CS204041B2

CS204041B2 - Způsob výroby l-subst.fenoxy-3-aminoderivátů 2-propanoIu

Info

Publication number: CS204041B2
Application number: CS759178A
Authority: CS
Inventors: Brian G Main; Jeffrey J Barlow
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-11-21
Filing date: 1978-11-21
Publication date: 1981-03-31

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových l-subst.fenoxy-3-aminoderivátů 2^jpropanolu, které vykazují stimulaci srdeční činnosti.

V britském patentovém spisu č. 1 455 116 jsou popsány a chráněny mj. alkanolaminové deriváty obecného vzorce

OCH£CHOH'CH_zNH' CH_zCH_zNHCO · YR ve kterém

Y znamená iminoskupinu, alkyliminoskupinu, iminoalkylenovou skupinu nebo iminoalkylenoxyskupinu, a

R¹ představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek, jako alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou nebo arylovou skupinu.

Pro tyto sloučeniny je uváděno, že kromě blokující účinnosti na adrenergní (S-receptory vykazují rovněž značnou stimulační účinnost na srdeční činnost. Do shora uvedeného rozsahu nespadají ty sloučeniny, v nichž Y znamená disubstituovanou iminoskupinu a symbol R¹ představuje alifatický substituent takového charakteru, že seskupení —-YR¹ obsahuje atom kyslíku.

Předpokládá se, že ideální stimulátor srdeční činnosti má u psů s potlačenými kardlálními reflexy vyvolat zvýšení srdeční frekvence odpovídající zhruba polovičnímu zvýšení vyvolanému za obdobných podmínek isoprenalinem, výhodně zvýšení odpovídající 45 % až 60 % zvýšení způsobeného isoprenalinem. Tohoto zvýšení srdeční frekvence má být dosaženo při orálním podání nízké dávky, přičemž tato dávka nemá prakticky vůbec vyvolávat snížení krevního tlaku způsobené za analogických podmínek isoprenalinem. Žádná ze sloučenin konkrétně uvedených v britském patentovém spisu . č. 1 455 116 nevykazuje takto přesně vyvážené vlastnosti, které jsou dále označovány jako kardioselektivní stimulační účinky na adrenergní /3-receptory, i když četné ze sloučenin popsaných v citovaném britském patentovém spisu mají opravdu výrazné stimulační účinky na srdeční činnost.

V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že určité sloučeniny, které jsou sice blízce příbuzné látkám popsaným ve shora citovaném patentovém spisu, jež však nicméně do rozsahu ochrany tohoto spisu nespadají, vykazují žádané vyvážené kardioselektivní účinky na adreneirgní /3-receptory. V souhlase s tím popisuje vynález alkanolaminové deriváty obecného vzorce I,

Rt+VocM; CHOH- CtiNH í C H^NHCON _{χ QR}

2+2. (// ve kterém každý ze symbolů R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu s tím, že alespoň jeden ze symbolů R³ a R⁴ znamená hydroxylovou skupinu, a buď R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou Skupinu a R² methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo zbytek vzorce —CH2CH2OR, kde R má shora uvedený význam, nebo

R a R² společně tvoří ethylenový zbytek —CH2CH2—, a jejich adiční soli s kyselinami.

Alkanolaminové deriváty podle vynálezu obsahují asymetrický atom uhlíku, jmenovitě uhlíkový atom seskupení —CHOH— v alkanolaminovém postranním řetězci, a mohou proto existovat v racemlcké formě a ve formách opticky aktivních. Vynález zahrnuje jak racemickou formu, tak všechny opticky aktivní formy vykazující stimulační účinnost na adrenergní +receptory, přičemž je obecně známo, jak lze racemickou sloučeninu rozštěpit na opticky aktivní formy a jak lze stanovit stimulační účinnost těchto forem na adrenergní /3-receptory. Dále je třeba připomenout, že stimulační účinnost na adrenergní +receptory obvykle převažuje u té opticky aktivní formy, v níž seskupení —CHOH— má absolutní konfiguraci „S“.

Vhodnými adičníml solemi alkanolaminových derivátů podle vynálezu jsou například soli odvozené od anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, nebo soli odvozené od organických kyselin, například oxaláty, fumaráty, taktáty, tartráty, acetáty, salicyláty, citráty, benzoáty, /J-naftoáty, adipáty nebo 1,1-methylen-bis (2-hy dr oxy-3-naftoáty j, nebo soli odvozené od kyselých syntetických pryskyřic, například od sulfonované polystyrénové pryskyřice.

Specifickými alkanolaminovými deriváty podle vynálezu jsou sloučeniny uvedené níže v příkladech provedení. Z těchto látek je pak výhodný 1-(p-hydroxyfenoxy)-3-+

- (morf olinokairboxamldo) ethylamino-2-propanol, zejména jeho S-( — )-isomer, a jeho adiční soli s kyselinami.

Alkanolaminové deriváty obecného vzorce I je možno vyrobit libovolným chemickým postupem, o němž je známo, že jej lze použít k výrobě chemicky analogických sloučenin, a zejména pak je lze vyrobit kterýmkoli ze způsobů popsaných pro přípravu obdobných sloučenin v britském patentovém spisu č. 1 455 116.

Obecně je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit tak, že se za použití chemických metod známých pro tyto účely postupně spojí následujících šest zbytků, a to (i) aryloxyskupina obecného vzorce

ve kterém každý ze symbolů R¹³a R¹⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce R⁵O—, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo chránicí skupinu, s tím, že nejméně jeden ze symbolů R¹³ a R¹⁴ představuje shora definovaný zbytek vzorce R⁵O—, (iij zbytek obecného vzorce OR⁶ —CH2.CH—CH2— , ve kterém

R⁶ znamená atom vodíku nebo chránicí skupinu, (lil) zbytek obecného vzorce —NR⁷— , ve kterém R⁷ znamená atom vodíku nebo chránicí skupinu, (iv) zbytek obecného vzorce —CH2CH2NR8— , ve kterém R⁸ znamená atom vodíku nebo chránicí skupinu, (v) karbonylová skupina —CO— a (vi) zbytek obecného vzorce

R² /

—N \

CH2CH2OR , ve kterém R a R² mají shora uvedený význam, načež se v případě, že jeden nebo několik ze symbolů R⁵, R^B, R⁷ a R⁸ znamená chránící skupinu, tato jedna nebo několik chránících skupin odštěpí.

Různé stupně výše zmíněného spojení je možno uskutečnit v libovolném možném pořadí. K syntéze alkanolaminových derivátů podle vynálezu lze zejména použít libovolný sled reakcí popsaný v britském patentovém spisu č. 1 455 116. Chrániči skupiny ve významu symbolů R⁶, R⁷ a R⁸ mohou být analogické odpovídajícím chránícím skupinám popsaným ve shora zmíněném patentovém spisu a chránící skupinou ve významu symbolu R⁵ je s výhodou skupina benzylová.

Podstatou způsobu výroby 1-subst.fenoxy-3-aminoderivátů 2-propanolu shora uvedeného obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami podle vynálezu je, že se epoxyderivát obecného vzorce II,

ve kterém každý ze symbolů R¹³ a R¹⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce R⁵O—, kde R⁵představuje atom vodíku nebo chránící skupinu s tím, že nejméně jeden ze symbolů R¹³a R¹⁴ představuje Shora definovaný zbytek vzorce R⁵O—, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,

R² /

HNR⁶(GH2)2NHCON \

CH2CH2OR , (III) ve kterém

R a R² mají význam jako v obecném vzorci I, a

R⁶ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, všechny popřípadě přítomné chránící skupiny ve významu symbolu R⁵ nebo/a R⁶ se odštěpí, získaný racemický produkt obecného vzorce I se popřípadě rozštěpí na opticky aktivní enantiomorfy nebo/a se získaný produkt ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.

Ve výchozích látkách znamená R⁶ s výhodou atom vodíku a jeden nebo oba ze symbolů R¹³ a R¹⁴ představují s výhodou benzyloxyskupinu. Benzylová část těchto chrámcích skupin se odštěpuje hydrogenolýzou.

Opticky aktivní enantiomorfy alkanolaminových derivátů podle vynálezu je možno získat běžným rozštěpením odpovídajícího racemického alkanolaminového derivátu podle vynálezu.

Toto rozštěpení je možno uskutečnit tak, že se racemický alkanolaminový derivát nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, takto získaná směs diastereoisomerních solí se podrobí frakční krystalizací z ředidla nebo rozpouštědla, například z ethanolu, načež se ze získané soli působením báze uvolní opticky aktivní alkanolaminový derivát. Vhodnou opticky aktivní kyselinou je například ( + )- nebo ( — )-O,O-di-p-toluylvinná kyselina nebo ( —)-2,3 : 4,5-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonová kyselina.

Toto štěpení je možno usnadnit tak, že se na parciálně rozštěpený alkanolaminový derivát ve formě volné báze, získané po jediné firakční krystalizací směsi diastereoieomerních solí, působí solubilizačním činidlem, například allylaminem, v relativně nepolárním ředidle nebo rozpouštědle, například v petroletheru.

Alkanolaminový derivát podle vynálezu, ve formě volné báze, je možno obvyklým způsobem převést reakcí s kyselinou na adiční sůl s kyselinou.

Jak již bylo řečeno výše, vykazují alkanolaminové deriváty podle vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami stimulační účinnost na udrenergní ,á-receptory, přičemž tato účinnost je kardioselektivní. Tuto účinnost je možno prokázat zvýšením srdeční frekvence vyvolaným podáním sloučeniny podle vynálezu psu předem ošetřenému syrosingopinem k odstranění katecholaminů, jehož vagy byly k izolaci srdce přerušeny, a absencí poklesu krevního tlaku v denervované zadní tlapě téhož psa v případě, že tato tlapa je promývána proudem krve o konstantním objemu. Na rozdíl od isoprenalinu, což je známé činidlo stimulující srdeční činnost, které není kardioselektivní, se výhodný alkanolaminový derivát podle vynálezu nebo jeho sůl při orálním podání dobře absorbuje a má dlouhodobou účinnost. Alkanolaminový derivát podle vynálezu v dávkách, v nichž účinně stimuluje srdeční činnost psa, nevyvolává žádné zřejmé příznaky toxicity.

Alkanolaminové deriváty podle vynálezu je možno podávat teplokrevným živočichům, včetně lidí, ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku alespoň jeden alkanolaminový derivát podle vynálezu nebo jeho adiční sůl s kyseli204041 nou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Vhodným prostředkem je například tableta, kapsle, vodný nebo olejový roztok nebo suspenze, emulze, injekční vodný nebo olejový roztok nebo suspenze, dispergo.vatelný prášek, sprejový nebo aerosolový preparát.

Kromě alkanolaminových derivátů podle vynálezu mohou zmíněné prostředky obsahovat ještě jedno nebo několik dalších léčiv vybraných ze skupiny zahrnující sedativa, například fenobarbiton, meprobamát, chlorptromazin a sedativa na bázi benzodiazepinu, jako chlordiazepoxid a diazepam, vasodilatační činidla, například glycerin-trinltrát, pentaerythritol-tetranitrát a isosorbid-dinitrát, diuretika, například chlorothiazid, hypotensivní činidla, například reserpin, bethanidin a guanethidin, stabilizátory srdečních membrán, například chinidin, činidla používaná při léčbě Parkinsonovy choroby a jiných třesů, například benzhexol, kardiotonická činidla, například digitalisové preparáty, činidla blokující adrenergní α-receptory, například phentolamin, a sympatomimetická bronchodilatační činidla, například isoprenalin, orciprenalin, adrenalin a efedrin.

Předpokládá se, že při léčbě akutní nebo chronické srdeční nedostatečnosti u lidí se budou alkanolaminové deriváty podávat pacientům orálně v celkové denní dávce mezi 10 a 200 mg, v dílčích dávkách podávaných v šesti- až osmihodinových intervalech nebo intravenózně v dávce mezi 1 mg a 100 mg.

Výhodnými lékovými formami pro orální podání jsou tablety nebo kapsle obsahující 10 až 100 mg, s výhodou 10 až 50 mg účinné látky. Výhodnými lékovými formami pro podání intravenózní jsou vodné roztoky alkanolaminových derivátů podle vynálezu nebo jejich netoxických adičních solí s kyselinami obsahující mezi 0,05 a 1 % hmotnostním účinné složky, zejména 0,1 procenta (hmotnost/objemj účinné složky.

Vynález Ilustrují následující příklady provedení. jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

K směsi 12,7 g N-(N-(3-aminoethylkarbamoyljmorfolinhydrogensulfátu, 7,0 g hydroxidu draselného a 10 ml isopropanolu se za míchní přidá suspenze 11,5 g 1-p-benzyloxyfenoxy-2,3-epoxypropanu v 6 ml isopropanolu, výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 45 °C, načež se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Olejovitý odparek se rozmíchá s vodou, směs se zfiltruje a pevný zbytek se rozpustí v acetonu. K roztoku se přidává 30% (hmotnost/hmotnost) roztok chlorovodíku v propanolu tak dlouho, až pH směsi poklesne po 2, výsledná směs se zfiltruje a pevný zbytek se krystaluje z vody. Získá se 4,9 g l-p-benzyloxyfenoxy-3- (β-morf olinokarboxamidoethyl j amino-2-propanolhydrochloridu.

Roztok shora připravené sloučeniny ve 20 ml ethanolu a 20 ml kyseliny octové se v přítomnosti 0,1 g 30% paládia na uhlí jako katalyzátoru třepe ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a za normálního tlaku až do pohlcení 250 ml vodíku. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu a odparek se přidá k horkému roztoku 1,25 g kyseliny fumarové v 15 ml ethanolu. Směs se 12 hodin chladí na 5 ^CC, pak se zfiltruje, pevný zbytek se promyje horkým ethanolem a vysuší se. Získá se l-p-hydroxyfenoxy-3-,<3- (morfolinokarboxamido} ethylamino-2-pr opanolhydrogenfumarát, tající za rozkladu při 168 až 169 ⁰Celsia.

4- (N-/3-aminoethylkarbamoyl j morfolinhydrogensulfát, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem:

k směsi 10 ml toluenu, 5 ml vody a 2 g hydroxidu sodného se za míchání a udržování teploty na 0°C během 20 minut separátně, ale současně přidá 4,35 g morfolinu a 6,35 g fenylchlorformiátu. Reakční směs se míchá ještě 2 hodiny, přičemž se její teplota nechá vystoupit na 20 °C, pak se .toluenový roztok oddělí, vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 50 ml toluenu, spojené toluenové roztoky se promyjí vodou a po vysušení se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek poskytne po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C] N-fenoxykarbonylmorfolin o teplotě tání 46,5 až 47,5 °C.

Směs 11 g shora připravené sloučeniny a 27,8 g ethylendiaminu se 3 dny míchá při teplotě místnosti, načež se nadbytek ethylendiaminu odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu, roztok se ochladí na 5°C a přidává se k němu koncentrovaná kyselina sírová až k dosažení pH 2. Po přidání 10 g pomocného filtračního prostředku na bázi křemeliny („Celíte“) se směs 1 hodinu míchá, zfiltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek se rozmíchá s ethylacetátem. Filtrací směsi se jako pevný zbytek získá 4-(N-/J-aminoethylkarbamoyl)morfolinhydrogensulfát, tající při 168 iaž 169 °C.

Příklad 2

Směs 8,56 g R-(— )-l-p-benzyloxyfenoxy-3-p-toluensulfonyloxy-2-propanolu, 8,76 g β- (morfollnokarboxamido) ethy laminu, 40 ml isopropanolu a 10 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zředí se petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) a zfiltruje se. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru (tep204041 lota varu 60 až 80 °C), načež se vyčistí chromatografií na sloupci 200 g silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla. Získá se l-p-benzyloxyfenoxy-S-jS-tmorfolinokarboxamido) ethylamino-2-propanol.

Roztok 1,2 g shora připravené sloučeniny v kyselině octové se v přítomnosti 50 mg 30% paládia na uhlí jako katalyzátoru třepe ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do spotřebování 90 ml vodíku. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v ethanolu. K roztoku se přidá 5 ml ÍM ethanolického roztoku kyseliny šťavelové a směs se nechá v klidu krystalovat. Po odfiltrování se pevný produkt -překrystaluje ze směsi methanolu -a ethylacetátu. Získá se S- (—) -1-p-hydr oxyf enoxy-3-/3- ( morf olinokarboxamid-o j ethylamino-2-propanolhydrogenxalát o teplotě tání 150 až 151 °C; [w]_D ²⁰ = —6,2° (c = 5 % ve vodě).

R- (—) -1-p-benzyloxyf enoxy-3-p-toluensulfonyloxy-2-propanol, používaný jako výchozí materiál, je možno- připravit následovně:

Směs 66 g glycerin-l,2-acetonidu a 74 g ftalanhydridu se 18 hodin zahřívá na 100° Celsia, načež se ochladí. Spojené sirupovité produkty ze tří takovýchto reakcí, o celkové hmotnosti 415 g, -se rozpustí ve 2,5 litru isopropan-olu, přidá se 148,1 g ( — j-a-methylbenzylaminu, směs se nechá 4 hodiny reagovat při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Pevný produkt se dvakrát překrystaluje vždy ze 4 litrů isopropanolu, čímž se získá (—) -α-methylbenzylaml·n-o- (2,3-isopropylidendioxypropoxykarbonyl) benzoát o teplotě tání 153,5 °C.

Roztok 126,5 g shora připravené sloučeniny v chloroformu se protřepe se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, chloroformová vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se odpaří k suchu. Zbytek o hmotnosti 84,2 g se spolu s 200 ml vody a 50 ml 10N vodného roztoku hydroxidu sodného 10 minut zahřívá na 100 °C, směs se ochladí, na pětkrát se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, po vysušení se odpaří k suchu a odparek se destiluje za sníženého tlaku. Získá -se (R)-( —)-glycerin-l,2-acetonid, vroucí při 84°C/1600 Pa; [a]_D ²⁰ = —9,2° (c = 10 % v methanolu).

32,4 g shora připravené sloučeniny se za míchání vnese do chlazené směsi 46,8 g p-íoluensulfonylchloridu a 25 ml pyridinu, výsledná směs -se 1 hodinu míchá, načež se vylije do vody. Vodná směs se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří k suchu. Zbytek se při teplotě —78 ^CC dvakrát překrystaluje z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž se získá S-( + )-3-p-toluensulfonylglycerin-1,2-acetonid o optické rotaci [«] _D ²⁰ = + 3,1° (c = 10 % v methanolu).

Shora připravená sloučenina se převede na R- (—)-1-p-benzyloxyfenoxy-3-p-toluensulfonyloxy-2-propanol (teplota tání 90 až 91 °C; ['«]_D ²⁰ = —9,1° (c = 20 % v eťhylacetátu)} reakcí s p-benzyloxyfenolem a hydrolýzou isopropylidendioxyskupiny, reakcí takto získaného (S) -( + )-3-(O-p-henzyloxyfenyljglycerinu (teplota tání 122 až 123 °C; [α)η²⁰ = +4,3° (c = 4,5 o/o v methanolu)) s p-toluensulfonylchloridem a krystalizaci takto získaného produktu z vodného isopropanolu. Tento postup je analogický postupu popsanému v Journal of Medicinal Chemistry 1973, 16, 168—169, pro přípravu S- (+-1- (4-acetamidof enoxy) -3- (4-toluensulfonyloxy)propan-2-olu z R-( — )-«-(4-toluensulf onyl) acetonglycerinu.

Příklad 3

Shora popsaným postupem je možno vyrobit rovněž sloučeniny shrnuté do- následujícího přehledu

HO

^R^z

OCH^CHOH· CH^NH (CHfaNHCON'

CH^H^OR

R R² Sůl Teplota tání (°C)

H	methyl	hydrochlorid-diihydrát	olej
methyl	methyl	hydrogenoxalát	158 až 160
H	ethyl	hydrogenoxalát-hemihydrát	149 až 151
H	/3-hydroxyethyl	hydrochlorid-trihydrát	olej

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby l-subst.fenoxy-3-aminoderívátů 2-propa.nolu obecného vzorce I,

OCIi^CHOH- CH^NH (CH^NHCON

ČIJ ve kterém každý ze symbolů R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu s tím, že alespoň jeden ze symbolů R³ a R⁴ znamená hydroxylovou skupinu, a buď R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a R² methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo zbytek vzorce — CH2CH2OR, kde R má Shora uvedený význam, nebo

R a R² společně tvoří ethylenový zbytek —CH2—CH2—, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se epoxyderivát obecného ve kterém každý ze symbolů R¹³ a R¹⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce R⁵O—, kde R⁵představuje atom vodíku, nebo chránící skupinu s tím, že nejméně jeden ze symbolů R¹³ a R¹⁴ představuje shora definovaný zbytek vzorce R⁵O—, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,

R² /

HNR⁶(CH2)2NHCON \

CH2CH2OR , (III) ve kterém

R a R² mají význam jako v obecném vzorci I, a

R⁶ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, všechny popřípadě přítomné chránící skupiny ve významu symbolu R⁵ nebo/a R® se odštěpí, získaný racemický produkt obecného vzorce I se popřípadě rozštěpí na opticky aktivní enantlomorfy nebo/a se získaný produkt ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji ediční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců II a III, v nichž jeden nebo oba symboly R¹⁵ a R¹⁴ znamenají vždy benzyloxyskupinu, R® představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a z výsledného produktu se všechny přítomné benzylové zbytky odštěpí hydrogenolýzou.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použitjí výchozí látky obecných vzorců II a III, v nichž R¹³ znamená atom vodíku, R¹⁴ představuje zbytek R⁵O—, R a R² jsou spolu spojeny za vzniku ethylenové skupiny a R⁵ a R® mají význam jako v bodě 1 nebo 2.