PT86369B

PT86369B - Processo para a preparacao de novos derivados dos acidos 5-pentilamino-5-oxopentanoico e 4-pentilamino-4-oxobutanoico com accao antagonica em relacao a colecistoquinina

Info

Publication number: PT86369B
Application number: PT86369A
Authority: PT
Inventors: Francesco Makovec; Luigi Rovati; Walter Peris; Rolando Chiste
Original assignee: Rotta Research Lab
Priority date: 1986-02-16
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1990-11-20
Also published as: DE3776632D1; EP0272228A3; US4826878A; IT8667937A0; CA1292235C; JPH0558622B2; IT1196849B; ATE72428T1; IT8667937A1; PT86369A; JPS63165352A; US4891381A; US4895856A; EP0272228A2; EP0272228B1; US4891383A

Description

A presente invenção diz respeito a novos derivados dos ácidos 5-penti1amino-5-oxopentanóico e 4-pentilamino-4-oxobutanóico de fórmula geral

COOH

CH-NH-CO-R

(I)

na qual n representa o número inteiro 1 ou 2;

R representa um grupo 2-naftilo, 2- ou 3- quinolinilo, 2- ou 3indolilo, 2- ou 3- benzofuranilo ou 2- ou 3- benzotiofenilo;

e

R₂ representa um grupo pentilo ou um grupo alcoxialquilo com 4 ou 5 átomos de carbono;

r₂ representa de preferência um grupo escolhido entre grupos pe£ tilo, 2-etoxietilo,3-metoxipropilo e 3-etoxipropilo.

Estes compostos a que a presente invenção diz respeito exibem importantes propriedades farmacológicas nos mamíferos.proprie dades essas que se podem atribuir à forte acção antagónica em relação à colecistoquinina (CCK) ou a outros péptidos bioreguladores manifes. tada por muitos dos compostos de acordo com a presente invenção.

Consequentemente, pode utilizar-se estes compostos no tratamento de diversas doenças no homem, tais como as do sistema digestivo, por exemplo no tratamento da colite, disquinésia biliar e pancreatite.

Com base nas suas características farmacológicas também se pode encarar o seu uso no tratamento de perturbações mentais imp_u táveis a deficiências nos níveis fisiológicos dos neurónios de colecistoquinina ou de outros polipéptidos bioactivos e mesmo no tratamento de anorexia.

Os compostos de acordo com a presente invenção, como se

mencionou antes, exibem uma forte actividade anti-colecistoquinina em diversas situações experimentais quer in vivo quer in vitro.

Assim, em concentrações namomolares estes compostos inibem a ligação de colecistoquinina marcada às membranas celulares de vesícula biliar de boi, um tecido que se considera um órgão a ser atingido pela acção fisiológica da colecistoquinina.

Além do mais, estes compostos também são muito activos in vivo. De acordo com a dose, algumas vezes mesmo com doses inferj_ ores a 1mg/Kg, inibem, por exemplo, a concentração e o esvaziamento da vesícula biliar induzidos pela gema de ovo, um indutor da libertação endógena de colecistoquinina.Estes compostos também favorecemos e_s vaziamento do estômago uma vez que inibem a contracção do piloro cau_ sada pela colecistoquinina.

Além do mais, a sua acção protectora é particularmente intensa na pancreatite experimental como, por exemplo, na pancreaU te induzida por taurocolato de sódio.

Pode preparar-se as formas farmacêuticas que incluem estes compostos utilizando técnicas convencionais como_> por exemplo, comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções e supositórios. Estas formas farmacêuticas podem administrar-se por via oral,parentérica ou rectal.

Usualmente, administra-se o ingrediente activo ao doeii te em uma quantidade compreendida entre 0,01 e 5 mg/Kg de peso do corpo por dose. Para administrar por via parentérica prefere-se utilizar um sal solúvel em água dos compostos de acordo com a presente

invenção como, por exemplo, o sal de sódio ou outro sal não tóxico e aceitável em farmácia. Como ingredientes inactivos, pode utilizar-se as substâncias normalmente utilizadas na indústria farmacêutica, como excipientes, ligantes, aromatizantes, dispersantes, corantes, molhantes, etc., método para a preparação de derivados dos ácidos 5-pentilamino-5-oxopentanóico e 4-pentilamino-4-oxobutanóico,de acordo com a presente invenção consiste:

a) em fazer reagir um anidrído interno de fórmula geral

10---------------------<^CH2>n (II)

IH-NH-CO-R.

» ^C0-------------------na qual n e R₁ têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral >^CH ₂>4 -ch₃

Η -N

na qual

R£ tem o significado definido antes, em uma proporção molar de 1 para 5, a uma temperatura compreendida entre-10°C e 10°C e em separar da massa reaccional os compostos de fórmula geral I resultantes.

Estes anidridos internos de fórmula geral II são compos_ tos novos não sintetizados anteriormente que se obtêm do seguinte modo :

b) Sob condições de Schotten-Bauman faz-se reagir ácido glutâmico com uma quantidade equimolecular de um cloreto de acilo de fórmula geral R^-CO-C1, na qual R^ e n têm os significados definidos antes, a uma temperatura compreendida entre 0^o e 15° C para se obter um composto N-acilado de fórmula geral

ÇOOH

I (	^:H2>n
	:h-nh-co-r₁	(III)
COOH

na qual

e n têm os significados definidos antes,

C) a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo desidrata-se um composto de fórmula geral III, citada antes, mediante reacção na presença de anidrido acético em uma proporção rno lar de 1 para 10, individualmente ou associado a um dissolvente iner te misável.

esquema reaccional seguinte mostra de um modo global a sequência de fases que constituem o método de acordo com a presente invenção:

ÇOOH

COOH

((	^:H2>n
¹	:h-nh₂	ACILAÇÃO_X R₁-C0-C1
COOH	(fase b)

(0Η₂)_η	(III)
/0 CH-NH-C-R, \ ¹
uOOH

DESIDRATAÇÃO (fase c) // (II)

-7COOH (fase a)

AMIDAÇAO

O li

CH-NH-C-R₁

z(CH_?)₄-CH.

N ^{z 6}

(I)

A fase b) que consiste numa acilação realiza-se aprox^ madamente à temperatura de 5°C durante um intervalo de tempo compre endido entre 1 a 24 horas, de preferência durante 12 horas.

Na fase c) o tempo reaccional está de um modo geral com preendido entre aproximadamente 30 minutos e 12 horas, sendo de preferência de aproximadamente 3 horas e a quantidade de anidrido acéti_ co é preferencialmente de 3 moles por mole do composto de fórmula ge ral III.

Na fase a, que consiste em uma amidação, a amina de fórmula geral <^R2 ^^(ch₂)₄-ch₃

-8/ introduz-se, de preferência, na proporção molar de 2,5 para 1 em re lação ao anidrido interno de fórmula geral II e a reacção realiza-se durante um intervalo de tempo compreendido entre aproximadamente 30 minutos e 12 horas, de preferência 3 horas.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

EXEMPLO 1

Preparação do ácido 2-naftoí1-glutâmico (composto 1 do quadro 1)

A uma solução contendo 14,7 g (0,1 mole) de ácido L-gljj tâmico em 200 ml de carbonato de sódio 1 N arrefecida até à temperatura de 5°C durante um intervalo de tempo de aproximadamente 30 minjj tos adicionaram-se, com agitação e arrefecimento simultâneos, 100 ml de carbonato de sódio 1N e 19,1 g (0,1 mole) de cloreto de naftoílo.

A mistura reaccional reage durante 12 horas. Utilizando como indicador vermelho do Congo acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e mediante filtração separa-se o precipitado resultante, que se cristaliza na mistura água/etanol (2:1). P.F. 159°-161°C. Por cromatografia em camada fina (CCF) e utilizando como eluente a mistjj ra álcool isoamÍ1ico/acetona/água (5:2:2) obteve-se um Rf de 0,27. Obteve-se 26,5 g do produto ( rendimento 92% ).

Todos os compostos de fórmula geral III se sintetizam utilizando o mesmo método (ver o esquema citado antes).

-9No Quadro I pode observar-se os compostos assim obtidos, algumas das características que permitem a sua identificação, os re_n dimentos obtidos e os dissolventes utilizados na cristalização.

Quadro 1: Derivados dos fórmula geral	ácidos N-acil-glutâmico e aspártico de
	fOOH

	\|}H-NH-C0-R₁
	COOH

Compostos	n	^R1	Ponto de Fusão	Dissolventes de cristalização	Rendimento em %
1	2	2-naftilo	166-68	água - etanol 2:1	92,0
2	2	2-indolilo	142-44	água- etanol 3:1	72,5
3	2	3-indolilo	150-54	água etanol 3:1	73,0
4	2	2-quinolinilo	98-104	acetato de etiΙοί igroína	55,0
5	2	2-benzofuranilo	149-52	água	73,1
6	2	3-benzofuranilo	160-63	água	78,0
7	2	2-benzotiofenilo	158-61	água	77,5
8	1	2-naftilo	174-76	água etanol 3:1	90,5
9	1	2-indolilo	147-50	água etanol 3.1	74,5

10EXEMPLO 2

Preparação do anidrido 2-naftoíl-glutâmico (composto 10 do quadro 2)

A 30,1 g (0,1 mole) de- ácido 2-naftoíl-glutâmico adicio^ naram-se 30,6 g (0,3 mole) de anidrido acético com 60 ml de éter iso propílico. Em condições de refluxo aquece-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 73° e 77 °C durante 2 horas,depois do que se arrefece, filtra, lava com um pouco de éter para eliminar o anidrido acético residual e seca. Obtiveram-se assim 24,8 g do composto (rendimento 88%). P.F. 181° - 182° C.

Todos os compostos de fórmula geral II são sintetizados utilizando o mesmo método ( ver esquema citado antes). No Quadro 2 pode observar-se, a título de exemplificativo, numerosos exemplos destes compostos, algumas das características que permitem a sua ide£ tificação, bem como os rendimentos obtidos.

Quadro 2: Derivados do anidrido N-acil-glutâmico e aspártico de fórmula geral

10-<^CH2>n

3H-NH-C0-R ca

Compostos	n	^R1	Ponto de Fusão (°C)	Rendimento (%)
10		2-naftilo	181-182	88
11	2	2-indolilo	194-196	86
12	2	3-indolilo	197-199	83
13	2	2-quinolinilo	150-152	68
14	2	2-benzofuranilo	176-178	84
15	2	3-benzofuranilo	183-185	81
16	2	2-benzotiofenilo	177-180	93
17	1	1-naftilo	201-203	90
18	1	2-indolilo	195-197	85

EXEMPLO 3

Preparação do ácido D,L-4-(2-naftoílamino)-5-(di-n-pentamino)-5-oxopentanóico (composto 19 do Quadro 3)

Em um reactor suspende-se em 100 ml de água 28,3 g(0,1 mole) de anidrido 2-naftoí1-glutâmico. Arrefece-se a suspensão até à temperatura de aproximadamente 5°Cedurante um intervalo de tempo de aproximadamente 15 minutos adicionam-se, gota a gota, 39,3 g (0,25 mole) de di-n-pentilamina. Conservada a esta temperatura a mistura reaccional reage durante três horas depois do que se acidifica com ácido acético glacial. Filtra-se,1ava-se com água até à neutralidade

e seca-se. Obtêm-se 25,8 g (rendimento 58,5%) do composto. P.F. 119^o-120° C, após cristalização em acetato de etilo. Por cromatografia em camada fina (CCF) obteve-se um Rf de 0,95 utilizando como eluente a mistura álcool isoamí1ico/acetona/água (5:2:2).

Todos os compostos de fórmula geral I (ver o esquema c_i_ tado antes) são sintetizados utilizando o mesmo método.

No Quadro 3 pode observar-se numerosos exemplos destes compostos, algumas características que permitem a sua identificação e os rendimentos obtidos.

Quadro 3: Derivados de fórmula geral

COOH

CH-NH-CO-R

	M	«d-	«d*	LO	LO
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CM	00	CO	CO	CM	CM	CM	CM
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CM

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(+) Os valores apresentados neste quadro foram obtidos utilizando como eluente mistura álcool isoamí1ico/acetona/água (5:2:2).

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09

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CO

CM

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-14/ Ύ

As experiências farmacológicas seguintes realizadas in vitro e in vivo documentam a forte acção antagónica em relação à co lecistoquinina dos compostos de acordo com a presente invenção.

Estudos sobre a ligação à membrana celular das vesículas biliares de bois.

Avaliou-se a capacidade de alguns compostos de acordo com a presente invenção para inibir a ligação de (125-1) - Bolton Hunter - CCK-8 aos receptores de colecistoquinina das membranas da vesícula biliar de boi por comparação com a substituição induzida pela colecistoquinina não marcada fria.

Preparou-se as membranas celulares de vesícula biliar de boi mediante homogeneização com tampão Tris (pH 7,4) θ centrifugação do homogeneizado a uma aceleração pela gravidade de 50 000 diJ rante 10 minutos. Incubaram-se depois as membranas durante 2 horas e à temperatura de 25°C conjuntamente com o marcador radioactivo e os compostos em ensaio.

Rejeitou-se o líquido sobrenadante e, utilizando um cin_ tilador líquido, determinou-se a radioactividade ligada ao resíduo (pellet) resultante. A diferença entre a ligação durante a ausência e na preença de CCK-8 10” M corresponde à ligação específica.

No Quadro 4 estão expostos os resultados obtidos que permitem observar os valores de CI50 que correspondem à concentração do antagonista em moles/litro, capaz de deslocar, nos receptores,50% da (125-1) - CCK-8.

-15Compostos

CI50 (moles/ /litro)

Compostos

CI50 (moles/ /litro)

CCK-8		0,2	X	10	Composto	26	6,6	X	10
Composto	19	2,2	X	10“⁹	II	27	2,4	X	10-⁸
				-8					-9
II	20	2,1	X	10 ⁰	II	28	5,6	X	10
				-8					-9
II	21	7,8	X	10	II	29	9,2	X	10
11	22	1,2	X	10“⁷	II	30	0,7	X	io'⁸
11	23	1,2	X	10‘⁸	II	31	8,6	X	10-⁸
11	24	7,5	X	10-⁸	11	32	4,0	X	10-⁸
1!	25	9,0	X	10-«	11	33	8,6	X	10⁹

A partir dos dados apresentados neste quadro pode obser var-se que os compostos reivindicados antagonizam cerca de 50% da H gação da CCK em concentrações que, para os compostos mais activos, são apenas 10 a 20 vezes mais elevadas do que as do antagonista específico,o que demonstra uma acção específica muito intensa.

Para confirmar os resultados deste estudo in vitro ensaiaram-se também alguns dos compostos mais activos in vivo.

Acção antiespâstica sobre a vesícula biliar nos murganhos

Administrando de uma só vez, por via oral, 1 ml de uma suspensão a 30% (p/v) de gema de ovo liofilizada em soro fisiológico induziu-se o esvaziamento da vesícula biliar.

Como se afirmou antes observou-se que a gema de ovo in duz a libertação de CCK endógena. Seleccionou-se a dose capaz de causar o esvaziamento praticamente total da vesícula biliar.

Quinze minutos antes de se administrar o constrictor administraram-se por via intraperitoneal (i.p.) os compostos antago nistas.

Utilizando a fórmula seguinte calculou-se para cada do_ se a actividade antiespástica em %:

P - P

2 %_ ______________________x 100

P - P ^K3 2 na qual

P representa o peso médio das vesículas biliares pertencentes ao grupo de animais tratados com a associação compostos a ensaiar mais o constrictor, p^ representa o peso médio das vesículas biliares do grupo de animais tratados unicamente com o constrictor e

P₃ representa o peso médio das vesículas biliares do grupo de animais testemunha.

-17Ensaiaram-se doses diferentes dos compostos em estudo o que permitiu calcular o valor de DI50, isto é da dose ( em mg/Kg i.p.) que permite inibir 50% da acção constrictora da gema de ovo.

No Quadro 5 pode observar-se os resultados obtidos estando os efeitos alcançados expressos sob a forma de DI50.

Quadro 5: Acção antiespástica relativamente à contracção da vesícula biliar induzida pela gema de ovo.

Composto Doses Inibição do esvaziamento DI50 (1) (mg/Kg i.p.) da vesícula biliar (%) (mg/Kg i.p.)

19	0,03	12,1
	0,1	41 ,2	0,11
	0,3	83,7	(0,99)
26	0,1	17,0
	0,3	30,8	0,53
	1,0	66,7	(0,97)
28	0,1	16,5
	0,3	36,2	0,62
	1,0	58,8	(0,99)
ATROPINA	5	3,7
	10	21,6	INACTIVO
	15	10,5
PAPAVERINA	25	0
	50	0	INACTIVO
	75	26,1

(1): r representa o coeficiente de correlação da recta de regressão.

-18v. <

Os compostos de acordo com a presente invenção reduzem o esvaziamento da vesícula biliar o que depende da dose administrada.

Quando se administra uma dose de 0,3 mg/Kg do composto 19 este bloqueia quase totalmente a contracção induzida pela gema de ovo.

Por outro lado a atropina é inactiva e a papaverina exerce uma ligeira acção somente quando administrada na dose tóxica de 75 mg/Kg o que provoca a morte de 20% dos animais tratados.

Acção antiespástica sobre a contracção do piloro nos ratos

Este ensaio demonstra a acção constrictora da CCK sobre o esfíncter do piloro. Administrou-se por via intraperitoneal uma d£ se de 8mcg/Kg de CCK o que induziu uma contracção próxima da contrac ção máxima do piloro. Quinze minutos antes de se administrar o constrictor, administraram-se por via intraperitoneal os compostos antagonistas. Dez minutos depois de se administrar o constrictor os animais ingeriram 25 ml/Kg de água e cinco minutos depois foram sacriH cados. Removeu-se os estômagos e determinou-se o conteúdo gástrico retirando-o com uma seringa.

Utilizando a fórmula seguinte calculou-se para cada dose administrada a acção antiespástica em %:

V - V

1 % = -------------------x 100

-19-/ f

na qual

V representa o volume do conteúdo gástrico do grupo dos animais tratados com o composto em ensaio asso ciado ao constrictor, representa o volume do conteúdo gástrico do grupo de animais tratados unicamente com o constrictoi} e V₃ representa o volume do conteúdo gástrico do grupo de animais testemunha.

Ensaiou-se diferentes doses destes compostos para se calcular o valor de DI50, isto é, a dose (em mg/Kg i.p.) capaz de inibir 50% da acção constrictora da CCK.

No Quadro 6 pode observar-se os resultados obtidos estando os efeitos alcançados expressos sob a forma de DI50.

Quadro 6: Acção antiespástica sobre a contracção do piloro induzida pela CCK em ratos.

I /

Compostos	Doses (mg/Kg i.p.)	Inibição da contracção do piloro (%)	DI50 (1) (mg/Kg i.p.)
19	0,01	17,3
	0,03	28,7	0,05
	0,1	70,7
	0,3	95,5	(0,98)
► 26	0,03	24,8
	0,1	50,0	0,14
	0,3	57,7
	1,0	78,9	(0,98)
28	0,03	12,5
	0,1	29,2	0,30
	0,3	46,7
1 (1): entre	1,0	73,0	(0,99)
parênteses r representa o coeficiente	de correlação da
recta	de regressão.

Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção inibem 50% da contracção do piloro causada por 8 mcg/Kg de CCK-8, em concentrações muito baixas compreendidas entre 50 e 300 mcg/ /Kg, isto é em doses apenas 6 a 37 vezes superiores à do constrictor hormonal.

-21Pancreatite induzida por taurocolato de sódio

Seguiu-se o método descrito por Aho et al. em Scandinavian J. Gastroenterology 15 (1980), 411-16.

Submeteram-se ratos machos pesando aproximadamente

250 g a uma laparotomia, expondo-se o pâncreas . Injectou-se directamente no tecido pancreático 0,3 ml de uma solução de taurocolato de sódio a 6%.

Os produtos em observação administraram-se por via in traperitoneal (i.p.) 30 minutos antes da intervenção cirúrgica e 3 horas depois da mesma.

Seis horas depois da laparotomia e após anestesia com éter colheu-se sangue do plexo retro-orbital, sacrificaram-se os anj. mais e removeu-se o pâncreas que se pesou. Determinou-se a actividade da amilase no soro pelo método de Ceska /Clin. Chim. Acta 26 (1969), 437-444

Ensaiaram-se doses diferentes destes compostos o que permitiu calcular o valor de DI50, isto é, a dose (em mg/Kg i.p.Jcapaz de inibir 50% da acção tóxica do taurocolato de sódio, expressos ambos como a inibição do aumento de peso do pâncreas (%) e como a inibição do aumento da amilase no soro (%).

No Quadro 7 podem observar-se os resultados obtidos com os compostos 19 e 28.

Quadro 7 : Exemplos da acção protectora dos compostos reivindicados em pancreatite induzida por taurocolato em ratos.

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-23/ /' í’ taurocolato de sódio induz pancreatite o que provoca um aumeii to no peso do órgão, que se torna também edematoso, sem elasticidade e hemorrágico.

Além disso, a amilase no soro quase duplica.

Os compostos de acordo com a presente invenção bloqueiam estes efeitos o que depende da dose administrada. Por exemplo a adnn nistração por via intraperitoneal de aproximadamente 1,5 mg/Kg do composto 19 inibe 50% do aumento de peso do pâncreas e do aumento de amilase no soro.

Os dados experimentais citados antes demonstram assim uma possível utilidade destes compostos no tratamento de diversas sj_ tuações patológicas relacionadas com o tracto gastrointestinal como, por exemplo, nas síndromes espásticas e dores generalizadas como,por exemplo, na disquinésia biliar ou quando se pretende provocar o esvaziamento do estomâgo para se melhorar a digestão.

E particularmente vantajosa a utilização destes produtos no tratamento da pancreatite, uma vez que compostos activos inó_ cuos cuja eficácia se tem demonstrado através de experiências farma_ cológicas pertinentes não actuam nesta situação patalógica.

Pode ainda considerar-se uma utilização terapêutica favorável de muitos dos compostos de acordo com a presente invenção em estados de anorexia e também no tratamento de algumas situações patológicas do SNC relacionadas com deficiências nos níveis fisiológicos de CCK, presentes nos neurónios,ou de outros polipéptidos bioactivos.

Claims

1.- Processo para a preparação de derivados de ácido-5

-pentilamino-5-oxopentanoico e de acido 4-pentilamino-4-oxobutanoico de formula geral

COOH

CH-NH-C0-R₁ (CH₂)₂-CH_g (I)

CO-N na qual n representa o numero inteiro 1 ou 2;

R^ representa um grupo 2-naftilo, 2- ou 3-quinolinilo,

2,5 para 1 em relação ao anidrido interno de formula geral II e de durante um intervalo de tempo compreendido entre 30 minutos e 12 horas.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar a referida amina secundaria em uma

2- ou 3-indolilo, 2- ou 3-benzofuranilo ou 2- ou 3-benzotiofenilo; e

R_g representa um grupo pentilo ou um grupo alcoxialquilo com 4 ou 5 átomos de carbono;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir um anidrido interno de formula geral

CO

CH-NH-CO-R, l 1

CO na qual n e R^ têm os significados definidos antes com uma amina secundária de formula ( II) •J na qual

I<2 tem o significado definido antes, em uma proporção molar de 1 para 5, a uma temperatura compreendida entre -10°C e 10°C e de se separar da massa reaccional os com postos de formula geral I resultantes.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de formula geral I na qual representa um grupo pentilo ou 3-metoxipropilo e representa um grupo 2-naf~ tilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

1987 )

RESUMO

Processo para a preparação de novos derivados dos ácidos 5-pentilamino-5-oxopentanoico e 4-pentilamino-4-oxobutanoico com acção antagónica em relação ã colecistoquinina

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de formula geral

COOH

I ^n

CH-NH-C0-R₁ /(CH₂)₂-^CH3

CO-N \

r₂ que consiste em fazer reagir um anidrido interno de formula geral ( II) com uma amina secundária de formula

H-N ^cH₂)₄-^CH3 e em separar da massa reaccional os compostos de formula geral I resultantes.

Estes compostos exibem uma intensa acção antagónica em re-27- lação à colecistoquinina e são especialmente úteis no tratamento de perturbações do sistema digestivo ou do sistema nervoso central quando estas ultimas são atribuíveis a deficiências nos níveis fisiológicos de colecistoquinina, presentes nos neurónios, ou de outros polipeptidos bioactivos afins.