CN1214046A - 具有CNS活性的4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑和其衍生物 - Google Patents

具有CNS活性的4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑和其衍生物 Download PDF

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Abstract

披露了通式(Ⅰ)的4,5－二氢萘并[1,2－c]异噁唑衍生物,其中A,X和n如本文定义。这类化合物用作5－羟色胺5－HT3拮抗剂。这些化合物可用于治疗焦虑,精神病,恶心,呕吐和药物依赖。

Description

具有CNS活性的4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑和其衍生物
本发明涉及某些新化合物和它们作为具有独特的中枢神经系统活性的药物的用途。
本发明涉及通式(Ⅰ)的4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑和其衍生物，和它们作为5-羟色胺5-HT3拮抗剂的用途，可以用于治疗焦虑，精神病，精神分裂症，恶心，呕吐和药物依赖的控制：
Figure A9618017500071
其中A是氢，羟基，
Figure A9618017500072
其中
R1是氢，非强制性被羟基，烷氧基或氨基取代基取代的1至6个碳原子的烷基；非强制性被卤素，羟基或烷氧基取代的芳基或杂芳基；或非强制性被卤素，羟基或烷氧基取代的苄基；
n是整数1或2；
z是氮，CH或C(OH)；
m是整数1至3；而
x是氢，羟基或烷氧基；或其可药用的加成盐，或可适用的其几何或光学异构体或外消旋混合物。
本发明也涉及制备这些化合物，其药用加成盐，以及其药用组合物的方法，和用该化合物作为5-羟色胺5-HT3拮抗剂的方法。
在整个说明书和权利要求书中，给出的化学式或名称将包括所有的存在的立体或光学异构体。另外，给出的化学式或名称将包括其药用加成盐。
在本发明优选方案的通式(Ⅰ)化合物中，其中A是
Figure A9618017500081
其中
R1是氢，非强制性被羟基，烷氧基或氨基取代基取代的1至6个碳原子的烷基；非强制性被卤素，羟基或烷氧基取代的芳基或杂芳基；或非强制性被卤素，羟基或烷氧基取代的苄基；
n是整数1或2；
z是氮；
m是整数1至3；而
x是氢，羟基或烷氧基；
更优选的是式(Ⅰ)化合物，其中R1是1至3个碳原子的烷基；
n是1；
z是氮；
m是1或2；而
x是氢。
本发明的新化合物和其中间体可以通过在下面举例说明的反应式制备。取代基z,m,n和x如上定义，除非另有说明。
根据制备图解，羟基异噁唑3根据Griffiths和Olofson(Jerome S.Griffiths,et al.,J.Chem.Soc.C,974(1971)和G.N.Barber和R.A.Olofson,J.Org.Chem.43,3015(1978))的方法从肟2在溶剂如四氢呋喃(THF)中，在约25℃至溶剂的回流温度在约0.25至约4小时的周期制备。羟基异噁唑3以类似于Adembri et al.(G.Adembri和P.Tedeschi,Bull.Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna 23,203(1965))所用的方法，通过用氯氧化磷在合适的碱，如三乙胺存在下，在约100℃至约200℃的温度下，约0.25至约4小时的周期处理，转化为氯代异噁唑4。中间体4用适当的亲核试剂H-A(其中A如前定义)在约100℃至约200℃的温度下，有或没有加入的碱，在适当的溶剂，如N-甲基吡咯烷酮中处理，给出本发明的新化合物1。
这些化合物可以通过下列代表性实施例制备。实施例是举例性的，并不构成对本发明的限制。
实施例13-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500092
在搅拌下，往4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-(3aH)-酮(7.25g,38.77mmol)在氯氧化磷(10.84ml,116.3mmol)中的混合物中滴加三乙胺(5.40ml,38.77mmol)。加完后，混合物在搅拌下加热。2小时后，如TLC[硅胶，乙酸乙酯(EtOAc)]显示的没有起始原料存留。将混合物冷却至室温，倒入300ml冰水中，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并，硫酸镁干燥并真空浓缩。产生的固体用硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱给出6.2g粗产物。此粗产物用最小量的庚烷重结晶给出针状产物，mp57-59℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，二氯甲烷，Rf=0.80]是均匀的。红外(IR)(氯仿)，核磁共振(NMR)(CDCl3)，和质谱(M+=205,EI,70eV)与结构一致。产率为5.417g(26.4mmol,68.16％)。元素分析
    计算     实测
    C     64.25     64.02
    H     3.92     3.86
    Cl     17.24
    N     6.81     6.77
    O     7.78
实施例23-(4-甲基-1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500101
在搅拌下，N2下，将3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.65g,12.93mmol),N-甲基哌嗪(30ml,270.4mmol)和碳酸钾(3.57g,25.87mmol)的混合物放入预热至150℃的油浴中。在氮气下搅拌加热2小时。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温。然后将其分配于庚烷/水中。庚烷相水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩产生固体。此粗产物用庚烷/乙醚(Et2O)重结晶给出针状产物，mp92-94℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶乙酸乙酯，Rf=0.39]是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=269,EI,70eV)与结构一致。产率为1.2555g(4.67mmol,36.09％)。
元素分析
    计算     实测
    C     71.35     71.34
    H     7.11     6.98
    N     15.60     15.78
    O     5.94
实施例33-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
在搅拌下，N2下，将3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(3.0g,14.63mmol),1-(2-羟基乙基)哌嗪(17.95ml,146.3mmol)和碳酸钾(4.1g,29.3mmol)在18mlN-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热1小时。此时TLC[二氯甲烷]显示的没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温，用水稀释。加入庚烷后，固体沉淀出来。收集固体，用庚烷和水洗涤，并在85℃真空(0.1mm)干燥过夜给出纯产物，mp 137-138℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶乙酸乙酯，Rf=0.67]是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=299,EI,70eV)与结构一致。产率为2.603g(8.70mmol,59.47％)。
元素分析
    计算     实测
    C     68.21     68.12
    H     7.07     7.01
    N     14.04     14.14
    O     10.69
实施例43-(1-高哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500121
在搅拌下，N2下，将3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(3.0g,14.63mmol)，高哌嗪(14.66g,146.3mmol)和碳酸钾(4.04g,29.3mmol)的混合物放入预热至150℃的油浴中。在氮气下搅拌加热45分钟。此时TLC[二氯甲烷]显示的没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温，用水稀释并用乙醚萃取。乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的粗产物用庚烷/乙醚(Et2O)重结晶并在85℃真空(0.1mm)干燥过夜给出纯产物，mp 79-81℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶乙酸乙酯，Rf=0.17]是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=269,EI,70eV)与结构一致。产率为1.969g(7.32mmol,50.03％)。
元素分析
    计算     实测
    C     71.35     71.45
    H     7.11     7.29
    N     15.60     15.56
    O     5.94
实施例53-(1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500122
在搅拌下，N2下，将3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(5.0g,24.4mmol)，哌嗪(34.2g,397.7mmol)和碳酸钾(6.73g,48.7mmol)在40ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。在氮气下搅拌加热45分钟。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温，并用乙醚萃取。有机相用水洗2次，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗固体。收集固体，用庚烷/Et2O重结晶并在85℃真空(0.1mm)干燥给出纯产物，mp 97-99℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶二氯甲烷，Rf=0.35]是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=255,EI,70eV)与结构一致。产率为3.372g(13.22mmol,54.19％)。
元素分析
    计算     实测
    C     70.56     70.38
    H     6.71     6.67
    N     16.46     16.47
    O     6.27
实施例63-(4-苄基-1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500131
在搅拌下，N2下，将3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.0g,9.75mmol),1-苄基哌嗪(17ml,97.5mmol)和碳酸钾(2.7g,19.5mmol)在18ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。在氮气下搅拌加热2小时。此时TLC[二氯甲烷]显示的没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温，用庚烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗固体。收集固体，用Et2O研制，从Et2O重结晶并在85℃真空(0.1mm)干燥给出纯产物，mp 164-166℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1乙酸乙酯，Rf=0.80]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=345,EI,70eV)与结构一致。产率为1.219g(3.53mmol,36.24％)。
元素分析
    计算     实测
    C     76.49     76.49
    H     6.71     6.85
    N     12.16     12.09
    O     4.63
实施例73-羟基-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500141
在机械搅拌下，0℃,N2下，往7-甲氧基α-四氢萘酮肟(5.0g,26.18mmol)在无水THF(150ml)中混合物中缓慢加入正丁基锂(n-BuLi)(23.0ml 2.5M的己烷溶液，57.60mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后往溶液中通入CO2气体。(加入过程进行时，固体沉淀开始形成)。15分钟后，停止加入CO2并恢复N2流。此稠的混合物被搅拌并在1.5小时缓慢温热至室温，然后缓慢加入6N硫酸用于溶解固体。TLC显示有痕量的起始肟和所需产物和未被分离的中间体的混合物。继续搅拌4小时，此时中间体完全转化为产品。混合物用乙酸乙酯彻底萃取。将有机部分合并，用水洗一次，食盐水洗一次，用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩引起固体沉淀并收集，用乙酸乙酯研制，真空干燥给出固体产物，mp 135-138℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，10∶90甲醇∶乙酸乙酯，Rf=0.46]测定是均匀的。红外(IR)(KBr),NMR(DMSO-d6)，和质谱(M+=217,EI,70eV)与结构一致。产率为2.0496g(9.45mmol,36.08％)。
元素分析
    计算     实测
    C     66.35     66.02
    H     5.10     5.03
    N     6.45     6.22
    O     22.10
实施例83-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500151
在搅拌下，往3-羟基-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(10.0g,46.08mmol)在氯氧化磷(12.8ml,137.3mmol)中的混合物中滴加三乙胺(6.42ml,46.08mmol)。加完后，混合物在搅拌下加热。4小时后，如TLC[硅胶，乙酸乙酯(EtOAc)]显示的没有原料存留。将混合物冷却至室温，倒入400ml冰水中，用庚烷萃取。将有机萃取液合并，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。滤液真空浓缩引起固体沉淀。固体用庚烷研制并真空干燥给出针状产物,mp 55-57℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，二氯甲烷，Rf=0.45]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，核磁共振(NMR)(CDCl3)，和质谱(M+=235,EI,70eV)与结构一致。产率为7.75g(32.98mmol,71.57％)。
元素分析
    计算     实测
    C     61.16     61.29
    H     4.28     4.16
    Cl     15.04
    N     5.94     5.90
    O     13.58
实施例93-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500161
在搅拌下，N2下，往4-羟基-N-甲基哌啶(5.05g,43.89mmol)在100ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物中加入NaH(1.75g在油中60％的分散体，43.89mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后一次加入3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(3.0g,14.63mmol)在15ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液。混合物被放入预热至150℃的油浴中。20分钟后TLC[二氯甲烷]显示的没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温，然后分配于庚烷/水之间。庚烷相用水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的粗油状物溶于乙醚，过滤，通过加入HCl乙醇溶液沉淀出HCl盐。此盐从二氯甲烷/Et2O重结晶给出固体产物，mp 147-150℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶乙酸乙酯，Rf=0.02]测定是均匀的。红外(IR)(KBr),NMR(CDCl3)，和质谱(M++1=285,CI，甲烷)与结构一致。产率为1.2994g(4.05mmol,36.09％)。
元素分析
    计算     实测
    C     63.65     63.55
    Cl     11.05
    H     6.60     6.63
    N     8.73     8.78
    O     9.97
实施例103-(1-哌嗪基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500171
在搅拌下，N2下，将3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.0g,8.51mmol)，哌嗪(7.0g,80.6mmol)和碳酸钾(2.4g,17.1mmol)在8.0ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热20分钟。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温。将反应混合物用水稀释，沉淀出固体，将其收集并真空干燥给出纯产物，mp 86-88℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶二氯甲烷，Rf=0.37]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=285,EI,70eV)与结构一致。产率为1.932g(6.78mmol,79.66％)。
元素分析
    计算     实测
    C     67.35     66.99
    H     6.71     6.77
    N     14.73     14.53
    O     11.21
实施例113-(1-高哌嗪基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500172
在搅拌下，N2下，将3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.66g,11.32mmol)，高哌嗪(11.40g,113.2mmol)和碳酸钾(3.13g,22.68mmol)在10.0ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热20分钟。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温，用水稀释，引起固体沉淀。将粗固体干燥，用Et2O重结晶并在85℃真空(0.1mm)干燥，给出纯产物，mp 106-109℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶二氯甲烷，Rf=0.18]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=299,EI,70eV)与结构一致。产率为1.7948g(6.00mmol,53.03％)。
元素分析
    计算     实测
    C     68.21     68.24
    H     7.07     7.11
    N     14.04     14.00
    O     10.69
实施例123-(1-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
在搅拌下，N2下，将3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.0g,8.51mmol),4-(p-氯苯基)-4-羟基二哌啶(3.6g,17.02mmol)和碳酸钾(2.35g,17.02mmol)在6ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热1小时。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温。用水稀释，引起固体沉淀。将粗固体干燥，用乙酸乙酯重结晶并在85℃真空(0.1mm)干燥，给出纯产物，mp 174-177℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，2∶1庚烷∶乙酸乙酯，Rf=0.263]是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=410,EI,70eV)与结构一致。产率为2.3798g(5.60mmol,68.20％)。
元素分析
    计算     实测
    C     67.23     67.24
    H     5.64     5.75
    Cl     8.63
    N     6.82     8.78
    O     11.68
实施例133-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure A9618017500191
在搅拌下，0℃,N2下，往托品(5.41g,38.31mmol)在10ml THF中的混合物中缓慢加入n-BuLi(15.0ml在己烷中的2.5M溶液，38.31mmol)。混合物搅拌15分钟并同时温热至室温，然后一次加入3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(3.0g,12.76mmol)在30ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液。内温升高至99-100℃并保持。3小时后，TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温。然后分配于庚烷/水之间。庚烷相用水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，固化。粗固体用最少量的庚烷重结晶并真空干燥给出固体产物，mp 102-104℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶二氯甲烷，Rf=0.20]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=341,CI，甲烷)与结构一致。产率为1.3729g(4.038mmol,31.64％)。
元素分析
    计算     实测
    C     70.57     70.47
    H     7.11     7.25
    N     8.23     8.14
    O     14.10
实施例143-[(内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑盐酸盐半水合物
Figure A9618017500192
在搅拌下，0℃,N2下，往托品(4.4g,31.16mmol)在10ml THF中的混合物中缓慢加入n-BuLi(12.47ml在己烷中的2.5M溶液，31.16mmol)。混合物搅拌15分钟并同时温热至室温，然后一次加入3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.13g,10.39mmol)在30ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液。搅拌的混合物被放入预热至150℃的油浴中。内温升高至85℃并保持。3小时后，TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温。然后分配于庚烷/水之间。庚烷相用水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，给出油状游离碱，该油状物抵抗结晶。将油状物溶于乙醚，通过加入HCl乙醇溶液沉淀出HCl盐。此粗固体用乙醚/二氯甲烷重结晶并在85℃真空干燥给出固体产物，mp167-170℃(在约150℃变暗)，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶二氯甲烷，Rf=0.14]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=1=311,CI，甲烷)与结构一致。分析和NMR证实了半水合物结构。产率为1.268g(3.563mmol,34.29％)。
元素分析
    计算     实测
    C     64.12     64.25
    H     6.80     6.77
    Cl
    N     7.87     7.70
    O     9.23
实施例153-(1-(4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
在搅拌下，N2下，将3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.0g,8.51mmol),4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶(2.8g,12.76mmol)和碳酸钾(2.35g,17.02mmol)在10ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热90分钟。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温。用水稀释，收集沉淀的固体，干燥，溶于二氯甲烷并滤过中性氧化铝。合并含有所需产物的部分并浓缩，所得的固体用乙醚研制给出固体，mp 181-183℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，2∶1庚烷∶乙酸乙酯，Rf=0.15]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=419,EI,70eV)与结构一致。产率为1.1318g(2.70mmol,31.70％)。
元素分析
    计算     实测
    C     68.72     68.47
    H     5.29     5.28
    F     4.53
    N     10.02     9.97
    O     11.44
实施例163-(1-(4-2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
在搅拌下，N2下，将3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(2.57g,10.9mmol),4-(2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶(4.74g,21.8mmol)和碳酸钾(3.02g,21.8mmol)在12ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热4小时。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温。用水稀释，收集沉淀的固体，干燥，溶于二氯甲烷并用二氯甲烷，然后用1∶1二氯甲烷∶乙醚滤过中性氧化铝。合并含有所需产物的部分并浓缩，所得的固体用乙酸乙酯研制并真空(0.1mm Hg,85℃)干燥给出固体，mp 211-214℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，乙酸乙酯，Rf=0.38]测定是均匀的。红外(IR)(氯仿)，NMR(CDCl3)，和质谱(M+=416,EI,70eV)与结构一致。产率为1.602g(3.85mmol,33.33％)。
元素分析
    计算     实测
    C     69.21     68.88
    H     5.81     5.90
    N     13.45     13.10
    O     11.52
实施例173-[(奎宁环-3-基)氧基]-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑盐酸盐
Figure A9618017500221
在搅拌下，0℃,N2下，往3-奎宁醇(4.87g,38.28mmol)在10ml THF中的混合物中缓慢加入n-BuLi(15.32g在己烷中的2.5M溶液，38.28mmol)。混合物搅拌10分钟并同时温热至室温，然后一次加入3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(3.0g,12.76mmol)在30ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液。搅拌的混合物被放入预热至150℃的油浴中。内温升高至85℃并保持。3小时后，TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从热浴中移出并冷却至室温。然后分配于庚烷/水之间。庚烷相用水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，给出油状游离碱。将油状物溶于乙醚，通过加入HCl乙醇溶液沉淀出HCl盐。此粗固体被收集并真空干燥(0.1mm Hg,85℃),mp 133-136℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，1∶1甲醇∶二氯甲烷，Rf=0.23]测定是均匀的。红外(IR)(KBr),NMR(DMSO-d6)，和质谱(M++1=326,EI,70eV)与结构一致。产率为0.965g(2.39mmol,18.79％)。
元素分析
    计算     实测
    C     62.89     62.91
    H     6.39     6.28
    Cl     9.77
    N     7.72     7.51
    O     13.23
实施例185,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]异噁唑-3-醇
Figure A9618017500231
在机械搅拌下，0℃,N2下，往1-苯并环庚酮肟(10.0g,57.1mmol)在无水THF(200ml)中的混合物中缓慢加入n-BuLi(50.3ml 2.5M的己烷溶液，125.62mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后往溶液中通入CO2气体。15分钟后，停止加入CO2并恢复N2流。此粘稠的混合物被搅拌并在1.5小时缓慢温热至室温，然后缓慢加入6N硫酸用于溶解固体。继续搅拌18小时,此时TLC[乙酸乙酯]显示有起始肟和产物(起始肟最好用2∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱剂显色)的混合物。混合物被倒入分液漏斗，分出有机相。水相用乙酸乙酯萃取，将有机相和乙酸乙酯萃取液合并，用水洗，硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩引起固体沉淀并收集，真空干燥给出固体产物，mp 165-168℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，乙醚，Rf=0.28]测定是均匀的。红外(IR)(KBr),NMR(DMSO-d6)，和质谱(M+=201,EI,70eV)与结构一致。产率为3.0324g(15.09mmol,26.42％)。
元素分析
    计算     实测
    C     71.63     71.45
    H     5.51     5.50
    N     6.96     6.91
    O     15.90
实施例193-(1-(4-(2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶基))-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑半水合物
在搅拌下，N2下，将3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(3.1g,15.12mmol),4-(2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶(8.2g,37.8mmol)和碳酸钾(4.2g,30.24mmol)在18ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物放入预热至150℃的油浴中。混合物在氮气下搅拌加热90分钟。此时TLC[二氯甲烷]显示没有原料存留。将混合物从油浴中移出并冷却至室温。用水稀释反应混合物，收集沉淀的固体，干燥，溶于二氯甲烷并用二氯甲烷，然后用1∶1二氯甲烷∶乙醚滤过中性氧化铝。合并含有所需产物的部分并浓缩，所得的固体用乙酸乙酯重结晶并真空(0.1mm Hg,110℃)干燥给出固体，mp 229-233℃，通过薄层色谱(TLC)[硅胶，乙酸乙酯，Rf=0.54]测定是均匀的。红外(IR)(KBr),NMR(CDCl3)，和质谱(M+=386,EI,70eV)与结构一致。分析和NMR证实了半水合物结构。产率为1.103g(2.79mmol,18.45％)。
元素分析
    计算     实测
    C     69.82     70.25
    H     5.86     5.64
    N     14.17     14.22
    O     8.28
优选的药用加成盐包括无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸和高氯酸，以及有机酸如酒石酸，柠檬酸，乙酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，和草酸的盐。
本发明的活性化合物可以口服给药，例如与惰性稀释剂或与可食性载体一起口服。它们可以装在胶囊内或压成片剂。为了口服治疗给药，化合物可以与赋形剂掺混，并以片剂，锭剂，胶囊，弛剂，悬浮剂，糖浆，水剂，口胶等等形式应用。这些制剂可以含有或形成至少0.5％的活性化合物，但随具体的形式而变化，并通常为约4至75％重量单位。在这类组合物中存在的化合物的量是可以得到合适剂量的活性化合物的量。本发明优选的组合物和制剂按口服剂量单位形式含有约1.0至约300mg活性化合物的要求制备。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等等也可以含有如下成分：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，PrimogelTM，玉米淀粉等等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；滑动剂如胶体二氧化硅；和甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷，水杨酸甲酯，或橙味剂可以被加入。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，还可以含有液体载体如脂肪油。其它剂量单位形式可含有其它各种改善剂量单位的物理形式的物质，例如包衣。这样，片剂或丸剂可以用糖，虫胶，或其它肠衣剂包衣。除活性化合物之外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂，染料和着色剂和调味剂。用于制备这些各种组合物的材料应该是药学纯的，并且在使用量是无毒的。
为了非肠胃治疗给药，本发明的活性化合物可以掺入溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的前述化合物，但在其重量的约0.5至30％之间变化。在这类组合物中化合物的量是可以得到合适剂量的活性化合物的量。本发明优选的组合物和制剂按非肠胃剂量单位含有约0.5至约100mg活性化合物的要求制备。
溶液或悬浮液也可以包括如下组分：无菌稀释剂如注射用水，食盐水溶液，不挥发的油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如EDTA；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节渗透性的药剂如氯化钠或葡萄糖。非肠胃制剂可以装入玻璃或塑料制造的安瓶，可分散的注射器或多剂量小瓶。
本发明的化合物可以依靠其对大鼠entorhinal cortex膜的结合能力在冠状化学反射上用作5-HT3拮抗剂用于治疗焦虑，精神病，恶心和呕吐。
对大鼠entorhinal cortex膜结合的3H-GR 65630
已经进行了研究测定本发明化合物在脑中的5HT3结合位点的亲和力。此研究或试验可以用于预测化合物显示止吐，抗焦虑或非典型抗精神病的潜力。
最初，人们相信5HT3结合位点只存在于外周。然而，最近有效力和选择性5HT3拮抗药如GR 65630,Zacopride,ICS 205930和MDL 72222(贝美噻通，C15H17Cl2NO2)的引入，结合研究的数据已经指出5HT3结合位点也存在于脑的选定区域。最高水平的5HT3结合位点已经在边沿和含有多巴胺的脑区域被检测到(entorhinal cortex,amygdala,nucleus accumbens和tuberculum olfactorium)(Kilpatrick,G.J.et al.Identification anddistribution of 5HT3 receptors in rat brain using radioligandbinding.Nature330:746-748)。除了在多巴胺富集区具有选择性结合外，5HT3拮抗剂已经被报道阻断与某些滥用药物(尼古丁和吗啡)有关的行为作用，并且在预测抗焦虑活性的行为试验中具有活性。在这些选择性区域结合结果和行为研究的基础上，5HT3拮抗剂在被相信与过量的多巴胺能活性有关的病症，即，精神分裂，焦虑和药物滥用方面可具有治疗优点。
根据上面讨论的试验，0.05M Krebs-Hepes缓冲液，pH 7.4如下制备：
11.92g      Hepes
10.52g      NaCl
0.373g      KCl
0.277g      CaCl2
0.244g      MgCl2.6H2O
用蒸馏水加至1升，用5N NaOH将pH调至7.4(约4℃)
[3H]-GR65630(87.0Ci/mmol)从New England Nuclear得到。对于IC50测定：[3H]-GR65630在Krebs-Hepes缓冲液中将浓度定为最高1.0nM，以便当100μl被加入各管中时，在250μl试验中达到最终浓度0.4nM。
GR38032F从Research Biochemical Inc.得到。GR38032F在Krebs-Hepes缓冲液中将浓度定为最高500μM。50μl Krebs-Hepes缓冲液被加入3个管的每一个用于测定非特异性结合(在250μl试验溶液中最终浓度为100μM)。
对于大多数试验，在合适的溶剂中制备50μl储备溶液，并用Krebs-Hepes缓冲液系列稀释使得当50μl药物与总共250μl试验溶液结合时，达到10-5至10-8M的最终浓度。特征性地，7种浓度可以用于各种试验；然而，更高或更低的浓度可以使用，取决于药物的效力。
在组织制备期间，将雄性Wistar大鼠(15-200g)断头，取出entorhinalcortex，称重并在10体积冰冷的0.05M Krebs-Hepes缓冲液，pH7.4中均化。均化物在4℃以48000g离心15分钟。产生的小丸在新鲜的Krebs-Hepes缓冲液中再均化并在4℃以48000g再离心15分钟。最终的小丸在原始体积的冰冷的Krebs-Hepes缓冲液中再悬浮。这样产生最终组织浓度1.2至1.6mg/ml，加入100μl到试验溶液中。特异性结合是总结合配位体的大约55至65％。
在进行试验时，应用如下体积：100μl    组织悬浮液；100μl    [3H]-GR65630；和50μl     500M GR38032F(结合的载体)
      或适当的药物浓度
样品管在冰上保存用于添加，然后在37℃连续振动下涡流及温育30分钟。温育结束后，温育物用5ml冰冷的Krebs-Hepes缓冲液稀释，并立即真空滤过Whatman GF/B滤纸，接着用5ml冰冷的Krebs-Hepes缓冲液洗涤两次。将滤纸干燥并在10ml液体闪烁计数器中计数。特异性GR65630结合被定义为总结合与在100μM GR38032F存在下结合之间的差。IC50值从计算机衍生的对数统计分析导出。
各种本发明的化合物进行上述试验，结果和对于5HT3受体的亲和力在下面表Ⅰ中报道。
表Ⅰ对于代替3H-GR65630的5HT3受体的亲和力
    化合物     IC50,μM
    实施例3     0.868
    实施例4     0.083
    实施例5     0.056
    Ondansetron(标准)     0.089
    ICS 205 930(标准)     0.039
在Bezold-Jarisch试验中测量5HT3拮抗效果
此试验评价这些化合物作为5HT3拮抗剂的效果。它们在此试验中在由5-HT3体内引起的冠状化学反射(Bezold-Jarisch)方面被研究，且特征在于导致交感神经流出的抑制和心脏迷走神经增加的活性，导致严重的心动过缓和低血压。连续监测动脉压和心率所得的值通过这些化合物在延长的时间周期测定其5HT3拮抗效力。
导管由连接在Teflon管(0.38mm,ID)上的Tygon管(45cm长，0.05mm,ID)制备。机械连接通过将Teflon管(5mm)插入膨胀的(二氯乙烷，3-4分钟)Tygon管的末端而实现。连接处用乙烯基胶水密封，将导管浸泡在冷的灭菌溶液(Amerse仪器杀菌剂)中，在植入之前用食盐水彻底冲洗。
Long Evans大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg,ip)麻醉。充满hepranized食盐水(100U/ml)的导管插入左股动脉和静脉并分别通入腹主动脉和下腔静脉。然后将导管缝合在支承肌肉上，而自由的一端通过皮下并通过在头颅骨顶上的开口外表化。导管然后缝合固定在皮肤上，将硝基呋喃腙粉末撒在开口区，开口用3-O丝缝合关闭。导管用食盐水冲洗并用金属充填器密封。两个导管的效力通过每天用hepranized食盐水(100U/ml的0.2ml)冲洗而维持。在获得心血管数据之前，给予大鼠48小时恢复。
在麻醉的大鼠模型中，导管不外表化，在普通麻醉的影响下快速收集数据。
基准数据动脉血压(mm Hg，收缩/舒张)和心率(搏动次数/分钟)被记录，大鼠用5-HT(3-7.5ug/kg,iv)注射。对5-HT干涉的单个响应被测定，然后将化合物单独给药或以上升的剂量范围给药。大鼠在剂量给药后的间隔再次用5-HT攻击，记录峰应答。
几种本发明的化合物根据上述试验进行试验，结果在下面表Ⅱ中给出。
表Ⅱ在麻醉的Long Evans大鼠体内通过静脉内5-HT3诱导的反射性心动过缓
方面的5-HT3拮抗剂抑制效力
    化合物 剂量，mg/kg,ip  Bezold-Jarisch反射的％抑制(数值为平均±SEM,2-3大鼠/剂量)
    Ondansetron     3.0     57.3±9.7
    Ondansetron     10.0     94.6±2.7
    实施例4     0.03     58.6±16.4
    实施例4     0.05     83.3±8.2
    实施例4     0.10     93.0±1.0
    实施例5     1.0     55.6±9.7
    实施例5     3.0     89.3±2.9
根据表Ⅱ，由5HT3(例如Bezold-Jarisch反射)诱导的心率的最大降低在给药后15至60分钟发生。

Claims (31)

1．下列通式(Ⅰ)的化合物：
Figure A9618017500021
其中A是氢，羟基，其中
R1是氢，非强制性被羟基，烷氧基或氨基取代基取代的1至6个碳原子的烷基；非强制性被卤素，羟基或烷氧基取代的芳基或杂芳基；或非强制性被卤素，羟基或烷氧基取代的苄基；n是整数1或2；z是N,CH或C(OH)；m是整数1至3；而x是氢，羟基或烷氧基；和其可药用的盐，或可适用的几何或光学异构体或外消旋混合物。
2．根据权利要求1的化合物，其中A是
Figure A9618017500023
3．根据权利要求1的化合物，其中A是
Figure A9618017500024
4．根据权利要求1的化合物，其中A是
Figure A9618017500031
5．根据权利要求1的化合物，其中A是
Figure A9618017500032
6．根据权利要求1的化合物，它是3-氯-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
7．根据权利要求1的化合物，它是3-羟基-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
8．根据权利要求1的化合物，它是3-氯-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
9．根据权利要求1的化合物，它是5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]异噁唑-3-醇，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
10．根据权利要求2的化合物，它是3-(4-甲基-1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
11．根据权利要求2的化合物，它是3-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
12．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-高哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
13．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
14．根据权利要求2的化合物，它是3-(4-苄基-1-哌嗪基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
15．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-哌嗪基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
16．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-高哌嗪基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
17．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-(4-(p-氯苯基)-4-羟基哌啶基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
18．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-(4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
19．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-(4-2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶基)-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
20．根据权利要求2的化合物，它是3-(1-(4-(2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶基))-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
21．根据权利要求3的化合物，它是3-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
22．根据权利要求4的化合物，它是3-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
23．根据权利要求4的化合物，它是3-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
24．根据权利要求5的化合物，它是3-[(奎宁环-3-基)氧基]-8-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑盐酸盐，及其可以适用的盐，异构体和外消旋体混合物。
25．制备下列通式(Ⅰ)化合物方法：
Figure A9618017500051
包括如下顺序的反应步骤：
26．治疗需要免除精神病，恶心，呕吐和药物使用控制的患者的方法，包括对所说的患者提供有效量的权利要求1的化合物。
27．治疗通过使用5-HT3拮抗剂改善的病症的方法，包括对所说的患者施用有效减轻所说病症量的权利要求1化合物。
28．一种药物组合物，包括有效量的权利要求1化合物，和其药用载体。
29．权利要求1的化合物用作活性药用物质。
30．权利要求1的化合物用于生产用于治疗精神病，恶心，呕吐和药物使用控制方面的医药的用途。
31．权利要求1的化合物用于生产用于治疗通过使用5-HT3拮抗剂而改善的病症的医药方面的用途。
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