JPH0363263A - Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン - Google Patents

Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン

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JPH0363263A JP2127090A JP12709090A JPH0363263A JP H0363263 A JPH0363263 A JP H0363263A JP 2127090 A JP2127090 A JP 2127090A JP 12709090 A JP12709090 A JP 12709090A JP H0363263 A JPH0363263 A JP H0363263A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗精神病活性を有する置換Ｎ−（アリールオキ
シアルキル）へテロアリールピペリジンおよびヘテロア
リールピペラジン並びに抗精神病薬としてのそれらの使
用に関する。
神経弛緩薬例えばクロルプロマジン、ハロペリドール、
スルピリドおよび化学的に密接に関連している化合物を
投与することによる分裂病患者の治療処置は広く行われ
ている。分裂病の症状の抑制は十分であったけれども、
これらの薬物による治療では精神病患者を治癒しない。
従って薬物療法が中断されると患者はほとんど確実に再
発してしまう。本技術分野では、今日、精神病治療のた
めの抗精神病薬が絶えず必要とされている。
さらに、知られた神経弛緩薬には望ましくない副作用を
生ずるものもある。例えば多くの抗精神病薬の副作用に
はいわゆる錐体外路の症候例えば強直および震え、連続
的な休止なき歩行、顔のゆがみ並びに顔や四肢の不随意
運動がある。
緊張低下症もまた普通に見られる。従ってまた、これら
の−船釣な副作用の発現がより少なくなるかまたはより
重くならないような抗精神病薬が本技術分野で必要とさ
れている。
さらに、その他の生物学的作用をもたらすことのできる
薬物が必要とされている。例えば疼痛の除去は昔から続
いている熱望でありそして該熱望によって天然および合
成の鎮痛剤が発見された。しかしながら、安全かつ有効
な鎮痛剤の必要性は今日まで続いている。
発明の要旨 本発明は本技術分野における前述の必要性をみたすため
であって、下記の式 を有する化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩
を提供することからなる。
上記式中、Ｘは一〇−−Ｓ−−ＮＨまたは−Ｎ−Ｒ宜（
ここでＲ２は低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
リール、シクロアルキル、アロイル、アルカノイルおよ
びフェニルスルホニル基からなる群より選択される）で
あり； ｐは１または２であり； Ｙはｐが１である場合には水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
、−０ＨＳＣＱ１Ｆ　ｓ　Ｂｒ　ｓ　　Ｉ　ｓ　Ｃ＋　
〜Ｃｓ−アルコキシ、−ＣＦ、、−Ｎｏ、または−ＮＨ
，であり；Ｙはｐが２でありモしてＸが一〇−である場
合には低級アルコキシであり； ２は一〇Ｈ−または−Ｎ−であり； ｎは２．３．４または５であり： Ｒは水素、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、ＣＱ％Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、
Ｃ，−Ｃ，−モノアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノ、−Ｎｏ、、低級アルキルチオ、−０ＣＦ　ｓ、シ
アノ、アシルアミノ、−ＣＦ　３、トリフ舊 ルオロアセチル、アミノカルボニル、−〇−アル」 キル、−Ｃ−Ｏ−アルキル（ここで各アルキルは低級水
素、低級アルキル、ｃｌ〜Ｃ，−アルコキシ、ヒドロキ
シ、Ｃｌ２ＳＦＳＢｒ、Ｉ、　Ｃ１〜Ｇ、−アルキルア
ミノ、−ＮＯ３、−ＣＮ、−ＣＦｘ、−０ＣＦ、である
）、−Ｃ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールはＯ
Ｒ。
は−ＣＨ＝Ｎである）または−ＣＨ−アルキル（ここで
Ｒ３は水素、低級アルキルもしくはアシルである）であ
り；そして ｍはｌ、２または３である。
本発明はまた本発明化合物およびそのための薬学的に許
容しうる担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明
の一つの態様において該医薬組成物は抗精神病作用をも
たらすのに十分な量の本発明化合物を含有する抗精神病
組成物である。
好ましい態様の詳細な説明 本発明は抗精神病剤および鎮痛剤として有用である。本
発明は多種の相異なる置換基および化学基を含有するこ
とができる。本明細書中で使用されているように、「低
級」の用語が個々の基の記載に関して述べられている場
合には該用語はその基が１〜６個の炭素原子を有するこ
とを意味する。
本明細書中で使用、されている「アルキル」の用語は、
不飽和を有していない直鎖または分枝鎖状炭化水素基例
えばメチル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、ネオ
ペンチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。
本明細書中で使用される「アルコキシ」の用語は、エー
テル酸素から遊離原子価結合を有している該酸素を介し
て結合されたアルキル基からなる一価置換基例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキ
シを意味する。
本明細書中で使用される「アルキレン」の用語は、２個
の末端炭素上に原子価結合を有する分子鎖または非分子
鎖状の低級アルキル基の二価基例えばエチレン（−ＣＨ
ｚ−ＣＨｚ−）　、プロピレン（ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＨｚ−
）またはイソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨＣＨ，−）を意
味する。
「シクロアルキル」の用語は３〜ｌＯ個の炭素原子を有
する炭素環式環を少なくとも１個有する飽和炭化水素基
例えばシクロデシル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロデシル等を意
味する。
本明細書中で使用される「アルカノイル」の用語は、２
〜１１個の炭素原子を有するアルキル意味する。
「アルカン酸」の用語は、カルボキシル基を水素原子ま
たはアルキル基と組合せることにより得られる化合物を
意味する。例としてはギ酸、酢酸、プロパン酸、２．２
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸等
がある。
「アルカノイル」の用語は、アルカン酸からのヒドロキ
シル官能基の除去により得られる基を意味する。例とし
てはホルミル、アセチル、プロピオニル、２，２−ジメ
チルアセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイ
ル等がある。
「アリール低級アルキル」の用語は、「アリール」およ
び「低級アルキル」が前述の定義を有する化合物を意味
する。
「低級アルキルチオ」の用語は、式“′低級アルキルー
３−′°を有する一価置換基を意味する。
「フェニルスルホニル」の用語は、式″フェニルー５　
Ｏｘ　−”を有する一価置換基を意味する。
「アシル」の用語は、下記の式 ％式％ を有する置換基を意味する。
特記しない限り、本明細書中で使用される「ハロゲン」
の用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群よ
り選択されるハロゲン族のうちの一つを意味する。
本明細書中において記載の化学式または化学名は、存在
するならばその全ての幾何および立体異性体を包含する
ものである。
Ａ１本発明化合物 本発明化合物は下記の式で表すことができる。
式（１）における置換基Ｘは一〇−１−Ｓ−１−ＮＨ−
または−Ｎ−Ｒ，からなる群から構成される装置換基Ｘ
が一〇−である場合、本発明化合物は１．２−ベンズイ
ソキサゾール核を含有しそしてＸが−５−である場合、
本発明化合物は１．２−ベンズイソチアゾール核を含有
する。Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ−Ｒ。
である場合、本発明化合物はイミダゾール核を含有する
。
式（Ｉ）におけるｐが１である場合、置換基Ｙは水素、
低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、低級７　ル：
ｌ　−ｔ−シ、−ＣＦ　、、−Ｎｏ２および−ＮＨ，カ
らなる群より選択される。置換基Ｙは環の５−位または
６−位にあるのが好ましい。さらに、本発明の好ましい
態様では置換基Ｙは水素、塩素またはフッ素である。特
に好ましい本発明化合物ではＹは特に環の６−位にある
７ツ素である。
式（１）においてｐが２でありモしてＸが一〇−である
場合、各Ｙ置換基は独立して低級アルコシ基が好ましい
。
式（Ｉ）のｎの値は２．３．４または５であることがで
きるが、２．３または４であるのが好ましい。特に好ま
しい本発明化合物ではｎは３である。
２ 本発明化合物においてＸが−Ｎ−である場合、置換基Ｒ
″は低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール、
シクロアルキル、アロイル、アルカノイルおよびフェニ
ルスルホニル基からなる群より選択される。
式（１）中の置換基Ｚは−ＣＨ−であることができ、そ
の場合には本発明化合物はへテロアリールピペリジン誘
導体である。あるいはＺは−Ｎ−であることもでき、そ
の場合には該化合物はへテロアリールピペラジン誘導体
である。
本発明化合物は１個、２個または３個のＲ置キシ基から
選択されることができ、特にメトキ換基を有することが
できる。この置換基Ｒは水素、アルキル、Ｃ１〜Ｃ１−
アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＱ、　Ｆ
、　Ｂｒ、　　Ｉ　ｓ　アミノ、Ｃ１〜Ｃ，−モノアル
キルアミノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎｏ、、低級
アルキルチオ、−０ＣＦ！、シアノ、アシルアミノ、−
ＣＦ、、トリフルオロアセチル（すなわち−〇−ＣＦ、
）　、アミノカルボニル（すなわち−〇−ＮＨ，）、−
Ｃ−アルキル、−Ｃ−〇−アルキル、−Ｃ−アリール、
−Ｃ−へテロアリールまたはＯＲ。
−ＣＨ−アルキルであることができる。ここでアルキル
は低級アルキルであり；アリールはフェニルまＩ；は コキシ、ヒドロキシ、ＣＱ、　Ｆ　、　Ｂｒ、　　Ｉ　
、　Ｃ＋〜Ｃａ−アルキルアミノ、−Ｎｏ！、−ＣＮ、
−ＣＦｓ、−０ＣＦ　、　’ｔ’ある）であり；ヘテロ
アリールは （式中Ｑは一〇−１−Ｓ−１−、ＮＨ，−ＣＩ（＝？Ｊ
−Ｃ’あル）テアリ；Ｒ１は水素、低級アルキルまたは
アシルである。式（Ｉ）中のｍは１，２または３である
。
本発明化合物が２個または３個のＲ置換基を有する場合
、Ｒ置換基の各々は独立して前記置換基から選択される
。好ましくは、Ｒ置換基の各々は水素、Ｃ３〜Ｃ３−ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、ヒドロキシ、アシル
、アルカノイル、ＣＱ、Ｆ　ｓ　Ｂｒ５Ｉ　ＳＣｒ　〜
Ｃ３−アルキルアミノ、（式中Ｒ，は水素、低級アルキ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルアルキルからなる群より選択され
る。
本発明化合物は以下の手法で製造される。置換基Ｒ，Ｒ
，、Ｒｘ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺ並びに整数ｍ、ｎおよ
びｐは特記しない限り前述の定義を有する。
Ｂ０本発明化合物の製造 本発明化合物は式 １Ｈ−インダゾール類の製造 本発明のインダゾールー置換されたピペラジンの合皮に
使用するための下記の式 のピペリジンまたはピペラジンをアルキル化条件下で式 （式中ＨａＱはＣ（１，Ｂｒまたは■である）の化合物
と反応させることにより製造されうる。上記各式によっ
て示されるピペリジン類、ピペラジン類およびアルキル
化剤を製造するのに用いることができる手法を以下に詳
記する。
１．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）Ｒ。
を有する化合物は以下のようにして製造されうる。
式（７） （式中Ｒｓは低級アルキルでありモしてＨａｆｆはＣＬ
Ｂ「および■からなる群より選択されるハロゲンである
）を有する置換アリールエステルを選択する。式（７）
のエステルをヒドラジド形成のための標準条件下でヒド
ラジンＨＪＮＨｇと反応させる。典型的には、該反応を
非反応性溶媒例えばエタノール、メタノールまたはトル
エン中で周囲温度から溶媒の還流温度までの温度におい
て４〜１６時間行って式（８） のヒドラジドを得る。式（８）のヒドラジドを式の化合
物を得る。典型的にはこの反応は塩基性溶媒例えばピリ
ジンまたはコリジン中で００〜３０℃において２〜１６
時間実施される。
次に式（１０）の化合物をチオニルクロライドとそのま
ま、５０＠〜７９℃（還流温度）で２〜１６時間反応さ
せて式（１１） （式中ＨａＱはＣＱおよびＢｒからなる群より選択され
るハロゲンである）を有するフェニルスルホニルハライ
ドと反応させて式 の化合物を得る。化合物（１１）を慣用の求核性反応条
件下で、例えばテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）、トルエ
ンまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中におい
て式（１２） （式中Ｒ８は低級アルキルである）の化合物と５゜〜５
０’Ｏの温度で】〜１６時間反応させて式のピペラジン
置換フェニルスルホニルインダゾールを得る。次に式（
１４）の化合物を典型的には不活性溶媒例えばジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＣＨＣＱＳ中、慣用の
シアン化源例えばハローシアナイド例えばＢｒＣＮもし
くはＣＱＣＮと周囲温度で２〜１６時間反応させて式 を有する化合物を得る。次に式（１３）の化合物を例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは
テトラメチル尿素のような溶媒中で縮合剤例えば銅、銅
−青銅または酸化第一銅と、１２０°〜１７７℃で１〜
１６時間反応させて式を有するシアノ置換ピペラジンフ
ェニルスルホニルインダゾールを得る。次に式（１５）
の化合物を金属水素化物例えば水素化アルミニウムリチ
ウム（ＬｉＡ１２Ｈ＋）で還元する。典型的には、還元
を例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
ような溶媒中、標準の還元条件下で３５６〜６７°Ｃに
おいて６〜１６時間実施して式（１６）の化合物を得る
。
別法として式（１６）の化合物は、最初に式（１４）の
化合物を強塩基例えば金属アルコラード例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはナトリウ
ムブトキシドと反応させるかまたはテトラヒドロフラン
中でＫＯＨと反応させて式（１７） の化合物を得ることにより生成されうる。この反応は典
型的には極性溶媒例えばＣＨ３０）ｔまＩ；はＣＪｓＯ
Ｈ中において周囲温度から５０°Ｃの温度で１〜１６時
間実施される。
別法において、式（１７）の化合物は化合物（１４）を
前記条件の下にＬｉＡ１．で還元することによって生成
されうる。
次に式（１７）の化合物を前記シアノ化試薬と反応させ
ると式 を有するシアノ置換ピペラジンインダゾールを得ること
ができる。次にこれを前述のように金属水素化物と反応
させると式（１６）の化合物を得ることができる。
別の態様として、式（１８）の化合物を例えばＨ，ＳＯ
４またはＨＣ，Ｑのような鉱酸の水溶液と５０’〜１２
０　’Ｏで２〜１６時間反応させると式（１６）の化合
物を得ることができる。
２．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）１．２−ベ
ンズイソキサゾール類の製造式 の化合物は常套手段に従って製造されうる。適当な操作
はＪ、　１Ｊｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　１９８６．　２９
　：　３５９に記載されて式（１９）の化合物は本発明
のベンズイソキサゾール置換されたピペラジン類の合皮
に有用である。
３．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）１．２−ベ
ンズイソチアゾール類の製造本発明のベンズイソチアゾ
ール置換されたピペラジン類の合皮に使用する式 ％式％ び英国特許第２１６３４３２Ａ号明細書に記載の手法に
従って製造されうる。
４．３−（１−非置換−４−ピペラジニル）ＩＨ−イン
ダゾール類の製造 本発明のインダゾール置換されたピペリジンの合皮に使
用する式 の化合物は知られた手法を用いて製造されうる。
例えば適当な手法は米国特許第４．７１０．５７３号明
細書に実質的に詳記されている。
５．３−（１−非置換−４−ピペリジニル）式 １，２−ベンズイソキサゾール類の製造チアゾール類の
中には本発明のＮ−（アリールオキシアルキル）へテロ
アリールピペリジンの合成ｔこ用いることができるもの
がある。具体的には、式 の化合物はいくつかの文献からの教示に従って製造され
うる。例えば米国特許第４．３５５．０３７号明細書に
は式（２３）の化合物およびその製法が詳記されている
。式（２３）の化合物の製法のさらに別の開示は米国特
許第４．３２７．１０３号明細書および５Ｌｒｕｐｃｚ
ｅｖｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、、　２８：７６１〜７６９（１９８５）に見出され
ることができる。式（２３）の化合物は本発明のベンズ
イソキサゾール置換ピペリジン類の合皮に用いることが
できる。
６．３−（１−非置換−４−ピペリジニル）１．２−ベ
ンズイソチアゾール類の製造３−（４−ピペリジニル）
−１，２−ベンズイソのベンズイソチアゾールを前記ア
ルキル化剤と反応させると本発明のＮ−（アリールオキ
シアルキル）ヘテロアリールピペリジンを得ることがで
きる。式（２４）の化合物およびその製法は米国特許第
４．４５８．．０７６号明細書に詳記されている。
７、アルキル化剤の製造 前記第１〜６項に記載の化合物を式 のアルキル化剤と反応させると本発明のＮ−（アリール
オキシアルキル）へテロアリールピペリジンおよびＮ−
（アリールオキシアルキル）へテロアリールピペラジン
を得ることができる。式（４）のアルキル化剤およびそ
の製法は米国特許第４，３６６．１６２号明細書に記載
されている。
さらに別の開示は南アフリカ特許出願公告ＺＡ８６１４
５２２号明細書中に見出すことができる。
８、本発明化合物を得るためのへテロアリールピペリジ
ンおよびヘテロアリールピペラジンのアルキル化 前記第１〜６項に記載のへテロアリールピペリジンおよ
びヘテロアリールピペラジンをアルキル化条件下におい
て前記第７項記載のアルキル化剤と反応させると本発明
化合物を得ることができる。この反応は例えばジメチル
ホルムアミド、アセトニトリルまたはブタノールのよう
な不活性溶媒中に上記各試薬を溶解し、それらを例えば
塩基のような酸受容体の存在下に５０°Ｃから溶媒の還
流温度までの温度で反応させることによって実施されう
る。適当な塩基の例としてはアルカリ金属炭酸塩例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウ
ムがある。この反応は触媒量のアルカリヨウ化物例えば
ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムを用いるかまた
は用いないで、本発明の式（Ｉ）の化合物を得るのに十
分な時間実施されうる。−船釣には、このアルキル化反
応は各試薬の反応性によるが、約４〜約１６時間実施さ
れる。反応温度は約５０’〜約１２０”Ｏで変えること
ができる。反応生成物を水で処理し、生成物を水と非混
和性の有機溶媒中に抽出し、洗浄し、乾燥しついで有機
溶媒を濃縮して遊離塩基を得ることにより生成物を単離
することができる。所望により、この生成化合物を慣用
法で酸付加塩に変換することができる。
前記手法で製造することができる本発明化合物の代表例
は下記のとおりである。
１−　（４−（３−（４−（ＩＨ−インダシルー３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン、 １−（４−（３−（４−（１，２−ベンズインキサシル
ー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン、１−（４−Ｃ３−（４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル）プロポキシツー３−メトキシ
フエニル〕エタノン、 １−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、１−（４−（４−（４−（
６−フルオロ−１，２−ペンズイソキサゾルー３−イル
）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン、 １−（４−（２−（４−（１，２−ペンズイソキサソル
ー３−イル）−１−ピペリジニル）エトキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマル酸塩、 １−　（４−（４−（４−（ＩＨ−インドルー３−イル
）−１−ピペラジニル）ブトキシ〕３−メトキシフェニ
ル〕エタノンフマル酸塩、１−（４−（２−（４−（６
−フルオロ−１，２−ベンズインキサシルー３−イル）
−１−ピペリジニルフェトキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン、 ４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイン
キサシルー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール、 １−（４−（３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾル
ー３−イル−１−ピペリジニル〕プロポキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、１−（４−（３−（４−（
６−フルオロ−１，２−ペンズイソキサゾルー３−イル
）−１−ピペリジニル〕プロポキシ）−３−ヒドロキシ
フェニル〕エタノン、 １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダ
シルー３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン １−（４−（４−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン、１−　（４−（３−（
４−（ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−（４−（３−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）プロポ
キシ”１−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−（４−（４−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート、 １−（４−（３−（４−（５−フルオロ−１，２−ペン
ズイソキサゾルー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 ６−フルオロ−３−（１−（３−（２−メトキシフェニ
ル）プロピルツー４−ピペリジニル〕−１，２−ベンズ
インキサゾル７マレート、（４−（３−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−べアズインキサゾル−３−イル）−１
−ピペリジニル）プロポキシツー３−メトキシフエニル
〕フエニルメタノン、 １−　（４−（４−（４−（ＩＨ−インダシル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル）ブトキシツー３−メトキシフ
エニル〕エタノン、 １−Ｃ４−（２−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
インキサシルー３−イル）−１−ピペリジニルフェトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−（３−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕フェニル〕エタノンフマレート、 １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕フロ
ポキシ）−２−メチルフェニル〕エタノン、 １−（２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズインキサシルー３−イル）−１−ピペリジニル〕クロ
ボキシ）−５−メチルフェニル〕エタノン、 Ｎ−（４−Ｃ３−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズイソキサゾルー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート、 ６−クロロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダ
ゾール、 １−　（４−（３−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−イン
ダゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕フロボキシ
〕−３−メトキシフェニル〕エタノン、 １−（４−（３−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）フロ
ポキシ〕−３−メチルフェニル〕エタノンへミツマレー
ト、 １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕グロ
ポキシ〕フェニル〕エタノン、１−（４−（３−（４−
（６−クロロ−ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピ
ペラジニル）プロポキシツー３−メトキシフエニル〕エ
タノン、 １−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、４−（３−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１
−ピペリジニル〕グロボキシ〕−３−メトキシベンゾニ
トリル、 １−（４−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾルー３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシ）−３
−メトキシフェニル〕エタノン、１−　（４−（３−（
４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−ＩＨ−インダシ
ルー３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノンセスキフマレート、１−
　（４−（４−（４−（６−クロロ−ＩＨ−インタソル
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ）−３−メ
トキシフェニル）エタノン、１−　（４−（３−（４−
（１，２−ベンズイソチアゾルー３−イル）−１−ピペ
ラジニル）プロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタ
ノンへミツマレート、 １−（３，５−ジブロモ−４−（３−（４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−
ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル〕エタノン、 １−（４−（２−（４＝　（１，２−ベンズインチアゾ
ルー３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン、６−フルオロ−３−（１
−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンズイソキサゾール、 １−Ｃ４−Ｃ２−（４−（６−クロロ−ＩＨ−インダシ
ルー３−イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン、１−（４−（３−（４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メチルメ
ルカプトフェニル〕エタノン、 １−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾル
ー３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ）−３−メ
トキシフェニル〕エタノン、１−［：４−　（３−（４
−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕フェニルメタノン、 ｌ−〔３−ブロモ−４−（３−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズインキサシルー３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン、 ３−　Ｃ１−Ｃ３−Ｃ４−（１−二トキシエチル）−２
−メトキシフェノキシ〕グロビルー４−ピペリジニル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩
、 ３−　（１−Ｃ３−（４−（１−アセトキシエチル）−
２−メトキシフェノキシ〕プロピル〕４−ピペリジニル
）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールフマ
レート、 １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）グロ
ボキシー３−メトキシフェニル〕ペンタノン、 ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
）−Ｎ−メチルベンゼンアミンへミツマレート、 ３−　（１−（３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノ
キシ）プロピルツー４−ピペリジニル）−６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾール、 １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシ７エ二ル〕プロパノン、 ４−［３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイン
キサシルー３−イル）−１−ピペリジニル）−プロポキ
シツー３−メトキシベンズアミド、１−（４−（３−（
４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３
−イル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）−３−（メ
チルアミン）フェニル〕エタノン、および １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−エトキシフェニル〕エタノン。
本発明化合物は哺乳動物において抗精神病反応を顕在化
させうるので精神病治療に有用である。抗精神病活性は
、Ｐ、　Ｐｒｏｔａｉｓ、　ａｔ　ａｌ、。
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　５０：　１（
１９７６）およびＢ。
Ｃｏ５ｔａｌｌ、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、、　５Ｑ　：　３９（１９７３）に記載のと同様の
方法でよじのぼりマウス検定（Ｃｌｉｍｂｉｎｇ　ｍ１
ｃｅ　ａｓｓａｙ）において測定される。
被検動物のＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ）を標準の
実験室条件下にグループ収容する。各マウスをそれぞれ
ワイヤーメツシュスティックケージ（４“×１０“）中
に入れ、新しい環境の適応および調査のために１時間放
置する。次に全被検動物に３０分間よじのぼらせる用量
である１、５ｍｇ／ｋｇのアポモルフインを皮下注射す
る。このアポモルフイン攻撃の前に、抗精神病活性の試
験化合物を１０〜ＢｏＩ１ｇ／ｋｙのスクリーニング用
量で種々の時間間隔例えば３０分、６０分等において腹
腔内注射するかまたは経口投与する。
よじのぼりの評価では、アポモルフイン投与の１０分後
、２０分後および３０分後に３つの読みを下記の等級に
従って採る。
４本の足が底にある（よじのぼりなし）　　０２本の足
が壁にある（後足のよじのぼり）　　１４本の足が壁に
ある（完全なよじのぼり）　２アポモルフイン注射前に
一貫してよじのぼるマウスは捨てる。
十分に発現されたアポモルフインによるよじのぼりの場
合、動物は比較的長い時間むしろ静止状態でケージの壁
にぶら下がっている。逆に、単なる運動刺激によるよじ
のぼりは通常、数秒間統くだけである。
よじのぼりの点数を個々に総計しく最高点＝３個の読み
でマウス１匹について６）、対照群（腹腔内投与のビヒ
クル−皮下投与のアポモルフイン）の総点数を１００％
にする。
本発明化合物のいくつか並びに標準の抗精神病剤の線形
回帰分析により計算した、９５％信頼限界を有するＥＤ
、。値は下記の第１表に示すとおりである。
第１表 ノン ル〕エタノン トキシフェニル〕エタノン エタノン よじのぼりマウス キシフェニル〕エタノン クロルプロマジン（ＩＮ準物質） １．３ 抗精神病反応は治療を必要とする患者に本発明化合物を
経口、非経口または静脈内投与により１日当たり体重１
に９につき０．０１〜５０１１９の有効用量として投与
する場合に成就される。しかしながら、いずれもの個々
の患者にとって具体的な投与量範囲は各個人の必要性並
びに前記化合物の投与を管理、監督する人の専門的な判
断によって調整されるべきであることは理解されよう。
さらに、本明細書中に記載の投与量は単に例示であって
、決して本発明の範囲または実施を制限するものではな
いことも理解されよう。
また、本発明化合物のいくつかは哺乳動物の疼痛を軽減
することができるので鎮痛剤として有用である。鎮痛剤
としての有用性は無痛覚症の標準検定である、マウスに
おけるフェニルｐ−キノン苦悶検定で立証される（Ｐｒ
ｏｃ、　Ｓｏｃ。
Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、９５　：　７２
９（１９５７）参照）。すなわち、マウスの場合で該検
定により得られた約５０％の苦悶抑制をもたらす皮下投
与量（ＥＤｓａ）は下記のｗｃ２表に示すとおりである
。
第２表 ノン ル〕エタノン 一メトキシフェニル〕エタノン プロポキシ７エン（標準物質） ペンタゾシン（標準物質） ３．９ １．３ 鎮痛治療を必要とする患者に本発明化合物を１日につき
体重Ｌ　ｋｇ当！こり０．０１−１００角９の経口、非
経口または静脈内有効投与量として投与すると無痛覚が
得られる。しかしながら、いずれもの個々の患者にとっ
ての具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びに前記化
合物の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって
調整されるべきであることは理解されよう。さらに、本
明細書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本
発明の範囲または実施を制限するものではないことも理
解されよう。
本発明化合物の有効量はいくつかの方法のいずれかで、
例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、そしである場合には滅
菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる。
本発明化金物はそれ自体で有効であるけれども、安定性
、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医薬
的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与されう
る。医薬的に許容しうる付加塩の好ましいものとしては
鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、および−塩基性カ
ルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カ
ルボン酸例えばマレイン酸、７マル酸などの塩および三
塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸
等の塩を挙げることができる。
本発明化合物の有効量は、例えば不活性希釈剤または食
用担体とともに経口投与されうる。
それらはゼラチンカプセル中に封入されるかまたは錠剤
に圧縮されうる。経口治療投与の場合には本発明化合物
を賦形剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル
、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チュー
インガム剤等の形態で使用することができる。これらの
製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有すべきで
あるが、しかし個々の形態によって変更されることがで
きそして好都合には単位重量の４％〜約７０％であるの
がよい。このような組成物中における活性化合物の量は
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、経口投与量単位が１．０
〜３００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される
。
錠剤、先割、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ブリモゲル（Ｐｒ　ｉｍｏｇｅ　ｌ）、コーンスタ
ーチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）　；滑沢剤例え
ばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロース
もしくはサッカリン、または香味剤例えばペパーミント
、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えること
ができる。投与量単位剤がカプセルである場合には前記
型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することが
できる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的
形態を調整するその他種々の物質例えばコーティング剤
を含有しうる。すなわち、錠剤または先割は糖、シェラ
ツクまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆され得る
。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロ
ースおよびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を
含有することができる。これら種々の組成物を調製する
際に用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純
粋かつ無毒でなければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
るが、しかしその重量の０．５〜約５０％で変更されて
もよい。このような組成物中における活性化合物の量は
、適当な投与量が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０
．５〜ｌｏＯｍｇの活性化合物を含有するように調製さ
れる。
前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。減筒希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、クリセリン、フ
ロピレンゲリコールまたはその他の合成溶媒：抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム
：キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液
例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガ、ラスもしくはプラスチック類のアンプル
、使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入さ
れることができる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。全ての温度は特記しない限
り摂氏（０Ｃ）で示される。
実施例　１ １−　（４−（３−（４−（ＩＨ−インダシルー３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕プロホキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノンの製造（Ａ）　２−　；１０　モ’
Ｒ息香Ｈ２−フェニルスルホニルヒドラジドの合成 水浴で約１０℃に冷却したピリジン（１，２４）中にお
ける２−ブロモ安息香酸ヒドラジド（１３２９）の溶液
にベンゼンスルホニルクロライド（７８，３ｍ０を加え
た。添加完了後、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し
ついで氷−塩酸中に注いで黄色固形物１３５９を沈澱さ
せた。この物質をインプロパノールから再結晶して２−
プロ七安息香酸２−フェニルスルホニルヒドラジド１２
５９を得た。融点１５４〜１５６℃。
（Ｂ）σ−クロロー２−ブロモベンズアルデヒド７ヱニ
ルスルホニルヒドラゾンの合成 ２−ブロモ安息香酸フェニルスルホニルヒドラジド（１
２５９，０，３５ｍｏｆｆ）およびチオニルクロライド
（２６５重１２）の混合物を撹拌し、２時間還流した。
約１５分還流した後に、固形物は溶液になった。この反
応混合物を冷却させしめ、それをヘキサン中に注いだ。
得られた白色固形物を集めてσ−クロロー２−ブロモベ
ンズアルデヒドフェニルスルホニルヒドラゾンｌ　２４
９を得た。融点１２０〜１２２℃。
（Ｃ）　ｌ　−（（（フェニルスルホニル）ヒドラジノ
〕（２−ブロモフェニル）メチルツー４−メチルビペラ
ジンの合成 窒素下、テトラヒドロフラン（２リツトル）中に溶解し
たσ−クロロー２−ブロモベンズアルデヒドフェニルス
ルホニルヒドラゾン（２７１、１９，０，７２ｍｏ（１
）の撹拌溶液にＮ−メチルビペラジン（１５９，７９，
１，６ｉ＋ｏｆｆ）を滴加した。反応混合物を周囲温度
で３時間撹拌しついで周囲温度で１６時間放置した。反
応混合物を水浴中で冷却し、濾過し、生成されたピペラ
ジン塩酸塩を除去した。
炉液を濃縮して茶色のガム状物を得た。ガム状物を熱ア
セトニトリルで摩砕し、混合物を水浴中で冷却し、冷却
時に濾過し、望ましくない副生酸物を除去した。次に炉
液を濃縮して粗１−（（（フェニルスルホニル）ヒドラ
ジノ）−（２−ブロモフェニル）メチル〕−４−メチル
ピペラジンの茶色ガム状物３９２．９ｇを得た。
ＣＤ）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ｌ−フェ
ニルスルホニル−１Ｈ−インダゾールの合成 １−　（（（フェニルスルホニル）ヒドラゾノコ−（２
−ブロモフェニル）メチル〕−４−メチルピペラジ７　
（３１，０ｇ、０．０８ｍｏｎ）　、銅−青銅（３，１
ｇ）、Ｋ、Ｃ０３（１１，５９）およびジメチルホルム
アルデヒド（５００ｍ１２）の混合物を撹拌し、１．５
時間還流した。反応混合物を水中に注ぎ、水性懸濁液を
酢酸エチルとともに激しく撹拌した。二相混合物をセラ
イトで濾過しついで各層を分離した。水性部分を別の酢
酸エチルで抽出し、合一した抽出物を水洗しそして乾燥
（Ｍｇ５Ｏ＋）　した。抽出物を濃縮して固形物を得、
それをエーテルで摩砕して固形物１９．７９を得た。こ
の固形物をインプロパノールから再結晶して生成物１７
．７９　（６０％）を得た。融点１５８〜１６１°Ｃ，
分析試料はインプロパノールからの別の再結晶（木炭処
理とともに）により無色結晶の３−（４−メチル−ｌ−
ピペラジニル）−１−フェニルスルホニル−ＩＨ−イン
ダゾールとして得た。融点１６０−１６１’ｏ。
元素分析Ｍ’（Ｃ１８Ｈ２゜Ｎ、ＣｈＳとして）０％　
　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　　６０，６６　５．６６　１５．７２実測値　
　６０．４５　５．６２　１５．６１（Ｅ）４−　（１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダシル−３−イ
ル〕−１−ピペラジンカルボニトリルの合成 窒素下、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−
フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール（２３７９，
０，６７ｍｏｆ２）、Ｋ＊ｃｏｓ（１０２ｇ、０．７４
＋１ＯＩ２）およびジメチルスルホキシドＣＤＭＳ０．
２０００＋Ｑ）の撹拌混合物に、ＤＭＳＯ（５２５ｍｇ
）中に溶解した臭化シアン（７２ｇ、０．６８ｍｏＱ）
を加えた。反応混合物を周囲温度で５．５時間撹拌し、
次にＨ，Ｏ（７ｇ）中に注いだ。溶液から沈澱した固形
物を濾過により集め、十分に水洗して生成物１６８ｇ（
６８％）を得た。この試料５．２ｇをエタノール−Ｈ，
Ｏから２回再Ｍ！して４−（１−（フェニルスルホニル
）−ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピペラジンカ
ルボニトリル４．０９を得た。融点１７８〜１８０℃。
元素分析値（Ｃ＋　ａＨ＋　ｙＮｓＯ□Ｓとして）０％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　５８．８５　４．６６　１９．０６実測値　５
９゜０１　４．６３　１９．０９（Ｆ）３−（１−ピペ
ラジニル）−１Ｈ−インダゾールの合成 テトラヒドロフラン（２，０ｆｆ）中における４−（１
−（フェニルスルホニル）−１８−インダシルー３−イ
ルツー１−ピペラジンカルボニトリル（１６３９，０，
４４ｍ０Ｑ）の撹拌混合物に水素化アルミニウムリチウ
ムＣ８８Ｃ８８Ｏ，テトラヒドロフラン中の１Ｍ水酸化
アルミニウムリチウム０．８８ｍｏＱ溶液）を滴加した
。添加終了後、反応混合物を加熱還流し、６時間撹拌し
、周囲温度で１時間撹拌しついで室温で一夜放置した。
慎重に水を滴加して反応混合物を冷却した。水素の発生
がもはや観察されなくなった後に反応混合物を濾過し、
リチウム塩の濾過ケークをテトラヒドロ７ランで十分に
洗浄した。炉液を別の実施で得たが液と合一しく全て一
緒にして出発物質は全部で３００ｇ、０．８２＋ｏＱテ
あツタ）、合一シタが液を濃縮して水中に懸濁された黄
色固形物３７２ｇを得た。生成物を水とジクロロメタン
との間に分配することを試みたが、この生成物はジクロ
ロメタン中にほんの僅かしか溶解しないことが分かった
。従って、２相の生成物懸濁液を粗いシンターガラス製
の漏斗に通して濾過し、集めた白色生成物を乾燥して１
２１９を得た。炉液の２相を分離し、その水相をクロロ
メタンで再び抽出した。ジクロロメタン相の全てを合一
し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
茶色の残留物４１９を得た。残留物をジエチルエーテル
で摩砕し、濾過してベージュ色の固形物ＬＯｙを得た。
融点１３９〜１５０℃。これのＮＭＲ８よびＭＳスペク
トルは真正化合物の構造に一致した。
この１０９をトルエンから再結晶して３−（ｌ−ピペラ
ジニル）−１Ｈ−インダゾール７．５ｇを得た。
融点１５３〜１５５℃。
（Ｇ）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ＩＨ−イ
ンダゾールの合皮 ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニル
スルホニル−ＩＨ−インダゾール（１３，５９，０，０
３８＋ｏ（２）、メタノール（１５に４２）およびメタ
ノール（１５，３ｍｇ）中の２５％ＣＨ，ＯＮａの撹拌
混合物を撹拌し、２．５時間還流しＩ；。反応混合物を
濃縮して約１／１０の容量にし、その混合物に水を加え
て赤色溶液を得た。この溶液をジクロロメタンで抽出し
、抽出物を水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）ついで溶媒を
濃縮してバラ色の固形物６．６９を得た。トルエン−ヘ
キサンから２回再結晶して３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ＩＨ−インダゾール４．３ｇ（５２％）を灰
色がかった白色固形物として得た。融点１１１−１１３
℃。
元素分析値ＣＣｒｘＨｒａＮｉとして）０％　　Ｈ％　
　Ｎ％ 計算値　６６．６４　７．４６　２５．９１実測値　６
６．８３　７．４２　２５．６９（Ｈ）４−（ＩＨ−イ
ンダシルー３−イル）−１−ピペラジンカルボニトリル
の合成 臭化シアン（５，３９，０，０５ｍｏＱ）、ＫｚＣＯｓ
（７，１ｇ）およびジメチルスルホキシド（４ｏＩＩＩ
Ｏの撹拌混合物に、ジメチルスルホキシド（６０＋ｌｌ
２）中に溶解した３−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−１Ｈ−インダゾール（１１，０９，０，０５１＋＋
＋ｏＱ）を滴加した。
反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、それを水中に注
いだ。水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽
出物を水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）ついで濃縮して黄
色固形物７．８ｙＣ６７％）を得た。
この試料を別のと合一し、トルエンから２回再結晶して
分析上純粋な４−　（ＩＨ−インダシルー３−イル）−
１−ピペラジンカルボニトリルを白色固形物として得た
。融点１２０〜１２２℃。
元素分析値（Ｃ＋　ｔＨ＋　ｓＮｓとして）０％　　　
Ｈ％ 計算値　　　６３．４２　　５．７６ 実測値　　　６３．０４　　５．８４ （Ｊ）３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール
の合皮 ４−（ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピペラジン
カルボニトリル（８，０９，０，０４ｍｏｆｆ）、およ
び２５％Ｈ２ＳＯ，（１００躊Ｑ）の混合物を還流下で
４．５時間撹拌した。反応混合物を水浴中で冷却し、５
０％ＮａＯＨを滴加して塩基性にした。この塩基溶液を
酢酸エチルで抽出しｔ；。酢酸エチル抽出物を水洗し、
ＭｇＳＯ４で乾燥しついで濃縮して所望の化合物５．２
ｇ（７３％）を固形物として得た。この固形物をトルエ
ンから２回再結晶して３−（ｌ−ビペラジニル）−１Ｈ
−インダゾール３．０９を得た。融点１５３〜１５５℃
。
元素分析値（ＣＩｌＨＩ４Ｎ４として）０％　　Ｈ％　
　Ｎ％ 計算値　６５．３２　６．９８　２７．７０実測値　６
５．２１　６．９９　２７．８０（Ｊ）　ｌ　−（４−
（３−（４−（ｌ　Ｈ−インダシルー３−イル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕
エタノンの合成 ３−（ｌ−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（４，
０９，０，０２ｍｏＱ）、ＪＣＯｓ（３，０ｇ、０．０
２２ｍｏｆ２）、１−（４−（３−クロロプロポキシ）
−３−メトキシフェニル）エタノン（５，３ｇ、０．０
２２ｍｏｆ２）、数個のＫｌ結晶およびジメチルホルム
アミド（６０ｍ１２）の混合物を９０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で
乾燥し、溶媒を濃縮して白色固形物を得、これをジエチ
ルエーテルで摩砕し、集めて生成物７．ｏｇを得た。無
水エチルアルコールから２回再結晶して分析上純粋な１
−（４−（３−（４−（ＩＨ−インダシルー３−イル）
−１−ピペラジニル〕グロポキシ〕−３−メトキシフェ
ニル〕エタノ７５．３ｇ（６４％）を得た。融点１５５
〜１５７°ｃ０元素分析値（Ｃｚｘｔ（ｚａＮｔｏｘと
して）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６７．６２　６．９１　１３．７２実測値　６
７．４５　６．７４　１３．５６実施例　２ １−Ｃ４−（３−（４−（１，２−ベンズインキサシル
ー３−イル）−１−ピペリジニル）プロポキシツー３−
メトキシフエニル〕エタノン３−（４−ピペリジニル）
−１，２−ベンズインキサゾール塩酸塩（４，８ｇ、０
．０２ｉｏｆｆｉ）、Ｋ、Ｃ０３（５−２９，０，０４
ｍｏ（２）、１−（４−（３−クロロプロポキン）−３
−メトキシフェニル〕エタノン（５，３９，０，０２２
ｍｏ４）　、数個の旧結晶およびジメチルホルムアミド
（６０ｍ＜１）の混合物を９０”Ｏで１６時間撹拌した
。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥しついで
濃縮して茶色油状物を得た。この油状物を、シリカゲル
カラムおよび溶離剤として酢酸エチル−ジエチルアミン
（２％）ヲ用いるＷａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ　５００で
クロマトグラフィー処理した。適当な各フラクションを
濃縮して灰色がかった白色固形物３．９ｇを得た。無水
エチルアルコールから再結晶してｌ−（４−（３−（４
−（ｌ、２−へアズインキサゾル−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ
タノン２．６９（３３％）を無色針状結晶として得た。
融点１０２〜１０４℃。
元素分析値（ＣｚａＨ２ａＮｔＯａとして）０％　　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　７０．５６　６．９１　６．８６実測値　７０
．７３　６．９３　６．８５実施例　３ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕フロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール塩酸塩（５，１ｇ、０．０２１１１０
（２）、Ｋ２ＣＯ２（５−２ｇ、０．０４＋ｗｏＭ）、
１−（４−（３−クロログロポキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕エタノンＣ５，３ｇ、０．０２２ｍｏＱ）およ
びジメチルホルムアミド（６０ｍｆｆ）の撹拌混合物を
９０　’Ｏで１６時間加熱した。反応混合物を水中に注
ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しついで濃縮して湿っ
た固形物を得た。エチルアルコールから２回再結晶して
ｌ　−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−■−ピペリジニル）プ
ロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン５．０ｇ
（５８％）をベージュ色固形物として得た。融点１１８
〜１２０℃。
元素分析値（Ｃ□ＨｚｒＦＮｚＯ４として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値　６７．６０　６．３８　６．５７実測値　６７
．４７　６．４０　６．５３実施例　４ １−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル−１，２−ベンズイソキサゾー
ル塩酸塩（４，３９，０，０１８＋＊ｏｆｆ）、ＪＣＯ
ｘ　（５，５り、０．０４ｍｏ１２）および１−（４−
（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル）エタ
ノン（５，５ｙ、Ｏ，Ｏ１８ｍｏｆｆ）およびジメチル
ホルムアミド（６０謂０の混合物を撹拌し、７５℃で１
６時間加熱した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃
縮してベージュ色固形物７，２ｇを得た。エチルアルコ
ールから２回再結晶して１−（４−Ｃ４−Ｃ４−（１，
２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン３．
３９（４３％）ヲ得た。融点９９〜ｌｏｌ’ｃ！。
元素分析値（ＣｚｓＨｓｏＮ２０．として）０％　　８
％　　Ｎ％ 計算値　７１．１１　７．１６　６．６３実測値　７０
，７６　７゜２４　６．５８実施例　５ ｌ−（４−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズインキサゾール塩酸塩（５，１９，０，０２１０（２
）、Ｋ２ＣＯ２（５，２９，０，０４ｍｏＱ）、１−（
４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル〕
エタノン（６，６ｇ、０．０２２ｍｏＲ）およびジメチ
ルホルムアミド（６０ｎ＋Ｑ）の撹拌混合物を７５°Ｃ
で５時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合
物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し
、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を濃縮して最初に油状物を
得た。これは放置により固化した。この固形物をヘキサ
ンで摩砕し、集めて生成物７．７ｇをワックス状固形物
として得た。この化合物をシリカゲルカラムを用いそし
てジクロロメタン／メタノール（５％）で溶離するＷａ
ｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ５００でクロマトグラフィー処理し
た。適当な各フラクションを濃縮してｌ　−（４−（４
−（４−（６−７１レオロー１，２−ベンズイソキサゾ
ル−３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン５．１９を灰色がかった白
色固形物として得、ついでエチルアルコールから再結晶
して別状の白色針状結晶３．２９　（３６％）を得た。
融点８８〜９０℃。
元素分析値（Ｃ！　ｓＨｉ　５ＦＮｚｏ４として）０％
　　８％　　Ｎ％ 計算値　６８．１６　６．６４　６．３６実測値　６７
．９６　６．４９　６．２９実施例　６ １−（４−Ｃ２−Ｃ４−（１，２−ベンズインキサシル
ー３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン７マレート３−（４−ピペリ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（４，
８９，０，０２ｍｏＱ）、ＫｚＣＯ３（５，２９，０，
０４＋＋＋ｏ（２）、１−（４−（２−クロロエトキシ
）−３−メトキシフェニル〕エタノン（５，０ｇ、０．
０２２ｍｏ（１’）　８よびジ）　チル、ｊｔルム７　
ミ）’（９０ｍｌの混合物を９０℃で１６時間加熱した
。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥し、溶媒を濃縮して油状物を得た。放置してこの油状
物を固化し、ベージュ色固形物を得た。
粗固形物をエチルアルコールから２回再結晶して灰色が
かった白色固形物５．９ｇを得た。この固形物を酢酸エ
チル中に溶解し、７マル酸（Ｌ２ｇ、１．１当量）を加
えた。この混合物を蒸気浴上で暫時加熱しついで周囲温
度で２時間撹拌した。最初の緑色油状物を沈澱させ、上
澄み溶液を傾瀉した。傾瀉物にエーテルを加え、白色の
７マル酸塩４．０９を集めた。この塩をエタノール−エ
ーテルから２回再結晶して１−（４−（２−（４−（１
，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン７
マレート１．７９（１７％）ｔ−得？：。
融点１２７〜１２９°Ｃ０ 元素分析ｆｍＣｃｚｓＨ□Ｎ、０．として）０％　　８
％　　Ｎ％ 計算値　６３．５２　５．９２　５．４９実測値　６３
．００　５．８７　５．４２実施例　７ １−Ｃ４−［４−Ｃ４−（ｌ　Ｈ−インダシルー３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノンフマレート３−（１−ピペラジニル）
−１Ｈ−インダゾール（４，０ｇ、０．０２ｍｏｆｆ）
、ＫｔＣＯｓ（３，０ｇ、０．０２３＋ｏＱ）、１−　
Ｃ４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル
〕エタノン（５，３ｇ）およびジメチルホルムアミド（
６０＋ｍＱ）の撹拌混合物を７５°Ｃで６時間加熱した
。反応混合物を水中に注ぎ、溶液から白色固形物を沈澱
させた。固形物を集め、乾燥して粗生成物７．２ｇを得
た。粗固形物をエチルアルコールから２回再結晶して遊
離塩基４．１ｇを得、それを還流アセトン中に溶解した
該化合物に７マル酸（１，１ｇ）を加えることによりフ
マル酸塩に変換した。得られた７マル酸塩（５，０９）
をエチルアルコールから再結晶して１−（４−（４−（
４−（ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマ
レート３．８ｇ（３５％）全白色固形物として得た。融
点１６３〜１６５°Ｃ０元素分析値（Ｃ！４Ｈ３゜Ｎ、
０．・Ｃ４Ｈ４０４として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６２．４４　６．３６　１０．４．０実測値　
６２．２８　６．６２　１０．３４実施例　８ １−（４−（２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニルフェト
キシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール塩酸塩（５，１９，０，０２ｖａｏＱ
）、Ｋ２ＣＯ２（５−２９）、１−（４−（２−クロロ
エトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（５，０
ｇ、１．０２２ｍｏＱ）およびジメチルホルムアミド（
９０ｍ１２）の撹拌混合物を９０℃で１６時間加熱した
。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥しついで濃縮して黄色固形物７．４ｇを得た。固形物
を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（４％）
を用いるＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ５００でクロマ
トグラフィー処理しついで適当な各フラクションを濃縮
して黄色固形物４．０ｇを得た。この固形物をエチルア
ルコールから再結晶して１−〔４−（２−（４−（６−
フルオロ−１，２−ペンズインキサゾルー３−イル）−
１−ピペリジニル）エトキシツー３−メトキシフエニル
〕エタノン３．１ｇ（３８％）を僅かに黄色のフレーク
として得た。融点１３２〜１３４℃。
元素分析値（ＣｚｘＨｚｓＦＮｚＯ＋として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６６．９８　６．１１　６．７９実測値　６６
．９０　６．２０　６．７４実施例　９ ４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
〕−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール メタノール／テトラヒドロフラン＜６０ｍＱ、　　ｌ　
：１）中における１−（４−（３−（４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズインキサシルー３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕グロボキシー３−メトキシフェニル〕エタ
ノン（４，０９，０、００９４ｍｏｆ２）の撹拌混合物
に水素化ホウ素ナトリウム（０，４ｇ、０．０１ｍｏＱ
）を加えた。最初のガス発生の後に全ての不溶物は溶液
になった。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。こ
の時点のＴＬＣは非常に僅かな量の出発ケトンを示した
。従って、別の０．１９の水素化ホウ素ナトリウムを加
え、さらに０．５時間撹拌を続けた。今度のＴＬＣは出
発物質の完全な損失を示した。この反応混合物を濃縮し
て灰色がかった白色残留物を得、それを水で希釈しつい
で集めてアルコール３．４ｇを得た。これをトルエンか
ら再結晶して（２回、木炭処理とともに）　４−（３−
Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−
３−イル）−１−ピペリジニルツー３−メトキシーσ−
メチルベンゼンメタノール２．７ｇ（６７％）を白色固
形物として得た。
融点１３６〜１３８℃。
元素分析値（Ｃ２４ＨｚｅＦＮｔＯ４として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６７．２７　６．８２　６．５４実測値　６７
．５９　６．８９　６．４７実施例　１０ １−（４−（３−Ｃ４−（１，２−ベンズインチアゾル
ー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン窒素下、３−（４−ピペリ
ジニル）−１，２−ベンズインチアゾール（３，０９，
０，０１３７ｍｏＱ）　、炭酸カリウＡ　（２，３ｇ、
０．０１６５ｍｏＱ）、１−（４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（４，０９，
０，０１６５ｍｏ（２）、ヨウ化カリウム（２００ｍｇ
）およびアセトニトリル（１００＋ｘｆｆ）の混合物を
還流下で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過
し、ケークをアセトニトリルで十分洗浄した。炉液を濃
縮して油状残留物を得、それを水と酢酸エチルとの間に
分配した。酢酸エチル抽出物を十分に水洗し、Ｍｇ５Ｏ
４で乾燥しついで濃縮してベージュ色の油状物６．１ｇ
を得、それを放置して固化した。生成物をジエチルエー
テルで摩砕し、濾過してベージュ色固形物４．２ｇを得
た。この化合物をエチルアルコールから再結晶して３．
５ｇを得、ついでエチルアルコールからの別の再結晶（
脱色炭素を使用）を行って１−（４−（３−（４−（１
，２−ベンズイソチアゾルー３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン
２．４ｇ（４１％）を得た。融点９３〜９５℃。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ＊５ＮｔＯｓＳとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６７．９０　６．６５　６．６０実測値　６７
．８９　６．６１　６．５９実施例　１１ １”ｃ４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン （Ａ）　ｌ　−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−
ヒドロキシフェニル〕エタノンの合皮 −５０℃に冷却した（ドライアイス−メタノールを使用
）、メチレンクロライド（１２０＋＋＋（２）中４．：
　溶解しｌｌ−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン（１０，０９，０，０４１
１１ＩｏＯの撹拌溶液にメチレンクロライＩｌ＋（７）
１Ｍ三臭化ホウ素（１２３＋ｎ（２，Ｏ，１２ｍｏ１２
）を滴加シタ。温度を一４０℃〜−５０℃に保持した。
添加の完了後に反応混合物を一３０℃に達せしめ、ＴＬ
Ｃチエツクを行った（最後の三臭化ホウ素を加えてから
約１５分後に）。大部分の添加中、決して温度を０℃以
上にならないようにして飽和ＮａＨＣＯｓを滴加した。
十分なＮａＨＣＯｓが加えられて溶液が塩基性になった
時に有機層を集めた。この層をブラインで洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥しついで濃縮して濃茶色油状物８．１９を
得、それを放置して固化した。これをＷａｔｅｒｓ　Ｐ
ｒｅｐ　５００ＬＣ（シリカカラム２本、溶離剤として
２％メタノール−メチレンクロライド）でクロマトグラ
フィー処理した。適当な各フラクションを濃縮後に茶色
の粘着性固形物５．８９を得た。これをイングロビルエ
ーテルから再結晶して（濃茶色油状残留物からの黄色イ
ソプロピルエーテル上澄み液の傾瀉とともに）最初に黄
色固形物２．５ｇを得た。母液を濃縮してさらに０．５
９を得た。融点１１０〜ｉ１３°Ｃ０（Ｂ）　　ｌ　−
（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンの合皮 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール（２，８ｇ、０．０１３謂ＯＱ）、Ｎ
ａＨＣＯｘ（１，１９）、数個のに１結晶、！−（４−
（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル〕
エタノンおよびアセトニトリル（１０（ｈ＋Ｉ２）の撹
拌混合物を１６時間還流した。反応混合物を水中に注ぎ
、水性混合物を酢酸で抽出した。有機抽出物を水洗し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃縮して濃厚な黄色油状物
５．７ｇを得た。この油状物を、７％メタノール／メチ
レンクロライドで溶離するシリカゲルでのＷａｔｅｒｓ
　Ｐｒｅｐ　５００　ＬＣによりクロマトグラフィー処
理した。適当な各フラクションを濃縮して黄色油状物を
得、それを放置して化合物３．５ｇを淡黄色固形物とし
て得ｔ；。この固形物をエチルアルコールから再結晶し
て１−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロポキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノン２．７
ｇ（５０％）を淡黄色固形物として得た。融点１２２〜
１２４℃。
元素分析値（ＣｉｓＨ２ｉＦＮ＊Ｏ＊として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６６．９８　６．１１　６．７９実測値　６６
．９７　６．２０　６．６９実施例　ｌ２ ｌ−（４−（３−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−インタ
ゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル）エタノン６−フルオロ−３−（
ｌ−ピペラジニル）ＩＨ−インダゾール（２，３９，０
，Ｏｌｍｏｆｆ）　、Ｋ、Ｃｏ。
（１，５ｇ）、１−（４−（３−クロロプロポキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン（２，８９，０，０１
１ｍｏＯ１数個のＫｌ結晶およびジメチルホルムアミド
（６０ｍ（２）の撹拌混合物を９０℃で１６時間加熱し
た。反応混合物を８２０中に注ぎ、水性懸濁液を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ
、で乾燥しついで濃縮して黄色波状物５．Ｏｇを得た。
この油状物を、シリカゲルカラムを使用しそしてメチレ
ンクロライド／メタノール（７％）で溶離するＷａｔｅ
ｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００でクロマトグラフィー処理した
。所望のフラクシヨンを濃縮して灰色がかった白色固形
物２．０９（４６％）を得た。この試料を前の試料１．
０ｇと合一し、それをトルエンから再結晶してｌ−（４
−（３−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダシルー３
−イル）−１−ピペラジニル）プロポキシツー３−メト
キシフエニル〕エタノン２．６ｇを白色固形物として得
た。融点１３５〜１３７°Ｃ０元素分析値ＣＣｘ５Ｈｚ
ｙＦＮ＋Ｏｓとして）０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　６４．７７　６．３８　１３．１４実測値　６
４．６６　６．２１　１３．０２実施例　Ｌ３ １−（４−（４−（４−（６−−ｙルオローＩＨ−イン
ダシルー３−イル）−１−ピペラジニル）ブトキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン６−フルオロ−３−（
ｌ−ピペラジニル）ＩＨ−インダゾール塩酸塩（５，Ｏ
ｇ、０．０１９ｍｆｆ）、ＫｘＣＯｓＣ５−Ｂｙ＞８よ
びｌ−［４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン（６，３９，０，０２１ｍｏｆｆ）お
よびジメチルホルムアミド（８０１１ａ）の撹拌混合物
を７５６０で６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ
、灰色がかった白色固形物を溶液から得た。固形物を集
め、乾燥して粗生成物４．５ｇを得た。この化合物をエ
タノールかう再結晶（３回）して灰色がかった白色固形
物３．０９を得た。この固形物を、シリカゲルカラムを
用いそしてメチレンクロライド／メタノール（７％）で
溶離するＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００でクロマトグ
ラフィー処理した。適当な各フラクションを濃縮して灰
色がかった白色固形物２．３ｇを得、それをエタノール
から再結晶して分析上純粋な１（４−、（４−（４−（
６−フルオロ−ＩＨ−インダシル−３−イル）−１−１
’ベラジニル〕ブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エ
タノン１．９９（２６％）を得た。融点１５６〜１５８
℃。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ！、ＦＮ４０３として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６５．４４　６．６４　１２．７２実測値　６
５．３８　６．４９　１２．６０実施例　１４ １−　（４−（３−（４−（ＩＨ−インダシルー３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（３，
０ｇ、０．Ｏ１５ｍｏＱ）、Ｋ２ＣＯ１（１，６ｇ）、
１−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン（５，３９，０，０２２ｉｏｆ２）、
数個のＫｌ結晶およびアセトニトリル（ｌｏｏｍＱ）の
混合物を撹拌し、１６時間還流した。反応混合物を水中
に注ぎ、白色固形物を溶液から分離した。固形物を集め
、乾燥して生成物５．１ｇを得た。エタノールから再結
晶して化合物３．６ｇを得、それをクロマトグラフィー
（シリカゲルでの調製用ＨＰＬＣ，メチレンクロライド
／メタノール　９：ｌで溶離）処理して灰色がかった白
色固形物３．０９　（４９％）ヲ得た。エタノールから
再結晶して分析上純粋なｌ−（４−（３−（４−（ＩＨ
−インダシルー３−イル）−１−ピペリジニル）プロポ
キシ）−３−メトキシフェニル〕エタノンを白色固形物
として得た。融点１７１〜１７３℃。
元素分析値（ＣｚａＨｚｓＮｓＯｓとして）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値　７０．７４　７．１７　１０．３１実測値　７
０．５２　７．２７　１０．４２実施例　１５ １−（４−（３−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール（４，７９，０，０２ｍｏｆｆ）、１
−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェ
ニル）エタノン（４，８９，０，０２ｍｏｆｆ）、Ｋ、
Ｃｏ。
（２，８ｇ）　、数個のＫｌ結晶およびアセトニトリル
（１２０＋Ｉ＋１２）の撹拌混合物を１６時間還流した
。反応混合物を濾過し、炉液を濃縮して固形物−油状物
混合物を得た。残留物を、シリカゲルカラムを用いそし
てメチレンクロライド／メタノール（５％）で溶離する
Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｏｐ　５００でクロマトグラフイル
処理した。所望のフラクションを濃縮してベージュ色の
固形物３．２ｇを得、それをエタノールから再結晶して
１−（４−（３−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）＝１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン２．７９（３
１％）全ベージュ色固形物として得た。融点１１６〜１
１８℃。
元素分析値（Ｃ□ＨｚｒＣＱＮｚＯ＋として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６５．０８　６．１４　６．３２実測値　６５
．３５　６．２２　６．２８実施例　１６ １−Ｃ４−（４−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）フトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマレート ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール（４，７９，０，０２ｍｏｆ２）、１
（４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニル
〕エタノン（６，０９，０，０２＋ｍｏＱ）、Ｋ、ＣＯ
。
（２，８ｇ）およびアセトニトリル（１２０１ＩＩａ）
ノ撹拌混合物を１６時間還流した。反応混合物をそのま
まテ冷却させ、濾過しついで炉液を濃縮して茶色油状物
９．９ｇを得た。この油状物を、シリカゲルカラムを用
いそしてメチレンクロライド／メタノール（５％）で溶
離するＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００でクロマトグラ
フィー処理した。適当な各フラクションを濃縮して灰色
がかった白色固形物２．３ｇを得た。この固形物をエタ
ノール中に溶解し、蒸発しついで得られた茶色固形物を
還流アセトン中に取り入れｔ；。冷却と同時に白色固形
物が溶液から晶出し、１−（４−（４−（４−（６−ク
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−
ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシ７エ二ル〕エ
タノンフマレート２．２９　（１９％）全白色固形物と
して得た。融点１３９〜１４１”ｏ。
元素分析値（ＣｚｓＨｉｓＣＱＮｚＯ４・Ｃ４Ｈ，Ｏ，
として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６０．７８　５．８０　４．８９実測値　６０
．６９　５．７４　４．８５実施例　１７ １−（４−（３−（４−（５−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール（２４ｇ、ＯｏＯｌｍｏ（Ｒ）、１−
　（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン（２，４９，０，０１ｍｏＱ）、ＬＣＯ
ｓ　（１，４ｇ）、数個のに１結晶およびアセトニトリ
ル（１００＋ｆｆ）の混合物を撹拌し、８時間還流しｔ
；。反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥しついで濃縮して白色固形物４．０ｇを
得た。この固形物を、シリカゲルカラムを用いそしてメ
チレンクロライド／メタノール（５％）で溶離するＷａ
ｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００ＨＰＬＣでクロマトグラフ
ィー処理した。適当な各クラクシ３ンを濃縮して１−（
４−（３−（４−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
〕−３−メトキシフェニル〕エタノン２．０ｇ（４７％
）全白色の結晶性固形物として得た。融点１０３〜１０
５℃。
元素分析値（Ｃｚ＋ＨｔｙＦＮｔＯ＊として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６７．５９　６．３８　６．５７実測値　６７
．５０　６．４７　６．５３実施例　１８ ６−フルオロ−３−（１−（３−（２−メトキシフェノ
キシ）プロピルツー４−ピペリジニル〕−１，２−ベン
ズイソキサゾールフマレートアセトニトリル（４０＋ｍ
１２）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾール（２，４５９，１
１，１ｍｍｏ１２）、ＫＩＣｏ！（２−０９）および３
−（２−メトキシフェノキシ）プロピルクロライド（３
，５９，１７，４ｍｍｏｆｆ）の撹拌混合物を９０℃で
４時間加熱した。反応終了時に溶媒を除去し、固形物を
ジクロロメタン（ｌｏｏ＋Ｑ）中に溶解した。この溶液
を水およびブラインで洗浄しついでＭｇ５Ｏ，で乾燥し
た。溶液からの組物質を、同じ手法で製造した（出発物
質０．５９を使用）組物質１．２ｇと合一した。合一し
た物質をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラ
フィー（４９ｇ、０．５％ジエチルアミン：１％メタノ
ール：　９８．５％ジクロロメタン、ｌＱで溶離）によ
り精製した。
純粋生成物を含有する各７ラクシヨンをプールし、濃縮
して白っぽい油状物（３，６８９）を得た。
この油状物をエタノール（Ｌ３ｍＱ）中、フマル酸（１
１４ｇ、９．８問００で処理した。得られた６−フルオ
ロ−３−（１−（３−（２−メトキシフェノキシ）グロ
ピル〕−４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾールフマレート結晶は４．０１ｔ（６０％）であった
。融点１６９〜１７０°Ｃ０元素分析値（Ｃ！　ｚＨｚ
　５ＦＮｚｏｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，として）０％　　　　８
％　　　Ｎ％ 計算値　６２．３９　５．８４　５．６０実測値　６２
．３７　５．８８　５．６０実施例　１９ １−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
〕−４−メトキシフェニル〕フェニルメタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール（２，０１ｇ、９．１３ｍｍｏ（１）
、ＫｚＣＯｓ（２−Ｏｇ）および１−（３−（３−クロ
ロプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕フェニルメタ
ノン（３，９３ｇ、１１−３＋ｌＩｍｏ（２）およびア
セトニトリル（５０ｍＱ）の撹拌混合物を還流下で４時
間加熱した。反応終了時に溶媒を蒸発し、残留物を水（
１５０ｍｆｆ）とジクロロメタン（４００＋Ｑ）との間
に分配した。ジクロロメタン溶液を水およびブライン（
１００＋ｘＱ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しついで濃
縮して油状物を得た。精製をシリカゲルカラムでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、４ｈ；ジクロロ
メタン、３００１１＋（２；ジクロロメタン中の１％メ
タノール、８５０！ｌＩＱで溶離）により実施した。
無色油状物として得られたこの物質を放置して固化した
。エタノール（１５０肩Ｑ）から再結晶して１、−（３
−（４−、（６−フルオロ−１，２−ベンズインキサゾ
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ）−４
−メトキシフェニル〕フェニルメタノン３．０７９（６
３％）を白色結晶として得た。
融点１４０〜１４１’Ｏ０ 元素分析値（Ｃ＊５ＨｚｔＦＮｚＯ＊として）０％　　
８％　　Ｎ％ 計算値　７１．３０　５．９８　５．７３実測値　７１
．０９　５．９８　５．７３実施例　２０ １−　（４−（４−（４−（ＩＨ−インダシルー３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕３−メトキシフェ
ニル〕エタノン ３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（３，
２９，０，０１６＋１ｏＱ）、１−（４−（４−ブロモ
ブトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノン（５，０
ｇ、０．０１６ｍｏ１２）、Ｋｚｃｏｓ（２，２ｇ）お
よびアセトニトリル（１００ｍＱ）の混合物を撹拌し、
６時間還流した。反応混合物を水中に注ぎ、得られた黄
色固形物を集めて生成物５．３ｇを得た。この化合物を
アセトニトリル次に酢酸エチルから再結晶してｌ−〔４
−Ｃ４−Ｃ４−（ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ
タノン３．０９（４５％）を僅かに黄色の固形物として
得た。融点１３３〜１３５°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２ＳＨ３１Ｎ３０３として）０％　　　
　８％　　　Ｎ％ 計算値　７１．２３　７．４１　９．９７実測値　７０
．８５　７．６１　９．８１実施例　２１ １−（４−（２−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
インキサシルー３−イル）−１−ピペリジニルフェトキ
シ）−３−メトキシフェニル〕エタノン ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール（４，６９、Ｏ，Ｏ１９＋＋＋ｏｆｆ
）、■−（４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ
フェニル）エタノン（４−３９、Ｏ，ＯＬ９ｍｏｆｆ）
、Ｋ、Ｃｏ。
（２，８９）　、数個のＫｌ結晶およびアセトニトリル
（１２０＋ｘＱ）の撹拌混合物を１６時間還流した。反
応混合物を濾過し、炉液を濃縮して黄色固形物８．０ｇ
を得た。この固形物をＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００
ＬＣ（シリカカラム、メチレンクロライド／メタノール
、５％で溶離）でクロマトグラフィー処理した。適当な
各フラクションを濃縮して淡黄色固形物３．２ｇを得、
これを酢酸エチルから再結晶して１−（４−（２−（４
−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン２．３９（２８％）を淡黄色固形物と
して得た。融点１３３〜１３５℃。
元素分析値（ＣｘｓＨｚｓＣＩ２Ｎ、Ｏ，として）０％
　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　６４．４１　５．８８　６．５３実測値　６Ｌ
３５　５．８７　６．４１実施例　２２ ３−（３−ブロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）
フェニルメタノン ジメチルホルムアミド（３５＋ｘ１２）中に溶解した３
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（４，６９
，２０１１１１１Ｏ（１）の溶液を水素化ナトリウム（
６００１１１ｇ、２５開ｏＯで０℃において２０分間処
理し、次に１．３−ジブロモプロパン（５ｇ、２４．７
ｍｍｏ（１）を−度に加えｔ；。混合物を９０℃で１時
間加熱し、室温で２時間撹拌した。反応終了時に混合物
を水（５００ｍＱ）中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｔ１
２）で抽出した。酢酸エチル溶液を水、ブラインで洗浄
し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を除去し、粗油状
物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（Ｓｉｆｔ、８５９；３：ｌ　　ヘキサン：ジクロロ
メタン、１．６１２　；　３　：　７　　ヘキサン：ジ
クロロメタン、　１．４１２で溶離）により精製した。
こうして得られた純粋な生成物は油状物として４．６７
９（６６％）であった。イソプロピルエーテル（５００
１ＩＩＯから２回再結晶して分析上純粋な３−（３−ブ
ロモプロポキシ−４−メトキシフェニル）フェニルメタ
ノン（２，４２９）を得た。融点８１〜８３℃。
元素分析値（Ｃ＋ｙＨｔｙＢｒ０３として）０％　　　
Ｈ％ 計算値　　５８．４７　　４．９１ 実測値　　５８．６３　　４．８２ 実施例　２３ １−（３−［：３−　（４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕
プロポキシ〕フェニル〕エタノン７マレート アセトニトリル（６０ｉｆｆｉ）中における６−フルオ
ロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール塩酸塩（４，５３ｇ、２０．５ｍｍｏｆｆ）、
ＬＣ（ｈ（４，５９）、１−（３−（３−クロロプロポ
キシ）フェニルメタノン（６，４ｇ、２９ｓｕ＋ｏＱ）
の混合物を還流下で５時間加熱した。反応終了後、溶媒
を除去し、残留物をジクロロメタン（３００ｍｆｆ）中
に抽出した。無機不溶物を炉去した。ジクロロメタン溶
液を濃縮して少容量（１０ｍＱ）にし、ついでフラッシ
ュクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯｔ１７５ｇ、ジク
ロロメタン、９００ｍｆｆ　；およびジクロロメタン中
の２％メタノール、８００肩ｆｆで溶離）上で精製した
。純粋な生成物を含有する各フラクションを合一し、濃
縮して油状物（２，８７ｇ、３５％）を得た。この油状
物をエタノール中に溶解し、フマル酸（８４１＋ｘｇ）
の溶液で処理した。エタノールから再結晶（２回）して
１−（３−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕フロ
ポキシ）フェニル〕エタノンフマレート２．５３９を白
色結晶として得た。融点１７２〜１７４℃。
元素分析値（ＣｘＪｚｓＦＮｔ０３　＊　ｃ、Ｉ（、ｏ
、として）０％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　６３．２７　５．７０　５．４７実測値　６３
．０４　５．６３　５．４３実施例　２４ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズインキサゾルー３−イル）−１−ピペリジニル）プロ
ポキシ）−２−メチルフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（２５ｍ（２）およびアセトニト
リル（７５ｍ１２）中における６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）−１，２−ベンズインキサゾール塩酸
塩（５，５ｇ、２１．６ｍｍｏ１２）　、Ｋ＊Ｃ０ｚ（
３−５９）、１−Ｃ４−＜３−ブロモプロポキシ）−２
−メチルフェニル）エタノン（４，８３９，１７，８＋
＋＋ｍｏ１２）の撹拌混合物を１２０　’Ｏで５時間加
熱した。反応終了時に溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタン（３００＋ｍＱ）中に抽出し、溶液を水およびブ
ラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発して粗油状
物を得た。精製をシリカゲルカラムでのフラッシュクロ
マトグラフィー（Ｓｉ０２．８０ｇ；ジクロロメタン、
ｌＱ；１％メタノール：ジクロロメタン、１．２＜１；
　２％メタノール：ジクロロメタン、１．２Ｑで溶離）
により実施した。最も純粋な各７ラクシヨンを合一した
固形物２．９１ｇを得た。ジクロロメタンおよびエタノ
ールから再結晶して１−（４−（３−（４−（６−、フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１
−ピペラジニル〕フロポキシ）−２−メチルフェニル〕
エタノン２．４２ｇを灰色がかりｔ；白色結晶として得
た。融点１１３〜１１４℃。
元素分析値（Ｃ！　４Ｈ＊　ｙ　Ｆ　Ｎ　！　Ｏｘとし
て）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　７０．２２　６．６３　６．８２実測値　７０
．１３　６．６３　６．７７実施例　２５ １−（３−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）プロ
ポキシ）−５−メチルフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（１０ｍ１２）およびアセトニト
リル（５０＋Ｑ）中における６−フルオロ−３−（４−
ピペリジニル）−１，２−ベンズインキサゾール塩酸塩
（２，８７９，１１，２３ｍｍｏｆｆ）、ＫｚＣＯｓ（
２，５９）、１−（２−（３−ブロモプロポキシ）−５
−メチルフェニル〕エタノン（３，７４９，１３，８＋
ｍ講。０の混合物を９５℃で６時間加熱した。反応終了
時に溶媒を濃縮し、混合物をジクロロメタン（３００＋
１ＩＱ）中に抽出した。有機溶液を水およびブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しついで濃縮して粗油状物を
得た。精製をシリカゲルカラムでの７ラツシユクロマト
グラ７　イー　Ｃ３ｉＯｘ、６０ｇ；Ｉ％ＣＨ，Ｏｌ（
ニジクロロメタン、１．２＋２；　３％ＣＨ３０Ｈ：　
シクロ。
メタン、６００ｍａで溶離）により実施した。こうして
得られた物質を少量のエーテルおよびヘキサンから結晶
化して灰色がかった白色の１−〔３−（３−（４−（６
−フルオロ−１，２−ベンズインキサシルー３−イル）
−１−ピペリジニル）プロポキシ）−５−メチルフェニ
ル〕エタノン２．１３ｇ（４６％）を得た。融点９２〜
９３°Ｃ０元素分析値（ＣｚａＨｚｙＦＮｘＯｘとして
）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　７０．２２　６．６３　６．８２実測値　７０
．２１　６．６９　６．８１実施例　２６ Ｎ−（３−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズイソキサゾルー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ）−４−メトキシフェニル〕アセトアミドヘミフ
マレート ジメチルホルムアミド（７５ｍｆｆ）およびアセトニト
リル（１００ｍｆｆ）中における６−フルオロ−３−（
４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩
酸塩（３，９４ｇ、１５．４旧ｏｆ２）　、Ｋ＊Ｃ０５
Ｃ３−６７９，２６，６ｉｕａｏｆｆ）、Ｎ−（３−（
３−ブロモプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕アセ
トアミド（５，５６９，１８，６＋ｌＩｍｏｆｆｉ）の
混合物を１００℃で３時間加熱した。反応の終了時に、
溶媒を濃縮し、混合物をジクロロメタン（５００ｎ１２
）中に抽出した。有機溶液を水（５００ｍ＋２）および
ブライン（４００ＩＩＩＯで洗浄し、乾燥しついで濃縮
して粗油状物を得た。シリカゲルカラムでの７ラツシユ
クロマトグラフイー（Ｓｉｎ、、６５ｇ、１％ＣＨ３０
Ｈニジクロロメタン、１．２１２；および３％ＣＨ，Ｏ
Ｈニジクロロメタン、５００ｍＱで溶離）により精製を
行った。得られた物質は油状物として２．３３ｇ（３４
，３％）セあった。この物質をエタノール中に溶解し、
エタノール中の７マル酸（６６１１１１９）溶液で処理
した。Ｎ−Ｃ３−（３−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル
〕プロポキシ〕−４−メトキシフェニル〕アセトアミド
ヘミフマレート２．１７ｇが灰色がかった白色結晶とし
て得られた。融点２０５〜２０６℃。
元素分析値（Ｃ□Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，・０．５Ｃ４Ｈ４０
４として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６２．５０　６．０５　８．４１実測値　６２
．３０　６．０５　８．３２実施例　２７ ロークロロ−３−（Ｉ−ピペラジニル）−１Ｈ−インダ
ゾール 窒素下、乾燥テトラヒト、口７ラン（３，！ＩＭ）中に
Ｍ２Ｏした４−（６−クロロ−１−フェニルスルホニル
−１Ｈ−インタゾル−３〜イル）−１−ピペラジンカル
ボニトリル（１９２，５ｇ、０．４７９＋＋＋ｏｆｆ）
の撹拌懸濁液にＬｉＡｌ２Ｈ，（テトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液９５８ｒ
ｎＱ、　０．９５８ｒｓｏＯを滴加した。添加完了ｉ！
、反応混合物を加熱還流し、窒素下で４時間撹拌した。
この反応混合物を氷−塩浴中で４°に冷却し、過剰の水
素化アルミニウムリチウムをＨ！（ｌ慎重に滴加するこ
とによって破壊した。混合物をさらに３０分間激しく撹
拌しついで粗いシンターガラス製の漏斗で濾過した。濾
過ケークをテトラヒドロ７ラン（３Ｘ　５０（ｈ＋７２
）次にメタノール（２×５００ｍ＋１）で十分に洗浄し
、炉液を濃縮してベージュ色のガム状物１５１．０ｇを
得た。ジエチルエーテルで摩砕して固形物を得、それを
集め、乾燥して所望のインダゾール７５．０ｇ（６６％
）を得た。４．０ｇ試料をトルエンから再結晶して３．
２ｇを得、それを再びトルエンから再結晶（脱色炭素を
使用）してベージュ色の６−クロロ−３−（ｌ−ピペラ
ジニル）−１Ｈ−インダゾール固形物２−１ｇ（３５％
）を得た。融点１３５〜１３７℃。
元素分析値（Ｃ＋　ＩＨＩ　３ＣＱＮ＆として）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　５５．８２　５．５４　２３．６７実測値　５
５．９］　　５．５４　２３．４１実施例　２８ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
シル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン６−フルオロ−３−（
４−ピペリジニル）ＩＨ−インダゾール（３，５９，０
，０１６モル）、Ｋ、ＣＯ。
（２，２９）、１−（４−（３−クロロプロポキシ）−
３−メトキシフェニル〕エタノン（３，８ｇ、０．０１
６モル）およびアセトニトリル（９０＋１ｆｆ）の撹拌
混合物を１６時間還流した。反応混合物を水中に注ぎ、
溶液から沈澱した得られた白色固形物を集めて所望の生
成物５．５ｇを得た。この化合物をジメチルホルムアミ
ドから再結晶（２回）して１（４−（３−（４−（６−
フルオロ−ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン３．０９　（４４％）を白色固形物として得た。融点
２０２〜２０４°０゜ 元素分析値（ＣｔａＨ＊ａＦＮｓＯｚとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６７．７５　６．６３　９．８８実測値　６７
．５９　６．６１　９．９６実施例　２９ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕フロ
ポキシ）−３−メチルフェニル〕エタノンへミツマレー
ト ジメチルホルムアミド（２０ｍａ）およびアセトニトリ
ル（５ＯｍＱ）中に８ける６−フルオロ−３−（４−ピ
ペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（
３，０ｇ、１１．７ｍｍｏｆｆ）、ＫｔＣＯｓＣ３，０
ｆｉ）およびｌ−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３
−メチルフェニル）エタノン（３−１９ｇ）の撹拌混合
物を９５°Ｃで４時間加熱した。反応の終了時に、溶媒
を約３０ｍ（ｌに濃縮しついで水（２００ｍ（２）とジ
クロロメタン（３００ｍｌとの間に分配した。ジクロロ
メタン溶液を分離し、水およびブラインで洗浄しついで
Ｍｇ５Ｏ、で乾燥した。蒸発させた溶液からの粗生成物
をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯｚ、６０９、ジクロロメタン中の１％メタノー
ル、６００ｍＱ；ジクロロメタン中の２％メタノール、
６００ｍＱで溶離）により精製した。得られた物質は淡
黄色油状物２．０７ｇ（４３％）であった。この油状物
をエタノール中に溶解し、エタノール中におけるフマル
酸（５８５ＩＩ１ｇ）の溶液で処理した。０℃で冷却し
て１−（４−（３−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕グ
ロボキシ）−３−メチルフェニル〕エタノンへミツマレ
ート結晶を得た。これを集め、計量したところ１．５ｇ
であった。融点１８５〜１８７℃。
元素分析値（Ｃｚ＊ＨｚｙＦＮｚＯｓ　・０−５Ｃ４Ｈ
４０４トＬ　テ）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　６６．６５　６．２４　５．９８実測値　６６
．６９　６．２３　５．９５実施例　３０ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズインキサシルー３−イル）−１−ピペリジニル〕フロ
ボキシ〕フェニル〕エタノンアセトニトリル（Ｂｏｗ（
２）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル
）−１，２−ベンズイソキサゾール（３，２７ｇ、１４
．８＋ｍｏｆｆ）、Ｋ１Ｃ０，（３ｇ）、ｌ−（４−（
３−ブロモプロポキシ）フェニル〕エタノン（４，５９
，１７，５ｍ＋１ｏＱ）の混合物を４時間加熱還流した
。溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（３００＋
＊１２）中に溶解し、水およびブラインで洗浄しついで
ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させた溶液からの粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｆｔ、６０ｇ；
ジクロロメタン中の１％メタノール、ＩＱで溶離）によ
り精製した。
最も純粋なフラクションを合一して１−（４−（３−（
４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３
−イル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）フェニル〕
エタノン２．８ｇ（４８％）ヲ得た。融点１１１−１１
２°Ｃ０ 元素分析値（ＣｚｓＨｚｓＦＮ＊Ｏｓとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６９．６８　６．３６　７．０７実測値　６９
．８０　６．３８　７．０７実施例　３１ １−Ｃ４−Ｃ３−（４−（６−クロロ−ＩＨ−インダシ
ルー３−イル）−１−ピペラジニル）プロポキシ〕−３
−メトキシフェニル〕エタノン６−クロロ−（３−（１
−ピペラジニル）〕−〕ＩＨ−インダゾール３．４ｇ、
Ｏ，０１４ｉｏＱ）、Ｋ２ＣＯ１（２，５９，０，０１
８ｉｏＱ）、ｌ−（４−（３−クロロプロポキシ）−３
−メトキシフェニル〕エタノン（３，８ｇ、０．０１６
ｉｏＱ）、Ｋｌ　（２００１１１９）およびアセトニト
リル（１２５ｍα）の混合物を窒素下で還流の下におい
て３０時間撹拌した。室温で４０時間放置後、反応混合
物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで十分洗浄し
た。炉液を濃縮して油状固形物を得、それを水と酢酸エ
チルとの間に分配した。酢酸エチル抽出物を水洗し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して黒ずんだ油状物６．９ｇを
得たが、それは真空下で２日後に固化した。生成物を調
製用ＨＰＬＣ（シリカゲルカラム２本および溶離剤とし
ての６％メタノール／メチレンクロライドを使用してい
るＷａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ　Ｌ
Ｃ／　ｓｙｓｔｅｍ５００）により精製して４．２ｇを
得た。この物質をエタノールから再結晶してきらきら輝
いたベージュ色の１−　（４−（３−（４−（６−クロ
ロ−１）（−インダシルー３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン結
晶３．４ｇを得た。融点１３２〜１３４℃。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２ｔｃ（ＩＮ＜Ｏ，として）０％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６２−３７　６．１４　１２．６５実測値　６
２．４９　６．１６　１２．６０実施例　３２ １−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾル
ー３−イル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン窒素下、３−（１−ピペラジ
ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（４，０９、Ｏ
，Ｏ１８２ｍｏＱ）、１−（４−（４−ブロモブトキシ
）−３−メトキシフェニル〕エタノン（６，０９，０，
０２００ｍｏｆｆ）　、　Ｋ、Ｇｏ３Ｃ３，０ｇ、０．
０２１８ｍｏ４）、Ｋｌ（２００ｍｇ）８　Ｊ：びアセ
トニトリル（１２５＋＊ｆｆ）の混合物を還流下で５時
間撹拌した。大部分の溶媒を真空中で除去し、得られた
ガム状残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機
抽出物を水洗し、　Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しつイテ濃縮して
７．８ｇを得た。調製用ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＡｓｓ
ｏｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙｓｔｅｍ　５
００％　シリカゲルカラム２本および溶離剤としての４
％メタノール−メチレンクロライドを使用）により精製
して湿っぽい、灰色がかった白色の固形物６．５ｇを得
た。生成物をトルエンから２回再結晶して１−（４−（
４−（４＝　（１，２−ベンズイソチアゾルー３−イル
）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェ
ニル〕エタノン３．１９　（３９％）を白色固形物とし
て得た。融点１１４〜１１６℃。
元素分析値（Ｃ２ａＨｚｓＮ３０ｓＳとして）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　６５．５８　６．６５　９．５６実測値　６５
．７４　６．６６　９．５４実施例　３３ ４　”（３−（４−（６−−ｙルオロー１．２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシベンゾニトリルアセトニトリル
（７０＋＋＋ｆｆ）中における６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール（３
，０９，１３，６ｍｍｏｎ）、Ｋ、ｃｏｓ（２，８ｇ）
、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾ
ニトリル（４，０９，１４，８ｍｍｏｆｆ）　（７）混
合物を３時間還流下で加熱した。反応終了時に溶媒を回
転蒸発器で除去した。有機物質をジクロロメタン（２５
０ｍＱ）中に抽出し、無機物を枦去した。
ジクロロメタン溶液を濃縮して粗油状物を得た。
シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフ（（Ｓ
ｉＯ２，５５ｇ、ジクロロ）タン、６００ｍｆｆ　；ジ
クロロメタン中の１％メタノール、６００＋ｍαで溶離
）により精製を行った。得られた物質を少量のジクロロ
メタンから結晶化した。エタノール（２５＋ｘ（１）か
ら再結晶して４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２
−ヘンスインキサゾル−３−イＪｌ、）−１−ピペリジ
ニル）プロポキシツー３−メトキシベンゾニトリル３．
８９　（６８％）を白色結晶として得た。融点１０７〜
１０８°００元素分析値（ＣｓｓＨ＊ＪＮ３０ｓとして
）０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　６７．４７　５．９１　１０．２６実測値　６
７．３２　５．９０　１０．２４実施例　３４ １−（４−（４−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダ
シルー３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３
−メトキシフェニル）エタノン６−フルオロ−３−（４
−ピペリジニル）ＩＨ−インダゾール（１，９ｇ、０．
００８６ｍｏＩ２）、１−（４−（４−ブロモブトキシ
）−３−メトキシフェニル〕エタノン（２，６ｇ、０．
００８６肩０Ｉ２）、Ｋ、Ｃｏ。
（１，２ｇ）およびアセトニトリル（７５ｍｍ）の撹拌
混金物を６時間還流した。この反応混合物を水中に注ぎ
、白色固形物を溶液から分離した。これを集め、乾燥し
て生成物３．２ｇを得た。生成物をエタノールから再結
晶して１−（４−（４−（４（６−フルオロ−ＩＨ−イ
ンダシルー３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシツ
ー３−メトキシフエニル〕エタノン２．７９（７１％）
をきらきら輝く白色フレークとして得た。融点１５８〜
１６０℃。
元素分析値（ＣｚｉＨｘ。ＦＮ、０３として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６８．３２　６．８８　９．５６実測値　６８
．００　６．９３　９．５１実施例　３５ １−（４−（３−（４−（１−ベンゾイル−〇−フルオ
ローＩＨ−インタソルー３−イル）−１−ピペラジニル
）プロポキシツー３−メトキシフエニル〕エタノン １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダ
シルー３−イル）−ｌ−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン（３，２９，０１ＯＯ
７５讃Ｏａ）オヨヒヘンソイルクロライド（１５ｍ１２
）の混合物を蒸気浴上で１５分間加熱した。
反応混合物をそのまま冷却させ、エーテルを加えた。不
溶性の灰色がかった白色化合物を収穫して生成物４．４
ｇを塩酸塩として得た。この塩を水酸化アンモニウム水
溶液で遊離塩基に変換し、メチレンクロライドで抽出後
処理した後に遊離塩基３．０ｇを白色固形物として単離
した。遊離塩基を酢酸エチル中に溶解し、７マル酸（０
，７２９，１，１当量）を加えそして混合物を蒸気浴上
で１５分間加熱した。周囲温度で４日間放置した後に灰
色がかった白色の７マル酸塩２．０ｇを集め、その間に
炉液を濃縮して追加の塩１．０９を得た。再結晶を最初
は酢酸エチルから次はエタノールから行って１−（４−
（３−（４−（１−ベンゾイル−６−フルオロ−ＩＨ−
インダシルー３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンセスキフマレー
）　１．４９（２６％）を得た。融点１３８〜１４０°
Ｃ０元素分析値（Ｃ３１１Ｈ３＋ＦＮ４０４・１．５Ｃ
４Ｈ４０４と０％　　Ｎ％　　Ｎ％ ６１．３５　５．２９　７．９５ ６１．６８　５．３１　８．２５ して） 計算値 実測値 実施例　３６ １−（４−（４ アダゾル−３ トキシ〕−３ 窒素下、６ −（４−（６−クロロ−ＩＨ−イ ーイル）−１−ピペラジニルコブ ーメトキシフェニル〕エタノン 一クロロー〔３−（１−ピペラジ ニル））−１Ｈ−インダゾール（４，０９、Ｏ１Ｏ１７
ｍｏ（２）、Ｋ２Ｃ０１Ｃ２，８９，０，０２０ｍｏ（
２）、１−（４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキ
シフェニル〕エタノ７　（５，７９，０，０１９ｉｏＱ
）　、Ｋｌ（１０（ｈ９）　８よびアセトニトリル（１
２５ｍＱ）の混合物を還流下で１８時間撹拌した。冷却
した反応混合物を水中に注ぎ、得られた灰色がかった白
色固形物を濾過により集めついで乾燥して７．０ｇを得
た。この化合物をトルエンから２回再結晶して６．２ｇ
を得た。調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉ
ａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙｓｔｅｍ５００、溶
離剤としての５％メタノール／メチレンクロライドおよ
びシリカゲルカラム２本を使用）によりさらに精製を行
ってきらきら輝くベージュ色結晶５．３ｇを得、それを
トルエンから４回再結晶して白色固形物３．１９を得た
。分析上の純粋物質は、ジメチルホルムアミドからの引
続きの再結晶で１−　（４−（４−（４−（６−クロロ
−ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ビベラジニル〕
ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン２．５ｇ
（３２％）を灰色がかった白色粉末として得ることによ
って得られた。融点１８９〜１９１”ｏ。
元素分析値ＣＣｚ＋ＨｘｓＣＱＮ、Ｏｓとして）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６３．０８　６．４０　１２．２６実測値　６
２．８６　６．５７　１２．４９実施例　３７ １−（４−（３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾル
ー３−イル）−１−ピペラジニル）プロポキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノンへミツマレート 窒素下、３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール（４，０，０，０１８２ｍｏＱ）、Ｋ、Ｇ
ｏ。
（３，０９，０，０２１８ｎｏ＋２）、Ｋｌ（２００＋
１１９）、１−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−
メトキシフェニル〕エタノン（５，３９，０，０２００
＋ｍｏ（２）および７セトニトリル（１２５ｍｆｆｉ）
の混合物を還流下で２６時間撹拌した。冷却した反応混
合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで十分に洗
浄した。炉液を濃縮して油状残留物１０．７９を得、そ
れを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水洗し
、ＭｇＳＯ４で乾燥しついで濃縮して黒ずんだ油状物８
．０ｇを得た。この油状物を調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅ
ｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙｓ
ｔｅｍ　５００％　シリカゲルカラム２本および溶離剤
としての３％メタノール／メチレンクロライドを使用）
により精製した。適当な各フラクションを濃縮して赤色
油状物４．６ｇを得、それは放置により固化した。試料
３．４ｇを酢酸エチル（１００ｍＱ）中に取り入れ、フ
マル酸（０，９５９）を加えた。この混合物を温和な還
流下で１時間、次に周囲温度で１．５時間撹拌した。得
られたベージュ色固形物を濾過により集め、乾燥して４
．０９を得た。生成物をエタノールから２＠再結晶して
ｌ　−Ｃ４−（３−Ｃ４−（，１，２−ベンズイソチア
ゾルー３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノンへミツマレ−１２，フ
ｇ（２７％）ヲヘージュ色粉末として得Ｉ；。融点１８
６〜１８８℃。
元素分析１！［ＣＣｘｘＨｘｒＮｓＯｓＳ−０，５０＜
Ｈａ０４として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６２．０９　６．０６　８．６９実測値　６２
．０１　６．０６　８．６８実施例　３８ １−　（３，５−ジブロモ−４−（３−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１
−ピペリジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール（２，０ｇ、９　、０ｍｍａｌｌ）、
ＪＣＯｓ（１，３ｇ）、１’−（４−（３−ブロモプロ
ポキシ）−３，５−ジブロモフェニル〕エタノン（２，
６５ｇ、９．０＋ｉｍｏ（２）およびアセトニトリル（
５０＋ｌＩＯの撹拌混合物を還流下に３時間加熱した。
反応の終了時に溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタ
ン（２５０＋４２）中Ｉ：油抽出た。不溶物を枦去した
。
ジクロロメタン溶液を濃縮して油状物を得た。
精製はシリカゲルカラムでの７ラツシユクロマトグラフ
イー（Ｓｉｎ、、４７ｇ；ジクロロメタン、３００１１
１Ｉ２；ジクロロメタン中の１％メタノール、６００ｔ
Ｑで溶離）により行った。無色油状物としてこのように
精製された物質を放置して固化した。
エタノールから再結晶してｌ　−（３，５−ジブロモ−
４−（３−（４−（６〜フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕グロポキシ
〕フェニル〕エタノンを白色結晶（２，９３ｇ、５７％
）として得た。融点１０２〜１０３℃。
元素分析値（Ｃｚ　Ｊ！　Ｊｒ２ＦＮ２０３として）０
％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　４９．８４　４．１８　５．０５実測値　４９
．９１　４．１１　４．９８実施例　３９ １−（４−（２−（４−（１，２−ベンズインチアゾル
ー３−イル）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール（４，０９，０，０１８２ｉｏ＋２）、１−（４−
（２−りａロエトキシ）−３−メトキシフェニル）エタ
ノン（４，３ｇ、０．０２００ｉｏ（２）、ＫｚＣＯｓ
（３，Ｑｇ、０．０２１８ａｏｆｆ）　、アセトニトリ
ル（１２５ｍｆｆ）および触媒量のＫｌからなる混合物
を加熱還流し、窒素下で２４時間撹拌した。この時点で
さらに別のＫｚＣＯｓ　（１−Ｏｇ、０　、００７２ｍ
ｏＱ）およびアルキル化剤（０，４９、Ｏ−０００−０
Ｏ１７を反応混合物に加え還流下での加熱を再び２４時
間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。
濾過ケークをアセトニトリルで洗浄し、炉液を濃縮して
黒ずんだ油状物を得た。この油状物をメチレンクロライ
ドで抽出し、有機抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
ついで濃縮して油状物９．２ｇを得た。調製用ＨＰＬＣ
（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ　Ｌ
Ｃ／　Ｓｙｓｔｅｍ　５００゜シリカゲルカラム２本お
よび溶離剤としての３％メタノール／メチレンクロライ
ドを使用）により精製を行って歌いベージュ色のガム状
物３．８ｇを得、これは容易に固化した。この化合物を
エタノールから２回再結晶して１−Ｃ４−Ｃ２−（４−
（１，２−ベンズイソチアゾルー３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン２．１９（２８％）全ベージュ色の固形物として得た
。融点９８〜ｉｏｏ’ｃ。
元素分析値（ＣｚｚＨｚｓＮｓ（ｈＳとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６４．２１　６．１２　１０．２１実測値　６
４．０５　６．０９　１０．１２実施例　４０ ６−フルオロ−３−（１−（３−フェノキシプロピル）
−４−ピペリジニル：ｌ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１
，２−ベンズインキサゾール（４，０ｇ、０．０１８２
ｉｏ（２）　、ＫｚＣＯｓ　（３−０９，０，０２１８
ｉｏ＜１）　、Ｋｌ（１００ｍｇ）、３−クロロプロポ
キシベンゼン（３，４９，０，２００ｍｏＱ）およびア
セトニトリルの混合物を還流下で３０時間撹拌した。反
応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチルで抽出物をブラインで洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ。
で乾燥しついで濃縮して湿気のあるベージュ色固形物６
．２ｇを得た。この化合物をエタノールから２回再結晶
して６−フルオロ−３−（１−（３−フェノキシプロピ
ル）−４−ピペラジニル〕−１，２−ベンズイソキサゾ
ールを淡いベージュ色の固形物として得た（４７％）、
、融点７８〜８０℃。
元素分析値（Ｃｘ＋Ｈｚ３ＦＪＯ□として）０％　　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　７１．１７　６．５４　７．９０実測値　７１
．００　６．５２　７．８１実施例　４１ １−（４−（２−（４−（６−クロロ−ＩＨ−インタソ
ル−３−イル）−ピペラジニル〕エトキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノン窒素下、６−クロロ−（３−（
１−ピペラジニル））−１Ｈ−インダゾール（２，１９
，０，００８９ｍｏＱ）、ＫｚＣＯｓ（１，５ｇ、０−
０１０７ｉｏｆｆ）、ｘｉ（１００ｍｇ）、ｌ−〔４Ｃ
２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン（２，２９，０，００９８ｍ。０およびアセトニトリ
ル（７０ｍｆｆ）の混合物を還流下で４８時間撹拌した
。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ４で
乾燥しついで濃縮して淡黄色油状物６．０ｇを得た。こ
の油状物を調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ
ｉａｔｅｓ　ｐｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙｓｔｅｍ　５００
％シリカゲルカラム２本および溶離剤としての５．５％
メタノール／メチレンクロライドを使用）により精製し
た。後の方の７ラクシヨンを濃縮して灰色がかった白色
固形物１．６９を得た。これを追加試料と合一（全部で
３．４ｇ）シ、エタノールから連続して２回の再結晶を
行って１−（４−（２−（４−（６−クロロ−ＩＨ−イ
ンダシルー３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
３−メトキシフェニル〕エタノン２．１ｇ（２３％）全
灰色がかった白色固形物として得た。融点１５４〜１５
６℃。
元素分析値（ＣｚｚＨｚｓＣＱＮａＯｘとして）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６１．６１　５．８８　１３．０６実測値　６
１．６６　５．８７　１３．０６実施例　４２ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズイソキサゾルー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２，２，２−トリ
フルオロエタノン ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズインキサゾール（１，５ｆＩ、　０．００６７＋ｏｌ
、１−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ
フェニル）−２，２，２−１−リフルオロエタノン（２
，０９，０，００６７＋ｘｏＱ）、Ｋ、ＣＯ，（０，８
８９）、Ｋｌ　（０，１ｇ）およびアセトニトリル（５
０＋ｆｆ１）の混合物を撹拌し、１６時間還流した。冷
却後、反応混合物を水中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。
抽出物を水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４で）、溶媒を濃縮
して油状物を得、高真空で排気してワックス状固形物３
．２ｇを得た。この固形物をＷａｔｅｒｓの調製用ＬＣ
（シリカカラム、３％メタノール−ジクロロメタンで溶
離）でクロマトグラフィー処理した。適当な各フラクシ
ョンを濃縮して１−（４−（３−（４−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
リジニル）プロポキシツー３−メトキシフエニル〕２．
２．２−トリフルオロエタノン固形物１．８９（５６％
）を得た。融点９４〜９６℃。
元素分析値（Ｃ□Ｈ１４Ｆ４Ｎ１０４として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６０．００　５．０３　５．８３実測値　６０
．０１　５．０６　５．６８実施例　４３ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ペン
ゾイソキサゾル−３−イルツー１−ピペリジニル〕プロ
ポキシ〕−３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン アセトニトリル（１００１２）中における６−フルオロ
−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズインキサ
ゾール（１，８８９，８，５＋ｎ肩０Ｏ１Ｋ、ｃｏｘ（
１，８ｇ）およびｌ−（４−（３−ブロモプロポキシ）
３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン（２，３９，
７，６ｍｍｏｆｆ）の撹拌混合物を還流下で４時間加熱
した。反応の終了時に溶媒を濃縮しついでジクロロメタ
ン（２５０ｍｆｆ）で希釈した。不溶物を消去した。ジ
クロロメタン溶液を濃縮乾固して油状物を得た。精製を
シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯｘ、５４Ｌ　ジクロロメタン、５００ｍＲ；　１
％メタノール：ジクロロメタン、１．１＋２で溶離）に
より行った。最も純粋なフラクションを合一して、灰色
がかった白色固形物に固化する無色油状物（２，４９）
を得ｌ；。
エタノール（ｌｏＯｍｆｆ）から再結晶して１−（４−
（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ）−
３−メチルメルカプトフェニル〕エタノン２．１５ｇを
灰色がかった白色針状結晶として得た。融点１５０−１
５２℃。
元素分析値ＣＣ２，Ｈ２ｔＦＮ、０３Ｓとして）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６５．１４　６．１５　６．３３実測値　６５
．０９　６．１０　６．２５実施例　４４ １−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ブロモフェ
ニル〕エタノン アセトニトリル（２００ｍｆｆ）中における３−ブロモ
−４−ヒドロキシアセトフェノン（４，５ｇ、２１．２
ｉｍｏｊ２）、Ｋｚｃｏｓ（４９）および１．３−ジブ
ロモプロパン（７，６９）の撹拌混合物を還流下で２時
間加熱した。反応終了時に、溶媒を除去し、残留物をジ
クロロメタン（４００＋＋＋Ｑ）中に溶解しついで濾過
した。ジクロロメタン溶液を濃縮して油状物を得た。油
状物をイソプロピルエーテルに加え、撹拌して結晶化さ
せた（４．１９．５８％）。この固形物をイソプロピル
エーテルから再結晶して１−（４−（３−ブロモプロポ
キシ）−３−ブロモフェニル〕エタノン３．５ｇをきら
きら輝く結晶として得た。融点８３〜８４℃。
元素分析値（Ｃ＋＋Ｈ＋ＪｒｚＯｔとして）０％　　Ｈ
％ 計算値　３９．３１　３．６０ 実測値　３９．８０　３．５５ 実施例　４５ １−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３，５−ジブロ
モフェニル〕エタノン アセトニトリル（ｌｏＯｍｇ）中における３、５−ジブ
ロモ−４−ヒドロキシアセトフェノン（３，０ｇ、１０
．１ｍｍｏ１２）、Ｋ２ＣＯ２（２，８９，２０，３ｍ
＋ｍｏｆｆ）　、１．３−ジブロモプロパン（４，０ｇ
、１９．８ｍｎｏ＋２）の撹拌混合物を還流下で５時間
加熱した。溶媒を除去した。
粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍｆｆ）中に抽出し
、不溶性無機物を炉去した。溶液を再び濃縮乾固した。
精製をシリカゲルでの７ラツシユクロマトグラフイー（
４５ｇ、Ｓｉｎ、；　ｌ　：　１　　ヘキサン：ジクロ
ロメタンで溶離）により行った。こうして得た物質（２
，８ｇ）をイソプロピルエーテルから２回再結晶して分
析上純粋な１−　（４−（３−ブロモプロポキシ）−３
，５−ジブロモフェニル）エタノンを得た。融点８７〜
８８℃。
元素分析値（Ｃ＋　Ｊ＋　＋Ｂｒ５Ｏｚとして）０％　
　　　　Ｈ％ 計算値　　３１．８４　　２．６７ 実測値　　３１．９７　　２．６３ 実施例　４６ １−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾル
ー３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシツー３−メ
トキシフエニル〕エタノン 窒素下、３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール（２，６ｇ、０．０１４９＋ｏｆｆ）、１
−（４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕エタ／　７　（３，９９，０，０１３１ｍｏＱ）　
、Ｋ＊ＣＯ。
（２，０ｇ、０．０１４３ｍｏｆｆ）、Ｋｌ（２００＋
ｍｇ）、およびアセトニトリル（１２５ｍＱ）の撹拌混
合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温
度に冷却しついで濾過した。濾過ケークを新しいアセト
ニトリルで十分に洗浄し、炉液を濃縮して湿った茶色固
形物を得た。残留物を水で希釈し、水性懸濁液をメ、チ
レンクロライドで抽出した。有機抽出物を水洗し、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥しついで濃縮して黒ずんだ油状物６．５ｇ
を得た。この油状物を調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　
Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　ｐｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙｓｔｅ
ｍ５００、シリカゲルカラム２本および５％メタノール
／メチレンクロライドを使用）により精製してベージュ
色の固形物４．５ｇを得た。３．１ｇ（０，００７１ｍ
ｏｎ）試料を無水エタノール（８０＋ＩＩＯ中に取り入
れ、シュウ酸（０，６７９，０，００７４ｍｏＱ）を加
えた。この溶液を蒸気浴上で４５分間穏和に還流しつい
で周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を無水エ
ーテル（１５０ｍ１で希釈し、５分間撹拌した。固形物
を集め、乾燥して淡いベージュ色の固形物３．１ｇを得
た。この塩をエタノールから再結晶して２．８ｇを得た
。この化合物を５０％ＮａＯＨで遊離塩基に変換して２
．４ｇを得、それを直ちにエタノールから再結晶して１
−（４−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾルー
３−イル）−１−ピペリジニル）ブトキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノン１．５９（２９％）ヲベージュ
色粉末として得た。融点７８〜８０℃。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ！。Ｎ、Ｏ，Ｓとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６８．４６　６，９１　６．３９実測値　６８
．３４　６．８５　６．３３実施例　４７ （４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン アセトニトリル（ｌｏｏ＋ｚｆｆ）中における６−フル
オロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソ
キサゾール（２，２ｇ、１０ｍｍｏＱ）、Ｋ２ＣＯ２（
２−３９）およびｌ−（４−（３−ブロモプロポキシ）
３−ノドキシフェニル〕フェニルメタノン（３，４７９
、ｉｏ＋ｍｍｏＱ）の混合物を還流下で３時間加熱した
。
反応終了時にアセトニトリルを濃縮し、混合物をジクロ
ロメタン（２００１１Ｑ）中に抽出した。不溶物を消去
し、溶媒を蒸発して油状物を得た。精製をシリカゲルカ
ラムでの７ラツシユクロマトク５フイー（Ｓｉｎ２．５
０９、ジクロロメタン、６００ｍｆｆ；１％メタノール
：ジクロロメタン、６００ｍ１２　；２％メタノールニ
９８％ジクロロメタン、６００ｖＡＱで溶離）により実
施した。純粋な生成物を含有するフラクションを合一し
、濃縮して灰色がかった白色固形物４．２４９（８７％
）を得た。エタノール（７５肩０から再結晶して（４−
（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン３．９ｇを灰
色がかった白色結晶として得た。融点１２８〜１３０’
ｏ。
元素分析値（ＣｚｓＨｚ、ＦＮｚＯ＊として）０％　　
　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　７１．３０　５．９８　５．７３実測値　７１
．３１　５．９９　５．７５実施例　４８ １−〔３−ブロモ−４−（３−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズインキサシルー３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕フェニル〕エタノン アセトニトリル（ｌｏＯｎ＋１２）中における６−フル
オロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソ
キサゾール（２−１ｇ、９．５ｍｍｏ（２）、Ｋ２ＣＯ
２（２，０９）およびｌ−〔３−ブロモ−４−（３−ブ
ロモプロポキシ）フェニル〕エタノン（３，１ｇ、９．
２＋ａｍｏｆｆ）の混合物を還流下で３時間加熱した。
反応終了時に溶媒を濃縮し、混合物をジクロロメタン（
２００ｍＱ）中に抽出した。不溶物を消去した。ジクロ
ロメタンを再び濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム
でのフラッシュクロマトグラフィー　（Ｓｉ０２．４９
ｇ：ジクロロメタン、５００＊ｆｆ　；　ｌ　％メタノ
ール：ジクロロメタン、６００１ＩＱ；３％メタノール
：９７％ジクロロメタン、６００ｍ１２で溶離）により
精製した。こうして得た物質（３，２６９，７２％）を
エタノール（４０凋（２）から再結晶して１−〔３−ブ
ロモ−４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕フロ
ポキシ〕フェニル〕エタノンを淡黄色結晶（３，０９）
として得た。融点１２６〜１２８℃。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＦＮ２０．として）０％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　５８．１２　５．０９　５．８９実測値　５７
．６４　５．３５　５．５５実施例　４９ ３−（１−（３−（４−（１−エトキシエチル）−２−
メトキシフェノキシ〕グロビル）−４−ピペリジニル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズインキサゾール塩酸塩 ピリジン（２５ｍ＋２）中の４−（３−（４−（６−−
ｙルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ−σ−
メチルベンゼンメタノール（３，８９，０，０８９ｍｏ
Ｑ）の混合物に無水酢酸（５１１１１２）を加えた。
この混合物を蒸気浴上で暫時加温しついで反応混合物を
周囲温度で１６時間放置した。ピリジンの大部分を減圧
下で蒸発させ、得られた油状物を水で希釈した。この水
溶液を希ＮａＯＨで塩基性にし、引続き酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を濃縮して
○−アセチル誘導体３．７ｇを無色油状物として得た。
この化合物をジエチルエーテル中に溶解し、エーテル性
ＨＣＱを加えてガム様の塩酸塩を沈澱させ、それを還流
酢酸エチルで処理して結晶性塩３．４ｇを得た。融点１
４３〜１４５℃。この塩をエタノール：ジエチルエーテ
ルから再結晶することを試みたところ酢酸塩が置換され
てエチルエーテルが得られた。この生成物の塩（２，８
ｇ）をエタノール：ジエチルエーテルから再結晶して３
−〔１−（３−（４−（１−エトキシエチル）−２−メ
トキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリジニル）−
６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩２
．１ｇ（４８％）を得た。融点１３９〜１４１″００元
素分析値（Ｃ２ｉＨ３３ＦＮｔＯｉ・ＨＣＱとして）０
％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６３．３４　６．９５　５．６８実測値　６３
．０６　６．８０　５．６３実施例　５０ ３−　（１−（３−（４−（１−アセトキシエチル）−
２−メトキシフェノキシ）プロピル〕４−ピペリジニル
）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールフマ
レート ピリジン（４５ｍ（２）中の４−（３−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）　−
１−ピペリジニルツー３−メトキシーσ−メチルベンゼ
ンメタノール の混合物を暫時加温して溶液にしついで無水酢酸（６．
３＋＊Ｉ２）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時
間放置し、真空中で濃縮し、残留した無色油状物を水中
に溶解した。この水溶液を飽和に２ＣＯ３溶液で塩基性
にし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
水洗し、乾燥しくＭｇＳＯ．で）ついで濃縮して濃厚な
無色油状物５．２９を得た。この油状物（４．８ｇ）を
無水ジエチルエーテル中に溶解し、フマル酸（１．２９
、Ｑ．ＱＩＲｏＱ）を加えた。混合物を周囲温度で４時
間撹拌しついで周囲温度で１６時間放置した。生成した
白色の３−（１−（３−　（４−　（１−アセトキシエ
チル）−２−メトキシフェノキシ〕プロピル〕４−ピペ
リジニル）−６−フルオロ−１．２−ベンズイソキサゾ
ール７マレートを集めて物質３．０ｇを得た。炉液をさ
らに別の量の７マル酸（０．３９）で処理して、さらに
３−（１　−（３　−　（４−（１−アセトキシエチル
）−２−メトキシフェノキシ〕プロピル〕−４−ピペリ
ジニルツー６−フルオロ−１．２−ペンズイソキサゾー
ルフマレー１−　０．９ｇを収穫した。これら２つのバ
ッチを合一し、アセトニトリルから再結晶（２回）して
アセテート２．３９（４３％）を得た。融点１５０〜１
５２°Ｃ０元素分析値（ＣｉｉＨｓ＋ＦＮ＊Ｏｘ・Ｃ．
Ｈ．Ｏ．として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６１．４３　　６．０１　　４．７８実測値　
６１．０６　　５．８７　　４．７３実施例　５１ １−Ｃ４−　（３−　（４−　（６−フルオロ−１．２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル
〕プロポキシ〕ー３ーメトキシフェニル〕ペンタノン アセトニトリル（１４０ｍＩ２）中における６−フルオ
ロ−３−（４−ピペリジニル）−１．２−ベンズイソキ
サゾール（２．２ｇ、０．ＱＩＲｏＱ）、ＫｚＣＯｓ（
　３　ｇ）、１−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３
−メトキ’ｉ　７　エニー　ル）ペンタ／７（３．７ｇ
、Ｏ．Ｏ１１３ｍｏｆ２）の混合物を還流下で４時間加
熱した。反応終了時に、混合物を冷却し、枦遇しｔ；。
炉液を濃縮して油状物を得た。精製をシリカゲルカラム
での７ラツシユクロマトグラフイー（Ｓｉｎ、、５５．
。
ジクロロメタン中の１％メタノール、６００ｉＩａ；３
％メタノール：９７％ジクロロメタン、４００ｍ１２で
溶離）により実施した。純粋な生成物を含有する７ラク
シヨンをプールし、濃縮して固形物（４，３ｇ、９１％
）を得ｌ；。エタノール（１０謂０から再結晶して粉末
状固形物の１−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１
，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕プロポキシ〕３−メトキシフェニル〕ペンタノン
（３，２２９）　ヲ得た。融点７９〜８０℃。
元素分析値（０□７Ｈ３３ＦＮ！０４として）０％　　
８％　　Ｎ％ 計算値　６９．２１　７．１０　５．９８実測値　６９
．００　６．９４　６．３９実施例　５２ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
）−Ｎ−メチルベンゼンアミンへミツマレート ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）１．２−ベン
ズイソキサゾール（２，５９，０，０１１４＋ｍｏ１２
）、ＫｚＣＯｓ（１，８ｇ、０．０１３０＋＋＋ｏＱ）
、４−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルアミノベ
ンゼン（２，４９，０，０１２０！１０１２）およびア
セトニトリル（１００ｍｆｆ）の混合物を還流下で１８
時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に
注いだ。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しついで濃縮し
て茶色油状物４．Ｉｙを得た。この油状物を調製用ＨＰ
ＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　ｐｒｅｐ
　ＬＣ／Ｓｙｓｔｅｍ　５００％シリカゲルカラム２本
を使用し、４％メタノール−メチレンクロライドで溶離
する）により精製した。適当なフラクションを濃縮して
ベージュ色油状物２．４５ｇを得た。生成物を酢酸エチ
ル（５０ｍ１２）中に取り入れ、７マル酸（０，７８９
）を加えた。この混合物を温和な還流下で４５分間次に
周囲温度で１，５時間撹拌した。生成物を真空濾過によ
り単離して淡黄色固形物２．５ｇを得た。エタノールか
ら再結晶して２−　（３−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズインキサシルー３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンアミンへミツマ
レ−１２，０ｇ（４０％）をベージュ色結晶として得た
。融点１８０〜１８２℃。
元素分析ＨＣｃ＊ｘＨ□ＦＮ、Ｏｒ・０．５Ｃ，Ｈ４０
，として）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　６５．２８　６．４０　９．５２実測値　６５
．０８　６．３５　９．４５実施例　５３ ３−（１−（３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキ
シ）グロビル〕−４−ピペリジニル〕６−フルオロ−１
，２−ベンズインキサゾール窒素下、６−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル’）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（２，６９，０−０１１０−０ｌ１７　、ＫｚＣＯ
ｓ（２，Ｏｆ、０．０１４４＋＋＋ｏＱ）　、４−（３
１０ロプロポキシ）−３−メトキシブロモベンゼン（３
，６９，０，０１２９謂ＯＱ）、　アセトニトリル（１
００ｍｇ）および数個のＫｌ結晶の混合物を還流下に１
８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、水
性混合物を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥しついで
濃縮して緑色油状物５．０９を得た。この試料を調製用
ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　ｐｒ
ｅｐ　ＬＣ／５ｙｓｔｅａ＋　５００、シリカゲルカラ
ム２本および溶離剤としての４％メタノール−メチレン
クロライドを使用）により精製した。適当なフラクショ
ンを濃縮して黄複色固形物３．１５９を得た。この化合
物をエタノールから２回再結晶して３−（１−（３−（
４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロピルツー４
−ピペリジニル〕−６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール２−Ｏｇ（３７％）をベージュ色固形物とし
て得た。融点８８〜９０℃。
元素分析値（ＣｚｚＨｚＪｒＦＮ２０３として）Ｃ％　
　８％　　Ｎ％ 計算値　５７．０３　５．２２　６．０５実測値　５７
．０４　５．１９　６．０６実施例　５４ １−Ｃ４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）プロ
ポキシツー３−メトキシフエニル〕プロパノン アセトニトリル（１００ｍｆｆ）中における６−フルオ
ロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール（２，８ｇ、１５．２肩旧Ｑ）　、Ｋ！ＧＯ！
　（３ｇ）、１−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３
−メトキシフェニル〕プロパノン（４，６９，１８，２
ｒｒｒｍｏＱ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反
応の終了時に混合物を濾過し、溶媒を濃縮し、残留物を
ジクロロメタン（３００＋＊ｆｆ）中に抽出した。
ジクロロメタンを再び濾過し、濃縮した。粗物質（６，
４９）をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯｚ、５０９　；ジクロロメタン、７００
ｗｔＱ　；ジクロロメタン中の１％メタノール、１．４
１２で溶離）により精製した。精製された物質（重量＝
　２．８７ｇ、５１％）をエタノール（２５ｍｆｆ）か
ら再結晶して１−（４−（３−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパ
ノン２．１３ｇヲベージュ色の結晶として得た。融点１
１８〜目９℃。
元素分析値（Ｃ□ＨｚｓＦＮｔＯ＊として）Ｃ％　　　
　８％　　　Ｎ％ 計算値　６８．１６　６．６４　６．３６実測値　６８
．３２　６．６３　６．２９実施ｆｖ５５ ４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ
〕−３−メトキシベンズアミドアセトニトリル（８０＋
＋＋＜２）中における６−フルオロ−３−（４−ピペリ
ジニル）−１，２−ベンズインキサゾールＣ２，２ｇ、
１０．０’ｍｒｘｏＱ）、ＬＣＯｊ（２，Ｏｇ）および
４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンズア
ミド（２，３２ｇ、８．０ｍｍｏＱ）の混合物を還流下
で５時間加熱した。反応終了時に溶媒を蒸発させた。残
留物をジクロロメタン中に抽出した。無機不溶物を消去
した。ジクロロメタンを再び濃縮した。粗残留物をシリ
カゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５５
ｇ、Ｓｉｎ、　；ジクロロメタン中の１％メタノール、
ｌａ；ジクロロメタン中の２％メタノール、ｌａで溶離
）により精製した。こうして得られた物質は白色結晶で
２−９３ｇ（８４％）であった。熱エタノール（６０ｍ
１１）から再結晶して４−　（３−Ｃ４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕３−メトキシベンズアミド２
．２ｇを白色結晶として得た。融点１６３〜１６４°Ｃ
０ 元素分析値（Ｃ！３Ｈ□ＦＮ、Ｏ，として）Ｃ％　　８
％　　Ｎ％ 計算値　６４．６２　６．１３　９．８３実測値　６４
．２０　６．０６　９．７１実施例　５６ １−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル）プロ
ポキシ）−３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン 窒素下、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）　−
１，２−ベンズイソキサゾール（２，３ｇ、０．０１０
３ｒａｏ（１’）、ＫｚＣＣｈＣｌ、４ｇ、０．０１０
３＋ｏｎ）、１−（４−（３−クロロプロポキシ）　−
３−（メチルアミノ）フェニル〕エタノン（２，５ｇ、
０．０ＩＱ３ｍｏ１２）　、Ｋｌ（０，１０９）および
アセトニトリル（１００ｍＯの混合物を還流下で２３時
間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注
ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥しついで濃縮して
湿気のある茶色固形物４．８ｇを得た。この化合物を調
製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　
ｐｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙｓｔｅｍ　５００、シリカゲル
カラム２本および溶離剤としての４％メタノール−メチ
レンクロライドを使用）により単離した。適当な各フラ
クションを濃縮して２．４ｇを得た。エタノールから再
結晶して１−　（４−（３−（４−（６−フルオロ−１
，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジ
ニル）プロポキシ）−３−（メチルアミノ）フェニル〕
エタノン２．１ｇヲベージュ色固形物として得た。融点
１５１−＝　１５３°Ｃ０元素分析値（Ｃｘ＋Ｈｔ、Ｆ
ＮｓＯｘとして）０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　６７．７５　６．６３　９．８８実測値　６７
．８３　６．７６　９．９０実施例　５７ １−（４−（３−（４−（６−；ｙルオローｌ、２−ペ
ンズインキサゾルー３−イル）−１−ピペリジニル〕グ
ロボキシー３−エトキシフェニル〕エタノン ジメチルホルムアミド（２ｏｒＲα）中に懸濁したＮａ
ｐ（５０％油状分散液の０．２８ｇ、０．００５９ｍｏ
（１）の懸濁液を水浴中で４°Ｃに冷却した。これに、
ジメチルホルムアミド（４０ｍ１２）中に溶解した１−
（４−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−ヒドロキシフェニル〕エタノンＣ２，３ｇ、
０．００５６ｍｏＯ，）を滴加した。全てを添加後に、
混合物を窒素下で１時間温度を１０　’Ｏ以下に保持し
ながら撹拌した。次にこの反応混合物に、ジメチルホル
ムアミド（１５＋１ｆｆ）中に溶解シタプロモニタ７（
１，３９，０，０１１８＋ｍｏ１２）の溶液を滴加した
。窒素下での撹拌を３時間続けて温度を徐々に周囲温度
に上昇させた。反応混合物を水浴中で冷却し、水を加え
、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮して湿気のある
ベージュ色固形物３．９ｇを得た。この固形物をジエチ
ルエーテルで摩砕し、濾過して１．５ｇを得た。これを
追加試料と合一しく全部で３．５ｇ）、エタノールから
再結晶してｌ−（４−（３−（４−（６−フルオロ−１
，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕プロポキシ〕−３−エトキシフェニル〕エタノン
３．０ｇ（５７％）ヲキラキら輝くベージュ色の結晶と
して得た。融点１１２〜１１４°Ｏ０ 元素分析値（ＣｚｓＨｔｓＦＮ＊Ｏ＊として）０％　　
　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　６８．１６　６．６４　６．３６実測値　６８
．１０　７．０３　６．３５実施例　５８ １−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−Ｃメチルメ
ルカプト）フェニル〕エタノン アセトニトリル（１５０ｍＱ）中における１−〔４−ヒ
ドロキシ−３−（メチルメルカプトニル〕エタノン（５
．４ｇ、０．０３ｍｏｆｆ）、Ｋ２ＣＯｓ（４．２ｇ）
、１、３−ジブロモプロパン（８ｇ、０．０３９ｍｏ（
１）ノ混合物を還流下で３時間加熱し、室温で一夜撹拌
した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残留物をジク
ロロメタン（２５０＋ｎＱ）中に抽出した。不溶物を消
去した。ジクロロメタン溶液を濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラム（Ｓｉｎ．、１００９；３
：２　ヘキサン：ジクロロメタン、１．６１２で溶離）
で精製した。この化合物を濃縮して結晶化させ、生成物
（３．５ｇ、３９％）をエタノールＣ４０ｍＩ２）がら
再結晶して１−（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−
（メチルメルカプト）フェニルメタノン２．０ｇを白色
針状結晶として得た。融点１２０〜１２２℃。
元素分析値（Ｃ＋　！Ｈ１５Ｂｒ０２ｓとして）０％　
　　Ｈ％ 計算値　　４１５３　　４．９９ 実測値　　４７．７４　　４．９１ 実施例　５９ ４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾニ
トリル アセトニトリル（ｌｏＯｍｆ２）中における４−ヒドロ
キシ−３−メトキシベンゾニトリル（７，５１？、５０
ｒｔｒｒｔｒｏＩ２）、ＫｚＣＯｓ（１２，５ｇ）およ
び１．３−ジブロモプロパン（１５９，７５ｍｍｏＱ）
の混合物を還流下で３時間加熱し、室温で一夜放置した
。この反応の溶媒を回転蒸発器上で除去し、粗固形物を
メチレンクロライド（５００ｍ＋２）中に抽出した。不
溶物を消去した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、その物
質を７ラツシユクロマトグラフイーカラム（ＳｉＯｌ、
１０５ｇ；　２　：　３　　ジクロロメタン：ヘキサン
、次にジクロロメタンで溶離）で精製した。
こうして精製された所望の生成物は７．７４９（５２％
）であった。エタノールから２回再結晶して分析上純粋
な４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベンゾ
ニトリルを得た。融点９９〜１０１℃。
元素分析値（Ｃ＋Ｈ＋ｚＢｒＮＯ１として）０％　　Ｈ
％　　Ｎ％ 計算値　４８．９１　４．４８　５．１９実測値　４９
．４９　４．４７　５．２１実施例　６０ １−　（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルフ
ェニル〕エタノン アセトニトリル（４００＋＋＋０中における４−ヒドロ
キシ−３−メチルアセトフェノン（１４，５９，９６ｍ
＋ｘｏＱ）、ＪＣＪ（１７，５９，１４４＋＋＊ｏＱ）
および１．３−ジブロモプロパン（３０ｇ、１４４＋ｎ
ｍｏ０の混合物を還流下で６時間加熱しＩ；。反応の終
了時に溶媒を回転蒸発器上で除去し、粗固形物をジクロ
ロメタン（７５０１１１１２）中に抽出した。不溶性無
機物を消去した。ジクロロメタン溶液を再び濃縮して粗
油状物（３４，５ｇ）を得た。精製をシリカゲルカラム
でのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、１５０
９；　７　：　３　　ヘキサン：ジクロロメタン、２Ｑ
；およびジクロロメタン２Ｑで溶離）により実施した。
こうして精製された物質は１４．６９（５６％）であり
、それをエタノールから再結晶した。再びエタノールか
ら再結晶して分析上純粋な１−（４−（３−ブロモプロ
ポキシ）−３−メチルフェニル〕エタノンを得た。融点
５９〜６１℃。
元素分析値ＣＧ＋　ｔＨｔ　５Ｂｒ０２として）０％　
　　　　　　　Ｈ％ 計算値　　　５３．１５　　　５．５８実測値　　　５
３．３５　　　５．５２実施例　６１ １−　（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ
フェニル〕フェニルメタノン アセトニトリル（４００＋Ｑ）中における１−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）フェニルメタノン（
１４ｇ、６ｌ−４ｒａｔｓｏ（１）、Ｋ２ＣＯ２（１３
ｇ、９２．１問。０およヒ１，３−ジブロモプロパン（
２８９，８６１１１１０１２）の混合物を還流下で４時
間加熱した。この反応を薄層クロマトグラフィーにより
追跡した。反応終了時に無機物を消去し、溶媒を回転蒸
発器上で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィーカラム（Ｓｉｎｇ、１４０ｇ、４：１　ヘキサン：
ジクロロメタン、１．２１２で溶離）上で精製して部分
的に固化した物質１５．４４ｇ（７２％）を得た。エタ
ノールから２回再結晶してｌ−〔４−（３−ブロモプロ
ポキシ）−３−メトキシフェニル〕フェニルメタノン２
．８４９を白色結晶として得た。融点８８〜８９℃。
元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ１ｙＢｒ０３として）０％　　
　　Ｈ％ 計算値　　　５８．４７　　　４．９１実測値　　　５
９．０３　　　４．８７以上より、本発明は抗精神病作
用を惹起させることができしかも精神分裂病の拒絶症状
に有利に作用する可能性のある１種の化合物群を提供す
る。さらにまた、多くの本発明化合物では哺乳動物にお
いて錐体外路の副作用を生ずる傾向も減少されうる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は低級アルキル
    、アリール低級アルキル、アリール、シクロアルキル、
    アロイル、アルカノイルおよびフェニルスルホニル基か
    らなる群より選択される）であり； ｐは１または２であり； Ｙはｐが１である場合には水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
    、−ＯＨ、、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
    ルコキシ、−ＣＦ＿３、−ＮＯ＿２または−ＮＨ＿２で
    あり；Ｙはｐが２でありそしてＸが−Ｏ−である場合に
    は低級アルコキシであり； Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼であり； ｎは２、３、４または５であり； Ｒは水素、アルキル、Ｃ＿１＿〜Ｃ＿６−アルコキシ、
    ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜Ｃ＿６−モノアルキルアミノもしくは
    ジアルキルアミノ、−ＮＯ＿２、低級アルキルチオ、−
    ＯＣＦ＿３、シアノ、アシルアミノ、−ＣＦ＿３、トリ
    フルオロアセチル、アミノカルボニル、▲数式、化学式
    、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等が
    あります▼アルキル（ここで各アルキルは低級アルキル
    である）、▲数式、化学式、表等があります▼アリール
    （ここでアリールはフェニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてＲ＿１
    は水素、低級アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、
    ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
    ルキルアミノ、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＣＦ＿３、−Ｏ
    ＣＦ＿３である）、▲数式、化学式、表等があります▼
    ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは▲数式、化学
    式、表等があります▼でありそしてＱは−Ｏ−、−Ｓ−
    、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは−ＣＨ＝
    Ｎである）または▲数式、化学式、表等があります▼ア
    ルキル（ここでＲ＿３は水素、低級アルキルもしくはア
    シルである）であり、そして ｍは１、２または３である〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼である請求項１記載の化合物。 ３）ｎが２、３または４であり、Ｙが水素であるかまた
    は６位の塩素もしくはフッ素でありそしてｐが１である
    請求項２記載の化合物。 ４）Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ、ハ
    ロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、▲数式、化
    学式、表等があります▼−アルキル、▲数式、化学式、
    表等があります▼フエニルまたは−ＣＨ（ＯＲ＿３）−
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルでありそしてｍが２または３
    である請求項３記載の化合物。 ５）ｎが３または４であり、ｍが２でありそしてＲが−
    ＯＣＨ＿３および▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項３記載の化合物。 ６）１−〔４−〔３−〔４−（１Ｈ−インダゾル−３−
    イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
    シフェニル〕エタノンまたはその薬学的に許容しうる酸
    付加塩である請求項１記載の化合物。 ７）１−〔４−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソキサ
    ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
    ３−メトキシフェニル〕エタノンまたはその薬学的に許
    容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ８）１−〔４−〔３−〔４−（６−フルオロ−１，２−
    ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕
    プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンまたは
    その薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の
    化合物。 ９）１−〔４−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサ
    ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３
    −メトキシフェニル〕エタノンまたはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 １０）１−〔４−〔４−〔４−（６−フルオロ−１，２
    −ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル
    〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンまたは
    その薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の
    化合物。 １１）活性成分としての請求項１記載の化合物およびそ
    のための適当な担体を含有する医薬組成物。 １２）抗精神病活性および（または）鎮痛活性を有する
    医薬製造のための請求項１記載の化合物の使用。 １３）請求項１記載の化合物の製造においてａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｐは前述の定義を有する）の化
    合物をアルキル化条件の下において式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ、ｍおよびｎは前述の定義を有し そしてＨａｌは塩素または臭素である）の化合物と反応
    させること、 ｂ）場合により、Ｒが▲数式、化学式、表等があります
    ▼−アルキル である式 I の化合物を還元してＲが ＣＨ＿２（ＯＨ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルである式
    I の化合物を得ること、 ｃ）場合により、Ｒが−ＣＨ（ＯＲ＿３）−Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキル（ここでＲ＿３は水素である）である式
    I の化合物をアルカン酸無水物と反応させ てＲがＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルである式 I の化
    合物を得ること、 ｄ）場合により、Ｒがヒドロキシである式 I の化合物
    を最初に強塩基次に式Ｈａｌ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
    ル（ここでＨａｌは塩素または臭素である）の化合物と
    反応させてＲがＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシである式
    I の化合物を得ること、 ｅ）場合により、ＸがＮ−Ｒ＿２（ここでＲ＿２は水素
    である）である式 I の化合物をＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
    カノイルハライドまたはアロイルハライドと反応させて
    ＸがＮＲ＿２（ここでＲ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカ
    ノイルまたはアロイルである）である式 I の化合物を
    得ること、 からなる請求項１記載の化合物の製造方法。 １４）前記工程ａ）の反応を不活性溶媒中で酸受容体の
    存在下において５０℃から該溶媒の還流温度までの温度
    で行う請求項１３記載の方法。
JP2127090A 1989-05-19 1990-05-18 Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン Expired - Lifetime JPH0662580B2 (ja)

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