JP2002516278A - コカイン受容体結合リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、脳のコカイン受容体、特にドパミン及びセロトニントランスポーター部位、に高い親和性を示す新規化合物に関する。該化合物は、イメージングまたは製薬的薬剤として、薬物依存、うつ病、食欲不振及び神経変性疾患の診断及び治療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本出願は、（１）米国特許５，４１３，７７９号として１９９５年５月９日に
発行された、１９９３年３月２３日提出の米国特許出願０７／９７２，４７２；
（２）順に、現米国特許５，１２８，１１８である１９９０年８月９日に提出さ
れた米国特許出願０７／５６４，７５５号及び１９９１年８月９日に米国ＰＣＴ
受理官庁に米国を指定して提出されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０５５５３
の一部継続出願である、現米国特許５，３８０，８４８号である１９９１年１１
月１５日に提出された米国特許出願０７／７９２，６４８の一部継続出願である
、１９９３年１２月１０日提出の米国特許出願０８／１６４，５７６；及び、（
３）１９９５年５月８日提出の米国特許出願０８／４３６，９７０；の一部継続
出願である１９９５年７月２４日提出の米国特許出願０８／５０６，５４１の一
部継続出願である、１９９６年９月４日提出の米国特許出願０８／７０６，２６
３の一部継続出願であり、それらはすべて参照としてここに組み込まれる。

【０００２】 本発明は、脳におけるコカイン受容体及び他の受容体に対する結合リガンドの
クラスに関する。特に、新規化合物ファミリーは、高い結合特異性及び活性を示
し、また、放射標識された形で、生化学的アッセイ及びイメージング技術におい
てこれらの受容体に結合させるために用いられることができる。そのようなイメ
ージングは、ヒトを対象とする新薬候補の有効量を決定するために有用である。
加えて、受容体におけるこれらの化合物の作用の高い特異性、遅いオンセット（
slow onset）及び長い持続時間は、例えば精神刺激薬乱用に対する代用薬物等の
治療上の使用に対して、それらを特にうまく適合させる。これらの化合物のいく
つかは、モノアミントランスポーターでの抑制特性という効能によって、パーキ
ンソン病またはうつ病の治療に有用であることができる。

【０００３】

【従来の技術】

本出願は、とりわけ、現米国特許５，４１３，７７９号である１９９３年３月
２３日提出の米国特許出願０７／９７２，４７２から優先権を主張しており、そ
のすべてが参照として組み込まれる。この出願はまた、現米国特許５，１２８，
１１８号である米国特許出願０７／５６４，７５５、及び、１９９１年８月９日
に米国ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０５５５３（その米国国内段階はＵ．Ｓ．
０７／９７２，４７２である）から優先権を主張しており、両出願がここに参照
として組み込まれる。米国出願シリアル番号０７／５６４，７５５では、脳のコ
カイン受容体及び他の神経伝達物質受容体に対して特に高い特異性及び親和性を
示す、式

【化１３】 ［式中、破線は任意の化学結合を表し、２及び３位の置換基はどのような配置で
あってもよく； ヨウ素置換基は、o、m、p又は多置換であってよく； Ｒ₁＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、（ＣＨ₂）_nＣ₆Ｈ₅ ｎ＝１−４； Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₃、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ₆Ｈ₅Ｃ
Ｈ₂、Ｃ₆Ｈ₅（ＣＨ₂）₂； Ｘ＝薬理学的に許容可能なアニオンである］ の化合物ファミリーの開示がある。特異的な関係の部位は、ドパミン（DA）トラ
ンスポーター部位と関係するコカイン受容体を含んだ。

【０００４】 続いて、これから優先権が主張され且つここに参照として取り込まれる米国Ｐ
ＣＴ出願では、Ｒ₁及びＲ₂の値が拡大され、Ｒ₁は１−７の炭素原子のアルキル
、ＣＨ₂ＣＲ₃＝ＣＲ₄Ｒ₅、であってよく、そこにおいてはＲ₃−Ｒ₅はそれぞれ、
独立して、Ｃ_1-6アルキル又は式Ｃ₆Ｈ₅（ＣＨ₂）_yのフェニル化合物であり、こ
こでｙ＝１−６である。は上に列挙されるもの、及び、Ｃ₆Ｈ₅（ＣＨ₂）_zであっ
てよく、ここでｚ＝１−６である。該ＰＣＴ出願はまた、セロトニン（５−ヒド
ロキシトリプタミン、５−ＨＴ）トランスポーターと関連するコカイン受容体に
対するこれらの化合物の親和性を明らかにし、最初に、より早く提出された出願
に報告され、インビボ試験で立証されているインビトロでの結合を立証している
。多様な出願の特定の開示は、ヨウ素置換基又は炭素基の１つが放射性（Ｉ−１
２３、１２５又は１３１、及び、Ｃ₁₁）であるＰＥＴ及びＳＰＥＣＴスキャニン
グで該化合物を使用すること、そして、特定のコカイン受容体の存在に対するス
キャニング方法を提供することを含む。そのようなスキャニング方法は、行動性
及び神経変性性の障害／疾患をもたらすドパミン及びセロトニン再取り込み阻害
薬に関連する生理的状態を決定するために用いられることができる。そのような
障害は、うつ病、双極性障害、摂食障害、肥満、注意欠陥障害、パニック発作及
び障害、強迫性障害、パーキンソン病、及び、コカイン、ニコチン及びアルコー
ル依存を含む。これらの化合物は、これらの疾患の治療に用いられるのに加えて
、脳の特定の神経の変性を止める又は逆行させることを意図した神経学的治療の
効力を決めるため、脳及び／又は体の様々な部位における特定のコカイン受容体
の密度と分布を調べるために、及び、抗うつ薬等のスクリーニング薬に、一般的
に用いられることができる。

【０００５】 取り込まれている出願に報告されるように、これらの化合物の親和性及び特異
性は驚異的に高く、［³Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８等の先行技術の化合物と比較す
ると、これらの出願の新規化合物は、結合阻害について、極めて低いＩＣ₅₀値を
示す。

【０００６】 その全てが参照としてここに組み込まれてもいる、現米国特許５，４９６，９
５３号である、１９９３年１２月１０日提出の米国特許出願０８／１６４，５７
６では、式：

【化１４】 ［式中、 ＹはＣＯＮＲＲ₂であり、 Ｒ₁は水素又はＣ_1-5アルキルであり、 ＸはＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ
ニル、ハロゲンアミノ又はアシルアミドであり、 Ｒ及びＲ₂は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アルケン又はアルキン、フェニル、
１−３のＣ_1-6アルキル、アルケン又はアルコキシで置換されたフェニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ、１又は２のＣ_1-6アルキル、アルケン、アルコキシ、
フェニル又はフェノキシで置換されたアミンアミノであり、あるいは、Ｒ及びＲ ₂ は結合して、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基からなる群から
選択される環状構造を形成することができ、そして、 ＺはＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ₁、ＣＯ₂ＮＨ２
、ＣＯ₂Ｒ₁、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、ＮＨＣＯＦ₅、ＮＨＣＯＲ₆であり、こ
こでＲ₄−Ｒ₆はそれぞれＣ_1-6アルキルである］ を有する化合物ファミリーが開示された。

【０００７】 これらの化合物は、セロトニントランスポーター部位、そしてドパミントラン
スポーター部位の受容体への結合について、［³Ｈ］パロキセチン結合の阻害に
基づいて、並外れて高い親和性及び特異性を示す。この高い親和性は間違いなく
、これらの化合物を、ドパミン及びセロトニントランスポーターのイメージング
剤そして治療剤としての使用に対して非常に適したものにする。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】 従って、本発明の１つの主題は、コカイン受容体に結合する新規な化合物を提
供することである。

【０００９】 本発明の他の主題は、コカイン受容体に結合する新規な３−（置換フェニル）
−２−（置換）トロパン類似体を提供することである。

【００１０】 本発明のさらに他の主題は、ドパミントランスポーターに選択的に結合する新
規な３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を提供することである
。

【００１１】 本発明のさらに他の主題は、セロトニントランスポーターに選択的に結合する
新規な３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を提供することであ
る。

【００１２】 本発明の他の主題は、式：

【化１５】 〔式中、ＲはＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃又はＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、Ｒ₁
はＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅、（ＣＨ₂）₃Ｃ₆Ｈ₅又は

【化１６】 ［式中、ＸはＨ、ＯＣＨ₃又はＣｌであり、ＹはＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₃又はＣ
ｌであり、そして、ｎ＝１−８である］ である〕 の化合物を提供することである。

【００１３】 本発明の他の主題は、以下の式：

【化１７】 ［式中、 Ｒ₁＝水素、Ｃ_1-5アルキルであり、 Ｘ＝Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ
ニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミドであり、 Ｚ＝Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ₁、ＣＯＮＨ２、
ＣＯ₂Ｒ₁、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、ＮＨＣＯＲ₅、ＮＨＣＯ₂Ｒ₆であり、 Ｒ_bは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、フェニル、又は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _1-6 アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニルである］ を有する化合物；

【化１８】 を提供することである。

【００１４】 本発明のさらなる主題は、製薬的に有効な量の３−（置換フェニル）−２−（
置換）トロパン類似体を、治療を必要とする患者に投与することによる、精神刺
激薬乱用の治療方法を提供することである。

【００１５】 本発明のさらなる主題は、精神刺激薬を阻害する量の３−（置換フェニル）−
２−（置換）トロパン類似体を、治療を必要とする患者に投与することによる、
精神刺激薬の作用を阻害する方法を提供することである。

【００１６】 本発明のさらに他の主題は、神経伝達物質トランスポーターを阻害する量の３
−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を、治療を必要とする患者に
投与することによる、神経伝達物質の再取り込みを阻害する方法を提供すること
である。

【００１７】 本発明の他の主題は、製薬的に有効な量の３−（置換フェニル）−２−（置換
）トロパン類似体を、治療を必要とする患者に投与することによる、神経変性疾
患の治療方法を提供することである。

【００１８】 本発明のさらに他の主題は、製薬的に有効な量の３−（置換フェニル）−２−
（置換）トロパン類似体を、治療を必要とする患者に投与することによる、うつ
病の治療方法を提供することである。

【００１９】 簡潔に言えば、本発明は、特定のコカイン類似体が神経化学的（neurochemica
l）薬剤としての治療用途に特によく適しているという発見に関する。これら特
定のコカイン類似体は、神経伝達物質作用の調節において、精神刺激薬の作用の
調節、内分泌機能の調節及び複合的動態の調節にも有用であることができる。

【００２０】 前述の及び他の主題、この後明らかになるであろう本発明の有利さと特質とと
もに、本発明の性質は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な記載、及び特
許請求の範囲を参照することによってより明確に理解されることができる。

【００２１】 本発明のより完全な評価及びそれに付随する有利さは、以下の詳細な記載を参
照することによってよりよく理解されるのと同様に、添付した図と関連して考慮
されるとき、容易に得られるであろう： 図１は、３−（置換フェニル）−２−トロパンカルボン酸（トロパン酸）が、
２−置換テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジ
アゾール及びベンゾチアゾールに変換するスキームを表す。 図２は、トロパン酸から得られるカルボキサミドが処理されてニトリル及びテ
トラゾールが得られたスキームを表す。 図３は、３−置換イソキサゾールの調製に用いられるスキームを表す。 図４は、ＲＴＩ−９３をＲＴＩ−１２３に変換する３βスキームを表す。 図５は、３β−フェニルトロパン２β−エステル類似体（ＲＴＩ−３２）を３
β−フェニルトロパン２β−アミノメチル類似体（ＲＴＩ−１３２）に変換する
スキームを表す。 図６は、３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−３１）又は３β−フェニル
トロパン２β−エステル類似体（ＲＴＩ−３２）を３β−フェニルトロパン２β
−（３’−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）類似体（ＲＴＩ−
１４４）又はβ−フェニルトロパン２β−複素環類似体（ＲＴＩ−１９４、ＲＴ
Ｉ−２１９及びＲＴＩ−２０２）に変換するスキームを表す。 図７は、３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−３１）を３β−フェニルト
ロパン２β−アミド類似体（ＲＴＩ−２１４）に変換するスキームを表す。 図８は、３β−フェニルトロパン２β−アルキル類似体（ＲＴＩ−２３９）を
製造するスキームを表す。 図９は、３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−２５１）及びＮ，Ｃ−縮合
３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−２４２）を製造するスキームを表す。 図１０は、ＲＴＩ化合物２９６、２９８及び３０９を製造するスキームを表す
。 図１１は、ＲＴＩ−３１８を製造するスキームを表す。 図１２は、２β，３β−ジフェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−４２２）を製造
するスキームを表す。

【００２２】

【発明の実施の形態】

本発明は以下の式：

【化１９】 を有する新規化合物を含む。

【００２３】 本発明の化合物は親出願に記載される合成方法に従って調製されることができ
る。関連する化合物の選択可能な合成は当業者に明らかであろう。特別な合成ス
キームは、その全てがここに組み込まれる米国特許５，４４４，０７０号に例示
されている。付加的なスキームが下記に続く。

【００２４】 ３β−（置換フェニル）トロパン−２β−複素環類似体の調製 化学 既知の３β−（置換フェニル）−２β−トロパンカルボン酸（トロパン酸）（
Carroll et al., J. Med. Chem. 35:1813-1817 (1992)）は、図１に示されるよ
うな、２β−置換テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール
、チアジアゾール及びベンゾチアゾールの合成のための開始物質として働く。

【００２５】 トロパン酸は、対応する５−置換１，３，４−オキシダゾールを得るために塩
化ホスホリル中で、Ｎ−アセチル及びベンゾイックヒドラジドと還流された（Af
anasiadi et al., Chem. Heterocyclic Compd. 397-400 (1995)）。トロパン酸
の酸クロリドとＮ−ベンゾイックヒドラジドとの反応によって得られたＮ−ベン
ゾイルヒドラジドアミドは、還流ＴＨＦ中で、Lawesson's試薬（El-Barbary et
al., Acta Chimica Scandinavica 597-601 (1980) ）で環状化されて、５−置換
１，３，４−チアジアゾールとなった。トロパン酸と２−アミノアセトフェノン
から得られたＮ−フェニルアシルカルボキサミドは、要求される５−置換オキサ
ゾールを得るために塩化ホスホリル中でそのアミドを還流させることによって環
状化された（Carroll et al., Med. Chem. Res. 3:468 (1993)）。還流ＴＨＦ中
でのLawesson's試薬（El-Barbary et al.,1980）による同じアミドの環状化はそ
れぞれ５−置換チアゾールを与えた。ベンゾチアゾールは、環状化工程なしで、
適当なトロパン酸から得られた酸クロリドと２−アミノチオフェノールとの反応
によって得られた。

【００２６】 以前報告された、トロパン酸から得られるカルボキサミド（Carroll et al.,1
993）は、図２に示されるように、ＴＨＦ中でトリフルオロ酢酸及びピリジンで
脱水されて、ニトリルとなった（Campagna et al., Tet. Letts. 22:1813-1816
(1977)）。ニトリルへのトリメチルシリルアジドの環状付加は対応するテトラゾ
ールをもたらした（Saunders et al., Med. Chem. 33:1128-1138 (1990)）。

【００２７】 図３は、３−置換イソキサゾールを調製するために用いられる経路を略述する
。アセトンオキシム又はアセトフェノンオキシムの０℃、ｎ−ＢｕＬｉでの処理
によって得られるジリチエートされた（dilithiated）メチル又はフェニルアセ
トンオキシムによって、既知のトロパン化合物（Carroll et al., J. Med. Chem
. 34:2719-2725 (1991)）が処理された。対応する付加生成物は、単離すること
なく、求めるイソキサゾールを供給するために、還流温度の硫酸を用いることに
よって環状化された（Saunders et al., 1990）。

【００２８】 前記コカイン類似体の治療上の効果は様々な方法で分析されることができ、そ
れらの多くは当業者に周知である。特に、コカイン受容体のアゴニスト又はアン
タゴニストとして働く可能性のある薬物、又は、神経伝達物質のレベル又は活性
を、特にその神経伝達物質のトランスポーターに結合することによって、調節す
るのに有効な薬物のスクリーニングのために、インビトロ及びインビボ両方のア
ッセイシステムが用いられてよい。

【００２９】 本発明の化合物は、調製され、検出可能な部分（moiety）、特に放射性元素、
で標識されることができ、それから組織又は細胞サンプル中に導入されることが
できる。標識物質又はその結合相手が該サンプル内の部位と反応することができ
た後では、その化合物の結合している位置及び濃度は、付着している標識の性質
によって、変更可能な既知の技術で検査可能である。

【００３０】 結合に対する説明的なインビトロアッセイは、その全てが参照としてここに組
み込まれるBoja et al Ann. NY Acad. Sci. 654:282-291 (1992)に記載される。
特に好ましいインビトロアッセイは、当該化合物の、組織サンプル、単離された
膜又はシナプトソーム中の結合部位で既知の標識化合物の結合に取って代わる能
力を含む。また、該化合物は、サンプル中、特にシナプトソーム中の標識された
神経伝達物質の再取り込みを阻害する能力によって分析されることができる。

【００３１】 前記化合物又はその結合相手はまた、どのような検出可能な部分によっても標
識されることができるが、好ましくは放射性元素で標識される。放射性標識は、
親出願に詳細に記載される画像化手段を含む、現在利用可能なすべての計数手段
によって検出されることができる。好ましいアイソトープは、¹⁴Ｃ、³²Ｐ、³⁵Ｓ
、³⁶Ｃｌ、⁵¹Ｃｒ、⁵⁷Ｃｏ、⁵⁸Ｃｏ、⁵⁹Ｆｅ、⁹⁰Ｙ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ及び¹⁸⁶Ｒｅ
等から選択されることができる。

【００３２】 親開示で述べられているように、標識化合物の結合は、陽電子放射断層撮影法
（ＰＥＴ）、単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、オートラジオグラム等を含
む様々なイメージング技術によって分析されることができる。そのようなイメー
ジング技術は、新薬候補の有効量の決定に有用である。インビトロで競合研究を
実施することによって、脳におけるかなりの受容体占有をもたらす新薬候補の経
口投与量を決定するために脳イメージング研究を利用することができる。インビ
ボでの受容体を占有する投与量に反映するインビボＩＣ５０を決定するインビボ
での置き換え研究は、Clineet al ((1992) Synapse 12:37-46)に記載されている
。インビボでの強度（potency）／占有率（occupancy）決定における使用に加え
て、これら同じ脳イメージング方法は脳内への化合物の侵入速度（Stathis et a
l (1995) Psychopharmacology 119:376-384）及び作用の持続（Volkow et al (1
995) Synapse 19:206-211）の決定に用いられることができる。

【００３３】 本発明の化合物の結合は、特定の神経刺激薬に対する受容体が存在するあらゆ
る位置であってよく、特に、ドパミン又はセロトニントランスポーターが存在す
るあらゆる位置にあることができる。そのような位置は一般的に、ドパミン又は
セロトニン経路の一部を含むすべて領域である。ドパミン輸送に関係することが
知られている位置の例は、大脳皮質、視床下部、黒質、側坐核、前室核（anteri
or periventicular nuclei）、正中隆起及び扁桃を含む。セロトニンに関係する
ことが知られている位置の例は、線条、大脳皮質、視床下部、縫線核、視索前部
及び上交叉核（suprachiasmatic nucleus）を含む。

【００３４】 「精神刺激薬」は、その乱用が、中脳辺縁系及び中脳皮質系のドパミン作動性
経路に依存する化合物を意味する。特に、精神刺激薬はコカインに関連する。し
かしながら、本発明の化合物はまた、典型的には「精神刺激薬」に分類されない
がドパミン又はセロトニントランスポーターに作用する化合物の乱用を治療する
ためにも用いられることができる。そのような化合物はエタノール及びニコチン
を含む。

【００３５】 インビボ研究のために、本発明の化合物は、コカイン受容体結合又は神経伝達
物質の放出及び再取り込みに関連する有害な病的状態を経験している患者に対し
て、その治療のために、様々な方法によって投与するために有効な強度で、適当
な担体とともに製薬的組成物に調製されることができる。該化合物の作用は上述
のイメージング方法によって、また、行動研究によって分析されることができる
。特に、本発明の化合物の薬学的効果は、スケジュール調整下のオペラント行動
（すなわち、食物又はショックの終結に対する反応）又は薬物自己投与において
、同側性回転（ipsilateral rotation）の誘発、典型的なスニッフィング（snif
fing）及び「水泳試験」を含む運動活性（locomotor activity）に反映されるこ
とができる。一般的に、最大の行動上の効果はトランスポーター部位がほぼ完全
に占有されたときにみられる。そのようなプロトコルは、Boja et al (1992)、
Balster et al Drug and Alcohol Dependence 29:145-151 (1991)、Cline et al
Pharm. Exp. Ther. 260:1174-1179 (1992)及びCline et al Behavioral Pharma
cology 3:113-116 (1992)に記載され、これらはそれら全てが参照としてここに
組み込まれる。

【００３６】 経口、又は、皮下、静脈内、腹腔内、脳内及び脳室内注入、カテーテル法等の
非経口技術といった、様々な投与技術が利用されることができる。前記化合物の
平均的な量は、化合物の結合能（すなわち、親和性、オンセット及び結合の持続
時間）との関連で変化し、特に、資格のある医者又は獣医の忠告及び処方箋に基
づくべきである。

【００３７】 本発明の化合物は、好ましくは、投与スケジュールを容易にするために重要な
、長い作用持続時間を有する。ラットでは、本発明の化合物はコカインよりも７
−１０ホールド（fold）長い作用持続時間を有する（Fleckenstein et al, "Hig
hly potent cocaine analogs cause long-lasting increases in locomotor act
ivity," Eur. J. Pharmacol., in press、その全てが参照としてここに組み込ま
れる）。加えて、本発明の化合物はまた、好ましくは、遅い脳への侵入速度を有
しており、これは乱用の可能性を減少させるのに重要である（Stathis et al, s
upra、その全てが参照としてここに組み込まれる）。本発明の化合物は、コカイ
ンよりもゆっくりと脳に侵入する。

【００３８】 本発明の治療方法を行うのに有用な治療組成物は、混合物中に、製薬的に許容
可能な賦形剤（担体）、及び、活性成分としてここに記載される１つ以上の本発
明の化合物を含むことができる。

【００３９】 活性成分としてそのような神経活性化合物を含む治療組成物の調製は、当該分
野において十分に理解される。そのような組成物は、経口投与のために、又は注
射可能なものとして、液体溶液又は懸濁液として調製されることができ、しかし
ながら、注入前の液体中で溶液又は懸濁液に適した固体形もまた調製可能である
。その調製物はまた、乳化されることもできる。活性治療成分はしばしば、製薬
的に許容可能であり且つその活性成分と適合する賦形剤と混合される。適当な賦
形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール
等及びそれらの組み合わせである。加えて、望まれるならば、該組成物は、湿潤
又は乳化剤、及びｐＨ緩衝剤等の、活性成分の有効性を高める、少量の補助物質
を含むことができる。本発明の化合物は中和された製薬的に許容可能な塩の形で
前記治療組成物に調製されることができる。

【００４０】 前記治療組成物は通常、例えば経口で、単位投与量によって投与される。本発
明の治療組成物に対する参照で用いられるときの「単位投与量（unit dose）」
の用語は、ヒトに対するひとまとまりの投与量として物理的に分離している単位
に関するものであり、それぞれの単位は、必要な希釈剤；すなわち担体又はビヒ
クル、と共に、望ましい治療効果を生み出すために計算された、予め決定された
量の活性物質を含む。

【００４１】 前記組成物は、その投与形態に適した方法で、且つ治療上有効な量で、投与さ
れる。投与される量は、治療される患者、患者の系における他のアゴニスト及び
アンタゴニストの存在、及び、望ましい結合度又は結合阻害による。投与が望ま
れる活性成分の正確な量は、専門家の判断によるものであり、各個人に特有のも
のである。しかしながら、適当な投与量は、一日当たり、個体の体重１キログラ
ム当たり、約０．０１から約１０００、好ましくは約．２５から約５００、さら
に好ましくは約１０から５０ミリグラムの活性成分であり、投与経路による。し
かしながら、正確な投与量は、胃での分解速度、胃からの吸収、他の投与される
薬物等を計算に入れて決定されなければならない。適当な投与計画はまた、調節
可能であるが、次の注射又は他の投与まで１時間以上のインターバルでの繰り返
し投与に続く初回投与によって象徴される。また、適当な血中濃度を維持するの
に十分な連続静脈内注入が意図される。

【００４２】 本発明の化合物は、それらの活性のために、コカイン、ニコチン、アルコール
、アンフェタミン及び他の精神刺激薬乱用に対する代理アゴニスト薬として投与
されてよい。神経伝達物質トランスポーターへの好ましい結合特性のために、そ
れらは、ドパミン、ノルエピネフリン、セロトニン及び他のモノアミン類の取り
込み阻害のために用いられることができる。本発明の化合物は、抗小リン作動性
薬剤及びシグマ受容体薬として、抗精神病薬、抗うつ薬、局所麻酔薬、抗パーキ
ンソン病薬、抗肥満薬、双極性障害、摂食障害、肥満、注意欠陥障害、パニック
発作及び障害、強迫性障害、性機能障害の治療に有用な薬物としての用途を見出
されてよい。

【００４３】 本発明の化合物はまた、神経変性疾患の治療、特にパーキンソン病の治療に利
用できるが、コカイン、ニコチン及びアルコール依存の治療にも利用可能である
。

【００４４】 本発明の好ましい化合物はＲＴＩ−４２２９と称される一連の化合物から誘導
される。これらの化合物のいくつかについての物理的性質が表Ｉに与えられる。

【表１】

【００４５】 本発明の好ましい化合物の多くは、式：

【化２０】 ［式中、Ｙ＝ＣＨ₂Ｒ₃、ＣＯＲ₂、ＣＯＮＲＲ¹、

【化２１】 であり、 Ｒ₁＝水素、Ｃ_1-5アルキル、 Ｒ₃＝水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6ア
ルキニル、ハロゲン、アミン、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅、（ＣＨ₂）₃Ｃ₆ Ｈ₅又は

【化２２】 であり、 Ｒ₃＝ＯＨ、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＣ_1-6アルキル、ＯＣＯＣ_{1 -6} アルキル、ＯＣＯＣ_1-3アルキルアリール、 Ａ＝Ｓ、Ｏ又はＮ、 Ｘ＝Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ
ニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ₃ＣＨ₃、ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂、 ＺはＨ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ₁、ＣＯＮＨ₂、
ＣＯ₂Ｒ₁、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、ＮＨＣＯＲ₅、ＮＨＣＯ₂Ｒ₆、そして、 Ｑ¹及びＱ²は同一あるいは異なってよく、＝Ｈ、ＯＣＨ₃、又はＣｌであり、 ここで、Ｒ₄−Ｒ₆はそれぞれＣ_1-6アルキルであり、Ｒ及びＲ¹は独立して、Ｈ、
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケン、Ｃ_1-6アルキン、フェニル、１−３のＣ_1-6アル
キル、アルケン、アルキル又はアルコキシで置換されたフェニル、Ｃ_1-6アルコ
キシ、フェノキシ、アミン、１又は２のＣ_1-6アルキル、アルケン、アルキン、
アルコキシ又はフェニル置換されたアミン、又は、フェノキシでであり、又は、
Ｒ及びＲ₂は結合して、不置換であるか、又は、１−２のＣ_1-6アルキル、アルケ
ン、アルキン又はアルコキシ基で置換された、ピロリジニル、モルホリニル及び
ピペリジニル基を含む複素環構造を形成してよい］ によって記載される化合物の広範な範囲内にある。

【００４６】 本発明者は驚くべきことに、特定のＲＴＩ−４２２９系統の化合物が、本発明
に従って、特に強力な製薬的薬剤であることを見出している。

【００４７】 前記ＲＴＩ−４２２９系統の好ましい化合物は以下の：ＲＴＩ−４２２９−３
１，３２，５１，５５，８３，９６，９７，９８，１０１，１０５，１０８，１
１０，１１１，１１２，１１６，１２１，１２２，１２３，１２７，１３２，１
３９，１４０，１４２，１４５，１４６，１４７，１５０，１５３，１７３，１
７８，１８８，１８９，１９０，１９１，１９３，１９５，１９９，２００，２
０３，２０４，２０５，２０６，２１４，２１９，２３０，２３９，２４０，２
４１，２４２，２４３，２５１，２５２，２７４，２７７，２７８，２７９，２
８０，２８１，２８３，２８６，２８７，２９６，３０４，３０５，３０７，３
０９，３１８，３３０及び４２２を含む。これらの化合物の化学構造は、放射リ
ガンド結合の阻害についてのＩＣ₅₀値と共に、下に示される。ＤＡはドパミンで
あり、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）であり、また、Ｎ
Ｅはノルエピネフリンである。ＤＡ＝［³Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８；５−ＨＴ＝
［³Ｈ］パロキセチン及びＮＥ_N＝［³Ｈ］ニソフェチン：

【化２３】

【００４８】 特に好ましい化合物は、ＲＴＩ−４２２９−７７，８７，１１３，１１４，１
１７，１１９，１２０，１２４，１２５，１２６，１３０，１４１，１４３，１
５１，１５２，１５４，１６５，１７１，１７６，１７７，１８０，１８１，１
９４，２０２，２５２，２９５，２９８，３１９，３３４，３３５，３３６，３
３７，３３８，３４５，３４６，３４７，３４８，３５２及び３５３を含む。こ
れらの化合物の化学構造は以下に示される。

【化２４】

【００４９】 化合物ＲＴＩ−３５３が、セロトニン部位における高い効力を有する化合物で
あり、ドパミン及びノルエピネフリン部位に選択的に関連があることに注意する
べきである。この化合物は、抗うつ薬として、及び、セロトニントランスポータ
ーのイメージング剤として特に有用である。

【００５０】 本発明を一般的に記載しているが、例示の目的で、特に特定されない限りは制
限する意図なしにここに示される特別な実施例を参照することによって、さらな
る理解を得ることができる。

【００５１】

【実施例】

全ての保証された等級の試薬又は溶媒は、Aldrich Chemical Co.又はFluka Ch
emical Co.から購入した。全ての試薬は通常さらに精製することなく使用された
。無水条件が要求されたときは、溶媒は標準的な技術によって使用直前に蒸留さ
れ、乾燥された。

【００５２】 空気及び水分に影響されやすい反応は全て、前もって１５０℃で乾燥された火
炎乾燥ガラス容器中、予め精製された窒素下で行われた。無水溶媒は不活性雰囲
気下で通常のシリンジ又はスチール管技術を用いて移された。減圧下での溶媒除
去は水アスピレーター圧で実施されるBuchi rotavapor rotary evaporatorで行
われた。

【００５３】 ¹Ｈ ＮＭＲ及び¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker AM250上に２５０Mhzで記録
された。旋光は、Rudolph Research Autopol III polarimeter (1 dm cell）のS
odium D line で記録された。融点は、オープンキャピラリーチューブ中、Uni-m
elt Thomas Hoover capillary melting point apparatusに記録された。元素分
析はAtlantic Microlab, Inc., Norcross, Geogiaによって行われた。

【００５４】 反応生成物は、VWR Scientificから購入したシリカゲル（メッシュサイズ２３
０−４００）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製された
。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は示した溶媒系を用いて、Whatman 254 nm
fluorescent silica gel 60A (１×３インチ、２５０［μｍ厚］）precoated T
LC plates上で行われた。展開したクロマトグラムは２５４ｎｍＵＶ光下で、又
は、ヨウ素で評価された。

【００５５】 実施例１ アミド調製の一般的手法 ５ｍｌの塩化メチレン中の１ｍｍｏｌの３β−（４−クロロフェニル）−トロ
パン−２β−カルボン酸又は３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−
カルボン酸の溶液に、窒素下で撹拌しながら、２．０ｅｑ塩化オキサリル（塩化
メチレン中の２Ｍ溶液）が滴下された。得られた溶液は、ガスの発生が終わった
後、室温で１時間撹拌された。溶媒は、減圧下、室温で除去され、それから、残
った微量の塩化オキサリルを除去するための高い減圧で除去された。得られた酸
クロライドは、窒素下、０℃で５ｍｌ塩化メチレン中に懸濁され、そして、４．
０ｅｑのトリエチルアミン又は２．５ｅｑのアミンフリー塩基を含む２．０ｅｑ
の塩酸アミンが加えられた。その混合物は室温で一晩撹拌された。水性３Ｎ Ｎ
ａＯＨ（５ｍｌ）が、その反応混合物を塩基性化するために加えられ、有機層は
分離され、水性層は３×１０ｍｌクロロホルムで抽出した。合わせた有機層は、
乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過され、そして、減圧下で溶媒が除去されて粗生成
物を与えた。該粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は結晶化に
よって精製された。

【００５６】 実施例２ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）−トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１８８） ２ｍｌのＰＯＣｌ₃中の０．５９ｇ（２ｍｍｏｌ）の３β−（４−クロロフェ
ニル）−トロパン−２β−カルボン酸（クロロ酸）の溶液に０．３１ｇ（２．２
ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイックヒドラジドが加えられ、窒素下で２時間還流され
た。その反応混合物は冷却され、氷中に入れられて、濃ＮＨ₄ＯＨを用いてｐＨ
７−８の塩基性にされた。その氷冷水性層に１０ｍｌのブラインが加えられ、１
０ｍｌ塩化メチレンで３度抽出された。それらの有機層は合わされて、乾燥され
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過され、そして、減圧下で溶媒が除去されて０．９ｇの粗残
留物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン中、５０％（エー
テル／トリエチルアミン９：１）］による残留物の精製は、エーテル／石油エー
テルから再結晶化された０．３３ｇ（４２％）の純オキサジアゾール（ＲＴＩ−
１８８）を与えた。 該オキサジアゾールは塩酸塩に変換された。 さらなる溶離は第二フラクションとして、３β−（４−クロロフェニル）−２
α−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンで
あることを特徴とする０．１ｇ（１３％）の白色固体を与えた。

【００５７】 実施例３ ３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）−トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１９５） ＲＴＩ−１８８について上述したような、３β−（４−メチルフェニル）−ト
ロパン−２β−カルボン酸（メチル酸）０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の反応は
、処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン中、５０％（エーテ
ル／トリエチルアミン９：１）］による精製後、エーテル／石油エーテルから再
結晶化された０．３６ｇ（４０％）の純オキサジアゾール（ＲＴＩ−１９５）を
与えた。 該オキサジアゾールは塩酸塩に変換された。 さらなる溶離は第二フラクションとして、３β−（４−メチルフェニル）−２
α−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンで
あることを特徴とする、エーテル／石油エーテルから再結晶化された０．１ｇ（
１３％）の固体を与えた。

【００５８】 実施例４ ３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）−トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１９４） ＲＴＩ−１９５について上述したような、０．２１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の
Ｎ−酢酸ヒドラジドを用いた０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のメチル酸の反応は
、処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン中、７５％（エーテ
ル／トリエチルアミン９：１）］による精製後、エーテル／石油エーテルから再
結晶化された０．２９ｇ（３９％）の純オキサジアゾール（ＲＴＩ−１９４）を
与えた。 該オキサジアゾールは塩酸塩に変換された。

【００５９】 実施例５ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）−トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−２００） アミドの調製について上述したような、０．５９ｇ（２ｍｍｏｌ）の３β−（
４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸（クロロ酸）の反応は、エ
ーテル／石油エーテルからの結晶化による未精製物の精製後、０．５２ｇ（６６
％）の純Ｎ−［３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボキシリ
ック］−Ｎ’−ベンゾイルヒドラジドを与えた。 １０ｍｌトルエン中の、０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−［３β−（４−クロロ
フェニル）−トロパン−２β−カルボキシリック］−Ｎ’−ベンゾイルヒドラジ
ド及び０．８ｇ（２ｍｍｏｌ）のLawesson's試薬の溶液は窒素下で４時間還流さ
れた。反応混合物は冷却され、減圧下で溶媒が除去されて、黄色の残留物を与え
た。その残留物に対して３ｇのシリカゲル及び１０ｍｌの塩化メチレンが加えら
れ、得られたスラリーは適切に混合されて、溶媒が減圧下で除去された。シリカ
ゲル上に注入された粗化合物は、カラムに充填され、フラッシュカラムクロマト
グラフィー［ヘキサン中、５０％（エーテル／トリエチルアミン９：１）］によ
って精製されて、エーテルからの再結晶によってさらに精製された純チアジアゾ
ール（ＲＴＩ−２００）０．２３ｇ（５８％）を得た。 該チアジアゾールは塩酸塩に変換された。 さらなる溶離は、３β−（４−クロロフェニル）−２α−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンであることを特徴とする０
．０８ｇ（２１％）の第二フラクションを与えた。

【００６０】 実施例６ ３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）−トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１９９） アミドの調製について上述したような、０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３β
−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸の反応は、処理、及び
、フラッシュカラムクロマトグラフィー［塩化メチレン中、５０％ＣＭＡ−８０
］による精製後、エーテル／石油エーテルからの再結晶によってさらに精製され
た純Ｎ−［３β−（４−メチルフェニル）トロパン−２β−カルボキシリック］
−Ｎ’−ベンゾイルヒドラジド０．４８ｇ（５１％）を与えた。 ＲＴＩ−２００について上述したような、０．２９ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の
Ｎ−［３β−（４−メチルフェニル）トロパン−２β−カルボキシリック］−Ｎ
’−ベンゾイルヒドラジドの反応は、処理及びフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー［ヘキサン中、４０％エーテル／トリエチルアミン（９：１）］による精製
後、０．１６ｇ（５８％）の純チアジアゾール（ＲＴＩ−１９９）を与えた。 該チアジアゾールは塩酸塩に変換された。 さらなる溶離は、３β−（４−メチルフェニル）−２α（５−フェニル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンであることを特徴とする０．
０４ｇ（１５％）の第二フラクションを与えた。

【００６１】 実施例７ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル）−トロパン酒石酸塩（ＲＴＩ−１８９） アミドの調製について上述したような、０．７３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３β
−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸の反応は、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー［塩化メチレン中、１５％ＣＭＡ−８０］による精製
後、０．８ｇ（８１％）純３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−Ｎ
−（フェニルアシル）カルボキサミドを与えた。 ６ｍｌのＰＯＣｌ₃中の０．７２５ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の３β−（４−ク
ロロフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミドの溶
液が、窒素下、１２５℃で２時間加熱された。その反応混合物は冷却され、氷中
に入れられて、濃ＮＨ₄ＯＨを用いてｐＨ７−８の塩基性にされた。その氷冷水
性層に１０ｍｌのブラインが加えられ、１０ｍｌ塩化メチレンで３度抽出された
。それらの有機層は合わされて、乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過され、そして、
減圧下で溶媒が除去されて０．６３ｇの粗オキサゾールを得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー［ヘキサン中、４０％（エーテル／トリエチルアミン９：
１）］によるその未精製物の精製は、エーテル／石油エーテルから再結晶によっ
てさらに精製された０．３４ｇ（４９％）の純オキサゾール（ＲＴＩ−１８９）
を与えた。 該オキサジアゾールは酒石酸塩に変換された。

【００６２】 実施例８ ３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル）−トロパン酒石酸塩（ＲＴＩ−１７８） アミドの調製について上述したような、０．５２ｇ（２ｍｍｏｌ）の３β−（
４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸の反応は、処理、及び、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中、１５％ＣＭＡ）による精
製後、０．５４ｇ（７２％）の純３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２
β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミドを与えた。 ＲＴＩ−１８９について上述したような、０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の３
β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボ
キサミドの反応は、処理、及び、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサ
ン中、４０％（エーテル／トリエチルアミン９：１）］による精製後、第一フラ
クションとして、０．１ｇ（３１％）のＲＴＩ−１５８を与えた。さらなる溶離
は０．１９ｇ（４２％）の純オキサゾールＲＴＩ−１７８を与えた。 該オキサゾールは酒石酸塩として結晶化された。

【００６３】 実施例９ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニルチアゾール−２−イル）
−トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−２１９） １８ｍｌトルエン中の、０．７４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の３β−（４−クロ
ロフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミド及び１
．５１ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）のLawesson's試薬の溶液がＮ₂下で５時間還流さ
れた。反応混合物は冷却され、減圧下で溶媒が除去されて、粗残留物を与えた。
その残留物に対して３ｇのシリカゲル及び１０ｍｌの塩化メチレンが加えられ、
得られたスラリーは適切に混合されて、溶媒が減圧下で除去された。シリカゲル
上に注入された粗化合物は、カラムに充填され、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー［ヘキサン中、４０％（エーテル／トリエチルアミン９：１）］によって
精製されて、０．２１ｇ（３０％）の純チアゾールＲＴＩ−２１９を得た。 該チアゾールは塩酸塩に変換された。

【００６４】 実施例１０ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（ベンゾチアゾール−２−イル）−トロ
パン塩酸塩（ＲＴＩ−２０２） アミドの調製について上述したような、０．５９ｇ（２ｍｍｏｌ）の３β−（
４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸の反応は、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー［塩化メチレン中、５０％ＣＭＡ−８０］による精製後、
エーテル／石油エーテルからの再結晶によってさらに精製された純ＲＴＩ−２０
２０．３ｇ（４１％）を与えた。 該ベンゾチアゾールは塩酸塩に変換された。

【００６５】 実施例１１ ３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−ニトリル（ＲＴＩ−１６１） ２０ｍｌのドライＴＨＦ中の０．９５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の３β−（４−ク
ロロフェニル）−トロパン−２β−カルボキサミドの溶液に０．５６ｍｌ（７ｍ
ｍｏｌ）のピリジンが加えられた。得られた室温の溶液に、窒素下、撹拌しなが
ら、０．３５ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸が滴下された。そ
の反応物は室温で３０分間撹拌され、１０ｍｌの水で冷却された。溶媒は減圧下
で除去され、残留物は１０ｍｌの飽和水性Ｋ₂ＣＯ₃に加えられて１０ｍｌのＣＨ
Ｃｌ₃で３度抽出された。それらの有機層は合わされ、２０ｍｌのブラインで洗
浄され、乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過され、そして、減圧下で溶媒が除去され
て０．２６ｇの粗生成物を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン中、１０％ＣＭＡ）による未精製物の精製は、塩化メチレン及びヘキサ
ンから再結晶化された０．６８ｇ（７７％）の純ニトリルＲＴＩ−１６１を与え
た。

【００６６】 実施例１２ ３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−ニトリル塩酸塩（ＲＴＩ−１
５８） ＲＴＩ−１６１について上述したような、０．２６ｇ（１ｍｍｏｌ）の３β−
（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサ
ミドの反応は、処理及び精製後、０．１６ｇ（６７％）の純ニトリルＲＴＩ−１
５８を与えた。 該オキサゾールはＨＣｌ塩として結晶化された。

【００６７】 実施例１３ ３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−テトラゾール（ＲＴＩ−１６
３） ５ｍｌのドライＴＨＦ中の０．１３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＲＴＩ−１６１の
溶液に０．２８ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のアジドトリメチルシランが加えられ、その
混合物がPTFE-lined autoclave中に置かれた。その溶液は、油浴中、１５０℃で
２４時間加熱された。反応混合物は冷却され、ＭｅＯＨをで移された。溶媒が減
圧下で除去されて褐色がかった残留物を与えた。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中、２０％−５０％ＣＭＡ）による未精製物の精製は、０
．０５ｇ（３３％）の純テトラゾール（ＲＴＩ−１６３）を与えた。

【００６８】 実施例１４ ３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−テトラゾール塩酸塩（ＲＴＩ
−１５７） ＲＴＩ−１６３について上述したような、０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＲ
ＴＩ−１５８の反応は、処理、及び、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１
００％ＣＭＡ）による未精製物の精製後、０．１４ｇ（８８％）の純テトラゾー
ル（ＲＴＩ−１５７）を与えた。 純生成物はＨＣｌ塩に変換された。

【００６９】 実施例１５ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（３−メチルイソキサゾール−５−イル
）トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１６５） ヘキサン５．９ｍｌ中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、１４．６ｍｍｏ
ｌ）が、撹拌されているドライＴＨＦ（１５ｍｌ）中の０．５５ｇ（７．３ｍｍ
ｏｌ）アセトンオキシムの溶液に、窒素下、０℃で加えられた。１時間後、１０
ｍｌドライ中の３β−（４−クロロフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロ
パン１．６５ｇ（５．６２ｍｏｌ）が撹拌しながら０℃で滴下された。その溶液
は１８時間室温に保温された。その混合物は、撹拌されているＴＨＦ（１５ｍｌ
）及び水（４ｍｌ）中の濃硫酸（３．２ｇ）の溶液中にそそぎ込まれ、１時間、
還流下で加熱された。その冷却溶液は飽和水性Ｋ₂ＣＯ₃（１０ｍｌ）を用いて塩
基性にされ、１０ｍｌ塩化メチレンで３度抽出された。それらを合わせた有機層
は、乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過され、そして、減圧下で溶媒が除去されて０
１．８ｇの粗イソキサゾールを与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン中、１０％ＣＭＡ）による未精製物の精製は、メチレンからの結晶
化によってさらに精製された０．７４ｇ（４６％）の純イソキサゾールＲＴＩ−
１６５を与えた。 該イソキサゾールは塩酸塩として結晶化された。

【００７０】 実施例１６ ３β−（４−メチルフェニル）−２β−（３−メチルイソキサゾール−５−イル
）トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１７１） ＲＴＩ−１６５について上述したような、１．０９ｇ（４ｍｍｏｌ）の３β−
（４−メチルフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処理後
、１．２１ｇの粗イソキサゾールを与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中、１５％ＣＭＡ）による未精製物の精製は、０．７３ｇ（６
２％）の純イソキサゾール（ＲＴＩ−１７１）を与えた。 該イソキサゾールはＨＣｌ塩として結晶化された。

【００７１】 実施例１７ ３β−（４−ヨードフェニル）−２β−（３−メチルイソキサゾール−５−イル
）トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１８０） ＲＴＩ−１６５について上述したような、０．７３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の３
β−（４−ヨードフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処
理後、０．７７ｇの粗イソキサゾールを与えた。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中、５％ＣＭＡ８０）による未精製物の精製は、０．３７
ｇ（４９％）の純イソキサゾールＲＴＩ−１８０を与えた。 該イソキサゾールはＨＣｌ塩として結晶化された。

【００７２】 実施例１８ ３β−（４−クロロフェニル）−２β−（３−フェニルイソキサゾール−５−イ
ル）トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１７７） ＲＴＩ−１６５について上述したような、１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）の３β−
（４−クロロフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処理後
、１．４６ｇの粗イソキサゾールを与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー［ヘキサン中、２０％（エーテル／トリエチルアミン９：１）］による未精製
物の精製は、エーテル／石油エーテルからの結晶化によってさらに精製された純
イソキサゾールＲＴＩ−１７７０．７５ｇ（５０％）を与えた。 該イソキサゾールは塩酸塩として結晶化された。

【００７３】 実施例１９ ３β−（４−メチルフェニル）−２β−（３−フェニルイソキサゾール−５−イ
ル）トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１７６） ＲＴＩ−１６５について上述したような、１．０９ｇ（４ｍｍｏｌ）の３β−
（４−メチルフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処理後
、１．５６ｇの粗イソキサゾールを与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー［ヘキサン中、２５％（エーテル／トリエチルアミン９：１）］による未精製
物の精製は、塩化メチレン／ヘキサンからの結晶化によってさらに精製された純
イソキサゾールＲＴＩ−１７７１．１ｇ（７７％）を与えた。 該イソキサゾールは塩酸塩として結晶化された。

【００７４】 実施例２０ ３β−（４−ヨードフェニル）−２β−（３−フェニルイソキサゾール−５−イ
ル）トロパン塩酸塩（ＲＴＩ−１８１） ＲＴＩ−１８１について上述したような、０．７３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の３
β−（４−ヨードフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処
理後、１．４６ｇの粗イソキサゾールを与えた。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー［ヘキサン中、２０％（エーテル／トリエチルアミン９：１）］による未
精製物の精製は、塩化メチレン／ヘキサンからの結晶化によってさらに精製され
た純イソキサゾールＲＴＩ−１８１０．５ｇ（５６％）を与えた。 該イソキサゾールはＨＣｌ塩として結晶化された。

【００７５】 実施例２１ ３β−（置換フェニル）−２β−（複素環）トロパン類の生化学 ドパミン、セロトニン及びノルエピネフリントランスポーターの放射リガンド
結合の阻害データは表ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに示される。

【表２】

【表３】

【表４】

【００７６】 本発明は、一般的用語、及び、特定の記載を参照することによって記載されて
いる。そのように確認されていなければ、結合していると考えられる特定の記載
又は実施例はない。他の形及び方法は、発明力を働かせることなく当業者におい
て生じ、本発明の範囲内であり、特許請求の範囲によって制限されて保護される
であろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ３−（置換フェニル）−２−トロパンカルボン酸（トロパン酸）が
、２−置換テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チア
ジアゾール及びベンゾチアゾールに変換するスキーム。

【図２】 トロパン酸から得られるカルボキサミドが処理されてニトリル及び
テトラゾールが得られたスキーム。

【図３】 ３−置換イソキサゾールの調製に用いられるスキーム。

【図４】 ＲＴＩ−９３をＲＴＩ−１２３に変換する３βスキーム。

【図５】 ３β−フェニルトロパン２β−エステル類似体（ＲＴＩ−３２）を
３β−フェニルトロパン２β−アミノメチル類似体（ＲＴＩ−１３２）に変換す
るスキーム。

【図６】 ３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−３１）又は３β−フェニ
ルトロパン２β−エステル類似体（ＲＴＩ−３２）を３β−フェニルトロパン２
β−（３’−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）類似体（ＲＴＩ
−１４４）又はβ−フェニルトロパン２β−複素環類似体（ＲＴＩ−１９４、Ｒ
ＴＩ−２１９及びＲＴＩ−２０２）に変換するスキーム。

【図７】 ３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−３１）を３β−フェニル
トロパン２β−アミド類似体（ＲＴＩ−２１４）に変換するスキーム。

【図８】 ３β−フェニルトロパン２β−アルキル類似体（ＲＴＩ−２３９）
を製造するスキーム。

【図９】 ３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−２５１）及びＮ，Ｃ−縮
合３β−フェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−２４２）を製造するスキーム。

【図１０】 ＲＴＩ化合物２９６、２９８及び３０９を製造するスキーム。

【図１１】 ＲＴＩ−３１８を製造するスキーム。

【図１２】 ２β，３β−ジフェニルトロパン類似体（ＲＴＩ−４２２）を製
造するスキーム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 23/02 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・ジェイ・クハール アメリカ合衆国・ジョージア・30345・ア トランタ・エヌ・イー・エコー・ドライ ブ・2560 (72)発明者 ジョン・ダブリュ・ボジャ アメリカ合衆国・オハイオ・44223・コヤ ホガ・フォールズ・ハーディ・ロード・ 926 (72)発明者 アニタ・エイチ・ルウィン アメリカ合衆国・ノースカロライナ・ 27514・チャペル・ヒル・セダー・フォー ルズ・ロード・804 (72)発明者 フィリップ・アブラハム アメリカ合衆国・ノースカロライナ・ 27513・ケアリー・ホームスティード・ド ライブ・310 Ｆターム(参考） 4C064 AA01 AA22 CC01 DD02 EE01 GG03 GG09 4C065 AA09 BB09 CC03 DD01 EE03 HH02 JJ01 LL04 PP03 4C086 AA02 AA03 CB15 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ₁はＨ又はＣＯ₂ＣＨ₃］ の化合物。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｙ＝ＣＯ₂ＣＨ₃ Ｍ＝Ｃ≡Ｃ、 Ｘ＝Ｈ、Ｚ＝Ｈである］ の化合物。
3. 【請求項３】 式： 【化３】 ［式中、Ｘ＝ＣＨ₃又はＨ、及び、Ｙ＝ＣＨ₃又はＨである］ の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘ＝ＣＨ₃及びＹ＝Ｈである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂＝Ｈ又はＣＨ₃、及び、Ｘ＝ＣＨ₃である］ の化合物。
6. 【請求項６】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、４−ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄、４−ＣｌＣ₆Ｈ₄、４−Ｂｒ
   Ｃ₆Ｈ₄又は（ＣＨ₃）₂ＣＨ、及び、Ｘ＝Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ₃である］ の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁が４−ＢｒＣ₆Ｈ₄であり、ＸがＣｌである請求項６記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 式： 【化６】 ［式中、Ｒ＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅又はＨ、及び、 Ｘ＝ｔ−ＣＨ₃ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₃Ｃ≡Ｃ、ＨＣ≡Ｃ、Ｈ₂Ｃ＝Ｃ、Ｃｌ又は２−
   ナフチルである］ の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが２−ナフチルであり、ＲがＣＨ₃である請求項８記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＣｌであり、ＲがＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅である請求項８記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＸがＨ₂Ｃ＝Ｃであり、ＲがＨである請求項８記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 Ｘがｔ−ＣＨ₃ＣＨ＝ＣＨであり、ＲがＣＨ₃である請求項
    ８記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式： 【化７】 ［式中、Ｘ＝ＣＨ₃又はＣｌ、及び、 【化８】 である］ の化合物。
14. 【請求項１４】 ＲがＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、ＸがＣＨ₃である請求項１３
    記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ＲがＣＨ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅であり、ＸがＣｌである請求項１
    ３記載の化合物。
16. 【請求項１６】 【化９】 である請求項１３記載の化合物。
17. 【請求項１７】 【化１０】 である請求項１３記載の化合物。
18. 【請求項１８】 【化１１】 である請求項１３記載の化合物。
19. 【請求項１９】 式： 【化１２】 ［式中、 Ｒ_bはＣ₂Ｈ₅、ＣＨ（ＣＨ₃）₂又はＣ₆Ｈ₅であり、 ＸはＣＨ₃又はＣｌであり、そして、 ＺはＨである］ の化合物。