012-11-21 上海开拓者化学研究管理有限公司 一种3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法
CN102822153B (zh) 2010-04-02 2015-04-29 住友精化株式会社 3-卤代-1,2-苯并异噻唑类的制备方法
US8981095B2 (en) 2011-07-28 2015-03-17 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN103204823B (zh) * 2013-03-18 2015-07-15 寿光新泰精细化工有限公司 一种1,2-苯并异噻唑-3-酮的提纯方法
CN105037293A (zh) * 2015-06-04 2015-11-11 大丰跃龙化学有限公司 一种bit生产中固废再利用工艺
TWI704145B (zh) * 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
CN106543107B (zh) * 2016-11-04 2019-02-01 山东铂源药业有限公司 一种1-boc-哌嗪的合成方法
CN108794424A (zh) * 2018-07-16 2018-11-13 连云港市三联化工有限公司 一种bit的溶剂精制方法
CN116283820B (zh) * 2023-03-23 2025-06-13 寿光新泰精细化工有限公司 3-卤代-1,2-苯并异噻唑的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670907B2 (de) * 1967-08-16 1976-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung
US4112105A (en) * 1977-05-04 1978-09-05 Sterling Drug Inc. Anti-inflammatory 3-(substituted-amino)-2,1-benzisothiazoles
US4104388A (en) * 1977-05-23 1978-08-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
JPS5815965A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk ベンゾイソチアゾ−ル誘導体並びにその塩酸塩、その製法、及び農業用殺菌剤
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA246985A (de) 1993-03-15
AU4653385A (en) 1986-02-27
SE8503922D0 (sv) 1985-08-22
GR852017B (fi) 1985-12-24
IT8521968A0 (it) 1985-08-22
AU586182B2 (en) 1989-07-06
KR860001807A (ko) 1986-03-22
JPS61112063A (ja) 1986-05-30
NL8502310A (nl) 1986-03-17
FI82039B (fi) 1990-09-28
IT1187730B (it) 1987-12-23
LU86051A1 (fr) 1986-02-28
BE903106A (fr) 1986-02-24
ZA856387B (en) 1986-04-30
FI853193L (fi) 1986-02-24
IE852067L (en) 1986-02-23
CH667268A5 (de) 1988-09-30
CA1249587A (en) 1989-01-31
GB8521050D0 (en) 1985-09-25
US4590196A (en) 1986-05-20
SE8503922L (sv) 1986-02-24
FI853193A0 (fi) 1985-08-20
DK381485A (da) 1986-02-24
GB2163432B (en) 1988-06-22
FR2569404B1 (fr) 1988-07-01
FR2569404A1 (fr) 1986-02-28
PT81007B (pt) 1987-12-30
GB2163432A (en) 1986-02-26
IE58608B1 (en) 1993-10-20
ES546347A0 (es) 1987-04-01
PT81007A (en) 1985-09-01
KR920008820B1 (ko) 1992-10-09
ES8704485A1 (es) 1987-04-01
DE3530089A1 (de) 1986-03-06
DK381485D0 (da) 1985-08-22
AT396685B (de) 1993-11-25
SE464304B (sv) 1991-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat.
EP0091726B1 (en) 5-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0511610B1 (en) Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments
AU624092B2 (en) 3-(4(1-substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
FI78697C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat.
FI69075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat
US5120733A (en) Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
US5130313A (en) Serotonin antagonists, their preparation and medications containing them
FI78103C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner.
IE913940A1 (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
AU642570B2 (en) New benzisoxazole and benzisothiazole compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
FI88299B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
FI84604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav.
HU208970B (en) Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0579169B1 (en) Alkylenediamine derivatives
EP0364091B1 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
CS272769B2 (en) Method of pyridazopyridone&#39;s new tricyclic derivatives production
US3419554A (en) N-[(1-substituted piperidyl)alkylpiperidino-alkyl] derivatives of n-containing heterocyclic compounds
US3422101A (en) Tetrahydrothienobenzothiazines
JPS63253079A (ja) チアジアゾ−ル誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY