JPS63258819A - ドーパミン受容体アゴニストの新規用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はドーパミン受容体アゴニストの新規用途に関
するものである。

さらに特にこの発明は、原発性（特発性、本態性）痴呆
、例えば老人性痴呆、特にアルツハイマー型の痴呆の処
置に用いる選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストの用
途に関するものである。

［従来技術］ 選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニストは、ＤＩ型のド
ーパミン受容体（ＤＩ受容体）によって優先的に仲介さ
れる治療作用を提供する薬剤である。ＤＩ受容体は、ケ
バビアンおよびカルネによりネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ
）、２７７巻、９３〜９６頁（１９７９年）に記載され
た生化学的特徴に基づく、広く認められた分類により定
義される。

老人性痴呆、特にアルツハイマー型の老人性痴呆（５Ｄ
ＡＴ）は、高年における精神的衰退の最も一般的な原因
の内の１つである。この脳の疾病は、痴呆の臨床的症候
群に向かって進む認識作用、情緒および行動の進行性衰
退を生じる。

５ＤＡＴは、大脳皮質および縁辺系構造、特に海馬での
広範な老人斑および神経原繊維的もつれの存在によって
精神病理学的に特徴づけられる。

神経化学的には、皮質および海馬にあるシナプス曲部の
コリン作用性マーカーの顕著な消耗が５ＤＡＴ脳に観察
された。コリン作用性欠損以外にも、多くの他の神経化
学的変化がＳ　Ｄ　、Ａ　Ｔ患者の脳で記録されている
。しかしながらド、−パミン受容体は、広範囲に５ＤＡ
Ｔで研究されていない。

［発明の記載］ この発明によって、驚くべきことに５ＤＡＴ患者におけ
るＤＩ受容体密度が海馬において顕著におよび選択的に
減少することが発見された。

対照と比較すると、５ＤＡＴ海鳥におけるＤＩ枯奈の鱈
小ｈ＜−歯Ｊす同アけ９９％（Ｏｒ）＜ｎ　　９２）、
ＣＡ３では７４％（２Ｐ＜０．００７）、およびＣＡＩ
では５７％（２Ｐ＜０．００７）を示した。

ＤＩ受容体密度の減少は、ＤＩおよびＤ２受容体に対す
る定量的オートラジオグラフィーおよび新たに開発した
選択的リガンドを使用すること、および対照ひとの脳に
おけるＤＩおよびＤ２受容体の分布および５ＤＡＴ患者
におけるこれらの受容体の密度および局在性における変
化を詳細に調査することで分かった。ドーパミン拮抗剤
［’Ｈ］ＳＣＨ２３３９０［イリオら著、ジャーナル・
オブ・ファルマコロジー・アンド・エックスペリメンタ
ル・セラピユーチック（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘ
ｐ、Ｔｈｅｒ、）、２２６巻、（１９８３年）、４６２
〜４６８頁］は、リガンドとして使用された。

脳を神経麻痺または神経医学的疾病の萌歴が知られてい
ない１５の対象（男性８と女性７、平均年齢６５±３才
、平均死後遅延１０．７±４時間）の解剖で得、５ＤＡ
Ｔの診断を受けた７人の患者（男性２と女性５、平均年
齢８４±２才、死後遅延１２．９±２時間）がこの研究
に用いられた。　　　′５ＤＡＴは、皮質および海馬で
の多数の老人斑および神経繊維的もつれの存在によって
組織生理学的に確認された。脳を解剖および切開によっ
て迅速に取り出した。組織ブロックを冷凍して一２０℃
で保存した。１２０ミリモルＮａＣ１，５ミリモルＫＣ
Ｉ、２ミリモルＣａＣ１ｔおよびＭｇＣ１ｔを含む５０
ミリモルトリスＨＣＩ（ｐＨ７，４）中に１ナノモル［
３■］コＳ　ＣＨ２３３９０を含んだものを用いて、ス
ライドにマウントしたミクロトーム切片（１０μｍ厚）
を室温で４５分間インキュベートし、５分間新鮮冷緩衝
液で洗浄したのち、直ちに冷風で乾燥した。ｌｏ−６シ
スーフルペンチクソールを用いた同調インキュベートに
よってブランクを得た。オートラジオグラムを発生させ
るために、インキュベートした組織を［３Ｈ］標準と共
に［３Ｈ］ウルトロフイルム（ＬＫＢ、スウェーデン）
に感光させた。コンピューター化イメージ分析システム
を使用したマイクロデンシトメトリーによってフィルム
を分析した。

上記調査結果は、選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニス
トが５ＤＡＴの処置およびさらに一般的に原発性痴呆、
例えば老人性痴呆の処置に有用であることを示している
。

この発明に従って使用する選択的ドーパミンＤｌ受容体
アゴニストは例えばコード名ＳＫＦ　　３８３９３（セ
トラーら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊ　。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、５０巻、４１９〜４３０
頁、１９７８年）の文献によって知られている化合物ま
たは式（り ［式中、 Ｒ１およびＲ３は、それぞれ水素、（Ｃ，、）アルキル
、２重粘合が窒素原子に隣接しない（Ｃ３−５）アルケ
ニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（ＣＩ−Ｓ）アルキ
ル、所望によって（Ｃ，−４）アルキル、（ＣＩ−、）
アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンによってフェニ
ル環が置換されていてもよいフェニル（Ｃ＋＝３）アル
キル、または２−もしくは３−フリル（ＣＩ−３）アル
キル、 Ｒ１は水素、塩素、臭素またはメチル、ｘＩおよびＸ、
は、それぞれ水素、（ＣＩ−、）アルキル、（Ｃ１−４
）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルである］ で示されるインドロフェナントリジンを遊離塩基または
医薬上許容しうる酸付加塩の形態で含む。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容し得る酸付
加塩およびそれらの製造方法は、例えばアメリカ特許第
４６３４７０８号で公知である。この特許は例えばうっ
血性心不全および高血圧の処置の両方、または尿分泌の
減少を伴う腎不全の処置におけるドーパミン受容体刺激
剤として、例えばパーキンソン氏病の処置のための選択
的ドーパミン活性剤として、および痛みの処置のための
鎮痛剤としての化合物の用途を包含する。

選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニストのこの発明によ
る有用性は、健康な協力者および臨床的に診断された５
ＤＡＴ患者による臨床試験で確認された。認識および覚
醒試験における５ＤＡＴ患者の反応を対照群の反応と比
較した。約ｌＯ周間、３０ｍｇ／日までの経口投与を繰
り返した後、（−）−（６ａＲ，１２ｂＲ）−４，６，
６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチルイン
ドロ［４，３−ａｂ］フェナントリジンを用いて例えば
見当識および記憶のような認識部分での顕著な改善が達
成された。化合物は患者および健康な協力者によって十
分許容された。

従って選択的ドーパミンＤｉ受容体アゴニストは原発性
痴呆、例えば老人性痴呆、特に５ＤＡＴの処置に有用で
ある。

さらにこの発明は、原発性痴呆、例えば老人性痴呆、特
に５ＤＡＴの処置に使用するための選択的ドーパミンＤ
Ｉ受容体アゴニストを提供する。

さらにこの発明は、このような処置を必要とする対象に
選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストを投与すること
から成る、原発性痴呆、例えば老人性痴呆、特に５ＤＡ
Ｔを処置する方法を提供する。この発明は、原発性痴呆
、例えば老人性痴呆、特に５ＤＡＴの処置に使用するた
めの選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストから成る医
薬組成物も提供する。上記組成物は常套の方法で、例え
ば溶液または錠剤として製造し得る。

この発明によって、さらに驚くべきことに選択的ドーパ
ミンＤＩ受容体アゴニストが抗うつ病剤、不安緩解剤お
よび抗肥満剤として有用であることを発見した。

式（１）で示される選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニ
ストおよびそれらの医薬上許容し得る酸付加塩は上記用
途に特に適当であることを発見した。

動物実験、例えばラットにおけるテトラベナジン誘発カ
タレプシーおよび下垂の阻害性によって選択的ドーパミ
ンＤＩ受容体アゴニストの抗うつ病剤としての有用性が
示された。

一スプラグーダウレイ起源の６匹のラットのグループは
テトラベナジン（ｌ　Ｏｍｇ／　ｋｇ、腹腔的投与）の
３０分前に試験物質を受けた。テトラベナジンの４０分
間後、高さ７ｃｍの木製ブロックの上に前足を置くこと
によって各ラットのカタレプシーを評価した。その動物
がこの不自然な位置を維持できる時間を、最高４５秒ま
で測定した。カタレプシー測定後直ちに４ポイントスケ
ールで下垂の程度を記録する。４指標は完全眼蓋閉鎖を
示し、ｌ指標は下垂の不存在を示す。別々に記録した両
眼の値を加えた結果、最高可能記録は８である。２９秒
またはそれ以下のカタレプシーが観察された場合、テト
ラベナジン誘発カタレプシーが拮抗さ−れたと称する。

３以下の下垂の記録を持つラットは、テトラベナジンの
下垂効果に対して保護されたと称する。テトラベナジン
投与６０分後にこの方法を繰り返す。拮抗効果を百分率
で表す。

上記試験において、選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニ
ストは５〜５０　ｍｇ／ｋｇ（腹腔的投与）の投与用量
でテトラベナジン誘導性カタレプシーおよび下垂を阻害
する。例えば（−）−（６ａＲ，ｌ’２ｂＲ）−４，６
，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチルイ
ンドロ［４、３−ａｂ］フェナントリジンを用い、用量
２０　ｍｇ／ｋｇ（腹腔的投与）でカタレプシーの１０
０％阻害および下垂の３３％阻害を観察した。

選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストは行動絶望試験
［アール・ディー・ボウソルトら著、アルシブ・アンチ
ルナジオナル・ド・ファルマコデイナミ・工・ド・テラ
ピ（Ａｒｃｈ、　　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
、　）、２２９巻、３２７〜３３６頁、（１９７７年）
］において投与用Ｍｋ　１０〜１００　ｍｇ／　ｋｇ（
ｐ、ｏ。

）で活性を示す。上述化合物を用いると、例えば用量３
０ｍｇ１ｋｇ（経口投与）は、２つの別個の実験におい
て静止時間のほぼ５０％縮小という結果を得た。

従って選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニストは抗うつ
剤として有用である。

従ってこの発明は、抗うつ剤として使用するための選択
的ドーパミンＤＩ受容体アゴニスト、゛望ましくは式（
Ｉ）の化合物を遊離塩基形または医薬上許容し得る酸付
加塩形で提供する。

さらにこの発明は、このような処置を必要とする対象に
選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニスト、望ましくは式
（１）の化合物またはそれらの医薬上許容し得る酸付加
塩を投与することから成る、うつ病を処置する方法を提
供する。酸付加塩形は遊離塩基と同様のオーダーの活性
を示す。この発明は、うつ病の処置の際に使用するため
の選択的ドーパミンＤｉ受容体アゴニスト、望ましくは
遊離塩基形または医薬上許容し得る酸付加塩形で式（■
）の化合物から成る医薬組成物を提供する。上記組成物
は常套の方法で、例えば溶液または錠剤として製造しう
る。

動物試験、例えばシー・アロンら著、ニューロファーマ
コロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１
０巻、４５９〜４６９頁（１９７１年）にしたがったフ
ォープレートテストによって選択的ドーパミンＤＩ受容
体アゴニストの有用性が示された。この試験において選
択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストは投与用量ｌＯ〜
ｌｏｏｍｇ／ｋｇ（経口投与）で活性を示す。例えば（
）（６ａＲ，１２ｂＲ）−４，６゜６ａ、７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチルインドロ［４，３−ａｂ
］フェナントリジンは、用量３０　ｍｇ／　ｋｇ（経口
投与）で診査行動の阻害を十分に防止する。

従って選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニストは不安緩
解剤として有用である。

この発明は、不安緩解剤として使用するための選択的ド
ーパミンＤＩ受容体アゴニスト、望ましくは式（１）の
化合物を遊離塩基形または医薬上許容し得る酸付加塩で
提供する。

さらにこの発明は、このような処置を必要とする対象に
選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニスト、望ましくは式
（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容し得る酸付加
塩を投与することから成る不安を処置する方法を提供す
る。酸付加塩形は、遊離塩基と同様のオーダーの活性を
示す。この発明は、不安の処置に使用するための選択的
ドーパミンＤｌ受容体アゴニスト、望ましくは式（Ｉ）
の化合物を遊離塩基または医薬上許容し得る酸付加塩の
形態の医薬組成物も提供する。上記組成物は常套の方法
で、例えば溶液または錠剤として製造し得る。

選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストの抗肥満剤とし
ての有用性は動物試験、例えばいぬに投与用量７〜２８
　ｍｇ／　ｋｇ／日で、体重および食物消費を減少させ
る能力、または競争的給食情況試験（Ｃｏｍｐｅｔｉｔ
ｉｖｅ　　Ｆｅｅｄｉｎｇ　　Ｓ　１ｔｕａｔｉｏｎ　
　Ｔｅ５ｔ）でのそれらの活性によって示される。

この試験において、双方のマウスを中立のケージに置く
前に６時間それらの飼料を取り上げることによって１対
の雄０Ｆ−１マウスに単一の飼料ベレットを１０分間競
争させた。マウスがきわめて近接するため、食べる傾向
は社会的に影響し合う傾向によって競合的に補正される
。試験１時間前に経口経路で１方の相手には薬を与え、
他方にはブラセボを与えた。両方の動物について社会的
活動および食餌競争の頻度および持続時間を記録した。

薬剤処置したものとプラセボ処置した組み合わせ（群内
での）との行動応答の平均差異を計測することによって
薬剤効果を測定した。全ての場合において８対のマウス
／処置を試験し、群内での効果の有意性を判断するのに
ウィルコクソン・サイン・ランク試験（ｐ＜０．０５、
両側検定）を用いた。組感合わせの両者が賦形剤を受け
た群は独立の対照として役割を果たす。これらのマウス
および試験群の記録の差異はマンーウィツトニーＵ試験
（言い替えると全群比較）を使用して判定する。

上記試験において選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニス
トは、投与用量３〜３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）で用量
依存性の摂食減少を誘導すが、一方向様の用量で社会的
交渉の数は顕著には変化しない。

例えば（−）−（６ａＲ，１２ｂＲ）−４，６，６ａ、
７，８゜＋２ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチルインドロ［
４゜３−ａｂ］フェナントリジンを用量１０ｍｇ／ｋｇ
（経口投与）で用いて頻度において４３％、および摂餌
競争の持続時間において８５％の減少の結果を得従って
選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストは抗肥満剤とし
て有用である。

この発明はさらに抗肥満剤として使用するための選択的
ドーパミン受容体アゴニスト、望ましくは式（１）の化
合物を遊離塩基の形態または医薬上許容し得る酸付加塩
の形態で提供する。

さらにこの発明は、このような処置を必要とする対象に
選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニスト、望ましくは式
（１）の化合物またはそれらの医薬上許容し得る酸付加
塩を投与することから成る、肥満を処置する方法を提供
する。酸付加塩形は遊離塩基と同様のオーダーの活性を
示す。この発明は、肥満を処置の際に使用するための選
択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニスト、望ましくは遊離
塩基形または医薬上許容し得る酸付加塩形で式（１）の
化合物から成る医薬組成物を提供する。上記組成物は常
套の方法で、例えば溶液または錠剤として製造しうる。

上述の種々の指標は選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニ
ストが精神分裂症にも有用であることを示唆する。

この発明はさらに精神分裂症として使用するための選択
的ドーパミン受容体アゴニスト、望ましくは式（Ｉ）の
化合物を遊離塩基の形態または医薬上許容し得る酸付加
塩の形態で提供する。

さらにこの発明は、処置を必要とする対象に選択的ドー
パミンＤ１受容体アゴニスト、望ましくは式（Ｉ）の化
合物またはそれらの医薬上許容し得る酸付加塩を投与す
ることから成る、精神分裂症を処置する方法を提供する
。酸付加塩形は遊離塩基と同様のオーダーの活性を示す
。この発明は、精神分裂症を処置の際に使用するための
選択的ドーパミンＤｌ受容体アゴニスト、望ましくは遊
離塩基形または医薬上許容し得る酸付加塩形で式（■）
の化合物から成る医薬組成物を提供する。上記組成物は
常套の方法で、例えば溶液または錠剤として製造しうる
。

全ての上述の指標について、適切な用量は、勿論例えば
使用した化合物、宿主、投与の方法お上び処置する条件
の性質および過酷度に左右される。

しかしながら一般に約１から１００ｍｇ／ｋｇ（動物の
体重）の１日用量で満足な結果が得られることが示され
る。大形哺乳類、例えばひとにおいでは、指示１日用量
は約２０ｍｇから約２００　ｍｇの範囲である。

この発明によって使用するための化合物は全ての公知経
路で、特に腸内に、望ましくは経口で、例えば錠剤また
はカプセルの形態で、または非経口、例えば注射溶液ま
たは懸濁物の形態で投与し得る。

適切な用量形態、例えば経口投与のための用量形態は、
この発明による使用のための化合物的５から１００ｍｇ
をそれらの医薬上許容し得る希釈剤または担体と供に含
有する。

さらにこの発明は、原発性痴呆、うつ病、不安、肥満お
よび精神分裂症を処置するための医薬組成物の製造のた
めの選択的ドーパミン受容体アゴニストの用途を提供す
る。

この発明で使用するのに好ましい選択的ドーパミンＤＩ
受容体アゴニストは（−）−（６ａＲ，ｌ　２ｂＲ）−
４，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−メ
チルインドロ［４，３−ａｂ］フェナントリジンである
。望まし指標は５ＤＡＴである。

以下に示す組成物を有するゼラチンカプセルは常套の方
法によって製造し得、原発性痴呆、例えば５ＤＡＴ、う
つ病、不安、肥満または精神分裂症の処置に使用するの
に適している。

式（１）の化合物（例えば遊離塩基形の（−）−トラン
ス−４，６，６ａ、？、８．１２ｂ−ヘキサヒドロ−７
−メチルインドール［４、３−ａｂ］フェナントリジン
）　　　　　　　　　　　１０ｍｇラクトース　　　　
　　　　　１６５．５ｍｇ二酸化けい素［アエロジル（
Ａｅｒｏｓｉｌ　　２００）］１．５ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　１２０ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　３ｍｇ合計　　　３００．０＋ｎ
ｇ 空カプセル　７７．０ｍｇ 最終重量　３７７．０ｍｇ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効量の選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニスト
   を処置の必要な対象に投与することから成る、原発性痴
   呆、うつ病、不安、肥満または精神分裂症を処置する方
   法。
2. （２）原発性痴呆、うつ病、不安、肥満または精神分裂
   症の処置のための選択的ドーパミンＤ１受容体アゴニス
   トの用途。
3. （３）原発性痴呆、うつ病、不安、肥満または精神分裂
   症の処置をするための医薬組成物の製造のための選択的
   ドーパミンＤ１受容体アゴニストの用途。
4. （４）活性成分として選択的ドーパミンＤ１受容体アゴ
   ニストを含む、原発性痴呆の処置に使用するための医薬
   組成物。
5. （５）アルツハイマー型の痴呆の処置に使用するための
   請求項第４項記載の医薬組成物。
6. （６）活性成分として選択的ドーパミンＤ１受容体アゴ
   ニストを含む、うつ病の処置に使用するための医薬組成
   物。
7. （７）活性成分として選択的ドーパミンＤ１受容体アゴ
   ニストを含む、不安の処置に使用するための医薬組成物
   。
8. （８）活性成分として選択的ドーパミンＤ１受容体アゴ
   ニストを含む、肥満の処置に使用するための医薬組成物
   。
9. （９）活性成分として選択的ドーパミンＤ１受容体アゴ
   ニストを含む、精神分裂症の処置に使用するための医薬
   組成物。
10. （１０）活性成分として式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿３は、それぞれ独立して水素、（Ｃ＿
    １＿−＿４）アルキル、２重結合が窒素原子に隣接しな
    い（Ｃ＿３＿−＿５）アルケニル、（Ｃ＿３＿−＿８）
    シクロアルキル（Ｃ＿１＿−＿３）アルキル、所望によ
    って（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）
    アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンによってフェニ
    ル環が置換されていてもよいフェニル（Ｃ＿１＿−＿３
    ）アルキル、または２−もしくは３−フリル（Ｃ＿１＿
    −＿３）アルキルであり、 Ｒ＿２は水素、塩素、臭素またはメチルであり、Ｘ＿１
    およびＸ＿２は、それぞれ独立して水素、（Ｃ＿１＿−
    ＿４）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ヒド
    ロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。］ の化合物を遊離塩基または医薬上許容し得る酸付加塩の
    形態で含む、請求項第４項記載の医薬組成物。
11. （１１）活性成分として（−）−（６ａＲ、１２ｂＲ）
    −４，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−
    メチルインドロ［４，３−ａｂ］フェナントリジンを遊
    離塩基または医薬上許容し得る酸付加塩の形態で含む、
    請求項第４項記載の医薬組成物。