JPS63165352A - コレシストキニンに対し拮抗活性を有する５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸および４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の新規誘導体およびその製造法 - Google Patents

コレシストキニンに対し拮抗活性を有する５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸および４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の新規誘導体およびその製造法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコレシストキニンに対し拮抗活性を有する５−
ペンチルアミノ−５−オキソペンクン酸および４−ペン
チルアミノ−４−オキソブタン酸の新規誘導体およびそ
の製造法に関する。これらの新規誘導体はコレシストキ
ニンに対し強力な拮抗活性を有し、特に大腸（結腸炎）
、胆管機能失調（ｂｉｌｉａｒｙ　ｄｉｓｋｉｎｅｓｉ
ａ　）、膵臓炎などの消化管疾患の治療に、あるいは生
理的ニューロンレベルのコレシストキニンまたは他の生
体活性ポリペプチド類の欠乏による中枢神経系（ＣＮＳ
　）障害の治療に有用である。
本発明に係る５−ペンチルアミノ−５−オキソペンクン
酸および４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の新
規誘導体は、下記一般式ＣＩ）で示される。
ＯＯＨ ツ （ＣＨ２）。
＼Ｒ２ 〔式中、ｎは１または２、Ｒ１は２−ナフチル、２もし
くは３−キノリニル、２もしくは３−インドリル、２も
しくは３−ベンゾフラニルまたは２もしくは３−ベンゾ
チオフェニル、オヨヒＲ２はペンチルまたは炭素数４も
しくは５のアルコキシアルキルである〕 Ｒ２はペンチル、２−エトキシエチノへ３−メトキシプ
ロピルまたは３−エトキシプロピルが好ましい。
本発明化合物は哺乳動物において興味ある薬理学的性質
を示し、これらの性質は本発明化合物の多くが発揮する
コレシストキニン（ＣＣＫ）ｔたは他の生物作動遺伝子
ペプチド類に対する強力な拮抗活性に帰属しつることが
認められる。
従って、本発明化合物はヒトの種々の疾患、たとえば消
化管疾患の治療に有利に使用することができ、たとえば
大腸（結腸）炎、胆管機能失調および膵臓炎の治療に使
用しうる。
またそれらの薬理学的特性の観点から、生理的ニューロ
ンレベルのＣＣＫまたは他の生体活性ポリペプチド類の
欠乏による精神障害の治療、また食欲不振の治療にもそ
の用途が考えられる。
本発明化合物は、上述の如く、インビボおよびインビト
ロの両方において、各種の実験において強力な抗ＣＣＫ
活性を有する。すなわち、本発明化合物はす／（１０−
９）モル濃度で、雄ウシの胆のう細胞膜への標識（ｍａ
ｒｋｅｄ　）　ＣＣＫの結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）を抑制
し、上記細胞膜組織はＣＣＫの生理的作用の標的器官と
考えられる。
更に本発明化合物は、インビボにおいて非常に活性であ
る。たとえば、用量依存方法において、たとえ１〜／ｋ
Ｑ以下の用量でも、ＣＣＫの内因性放出の誘発剤である
卵黄によって起る胆のうの収縮および空になる（　ｅｍ
ｐｔｙｉｎｇ　）のを抑制する。また本発明化合物は、
ＣＣＫによって起る幽門収縮を抑制するので、胃の空腹
を促進する。
また、本発明化合物の作用効果において、実験的にたと
えばタウロコール酸ナトリウムで誘発する肺臓炎に対す
る防護作用が特に強力である。
本発明化合物の剤形は、通常の方法により、たとえば丸
薬、カプセル剤、懸濁液、溶液および坐薬の形状で調製
されてよく、経口もしくは非経口投与または直腸に投与
することができる。
活性成分を患者をこ対し、１回用量当り０．０１〜５４
９７体重（ｋｑ）の割合で局所投与する。非経口投与の
場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウム塩
または非毒性の医薬的に許容しうる他の塩の使用が好ま
しい。また医薬産業において通常用いられている、賦形
剤、結合剤、風味剤、分散剤、着色剤、湿潤剤等の物質
を不活性成分として使用してもよい。
本発明に係る５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン
酸および４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の誘
導体ＣＩ）の製造法は、以下の工程（ａ）を包含するこ
とを特徴とする。
（ａ）式： （式中、ｎおよびＲ１は前記と同意義）の分子内無水物
を、式： （式中、Ｒ２は前記と同意義） のアミンと、１〜５のモル比、−１０〜＋１０℃の温度
で反応させ、反応混合物より本発明化合物ＣＩ）を回収
する。
上記式［Ｉ［）の分子内無水物は、新規な化合物で、こ
れまで合成されたことがない。
かかる分子内無水物〔■〕は、 （ｂ）グルタミン酸をショツテン−バウマン（Ｓ　ｃｈ
ｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎ　）条件下、等モル量の式：
　Ｒ１−Ｃ０−Ｃ１（式中、Ｒｏ　は前記と同意義）の
塩化アシルと、０〜１５℃の温度で反応させて、式： （式中、Ｒ１およびｎは前記と同意義）のＮ−アシル化
化合物を得、次いで （ｃｌ化合物〔■〕をそれ単独または混和しつる不活性
溶剤中、モル比１〜１０の無水酢酸の存在下、２０℃〜
還流温度で反応させて脱水する工程によって、得られる
。
本発明方法の一連の工程について、その全容を下記模式
図に示す。
反応工程図 ＯＯＨ アシル化工程すは、約５℃の温度で１〜２４時間（好ま
しくは１２時間）にわたって行う。
工程Ｃにおいて、反応時間はたとえば約３０分〜１２時
間（好ましくは約３時間）で、無水酢酸の量は化合物〔
■〕１モル当り好ましくは３モルである。
アミド化工程ａにおいて、式： のアミンは、分子内無水物［ＩＩ］に対し、２．５〜１
のモル比で加えることが好ましく、反応は約３０分〜１
２時間（好ましくは３時間）で行う。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１ ２−ナフトイルグルタミン酸（表１の化合物１）の製造
ニー １００ｍ１！のＩＮ−炭酸ナトリウムと１９．１ｇ（０
，１モル）の２−ナフトイルクロリドを、撹拌および冷
却下、５℃基こ冷却した２００ｍｔのＩＮ−炭酸ナトリ
ウム中の１４．７ｇ（０，１モル）のし−グルタミン酸
の溶液へ約３０分にわたって同時に加える。混合物を１
２時間放置して反応せしめる。
濃ＨＣＩを加えてコンゴ・レッド（Ｃｏｎｇｏ　ｒｅｄ
　）に対し酸性とし、これによって形成した沈殿物を戸
取する。沈殿物をＨ２０／エタノール（２：１）より晶
出する。ｍ、ｐ、１５９〜１６１℃、ＴＬＣ（イソアミ
ルアルコール／アセトン／Ｈ２０＝５／２／２）、Ｒ（
〜０．２７、収量２６．５ｇ（収率９２％）。
式［ＩＩＩ）の化合物の全てを、上記と同様な方法で合
成する（前記工程図参照）。
このようにして得られる化合物ＣＩ［］を表１に、それ
らの同定特数値、収率および使用した結晶化溶剤と共に
示す。
表１＝次式のＮ−アシルグルタミン酸およびアスパラギ
ン酸誘導体 ＯＯＨ （ＣＨ２）。
ＣＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ。
０ＯＨ １２２−す７チル　　　　１６６−６８　水／エタノー
ル　９２．０＝２：１ ２　２２−インドリル　　　　１４２−４４　　水／エ
タノール　　７２．５＝３−１ ３　２３−インドリル　　　　１５０−５４　　水／エ
タノール　　７３．０＝３：１ ４　　２　２−キ／す＝〜９８−１０４　酢酸エチル１
５５．。
リグロイン ５　　２　２−ベンツ゛フラニーし　　　　１４９−５
２　　　　　　水　　　　　　　７３．１６　２　３−
にツノサラニル　　　１６０−６３　　　　　水　　　
　　７８．０７　　２　２−ベン′／升オフヱーーレ　
　１５８−６１　　　　　　水　　　　　　７７．５８
　１２−ナフチル　　　　１７４−７６　　水／エタノ
ール　９ｏ、５＝３：１ ９　１２−インドリル　　　１４７−５０　　水／エタ
ノール　７４．５＝３＝１ 実施例２ ２−ナフトイルグルタミン酸無水物（表２の化合物１０
）の製造ニー ３０．６　ｇ（０，３モル）の無水酢酸と６０ｍＱのイ
ソプロピルエーテルを、３０．１ｇ（０，１モル）の２
−ナフトイルグルタミン酸に加える。混合物を還流（７
３〜７７℃）で２時間加熱する。これを冷却し、濾過し
、少量のエーテルで洗って残留無水酢酸を除去し、乾燥
する。収量２４．８．９（収率８８％）、ｍ、ｐ、１８
１〜１８２℃。
式［ＩＩ）の化合物の全てを、上記と同様な方法で合成
する（前記工程図参照）。これらの化合物〔■〕とそれ
らの同定特数値および収率を表２１こ示す。
表２二次式のＮ−アシルグルタミン酸およびアスパラギ
ン酸無水物誘導体 １０　　　２−ナフチル　　　　　　１８１−８２　　
　８８１１　２２−インドリル　　　　　１９４−９６
　　　８６１２　２３−インドリル　　　　　１９７−
９９　　　８３１３　２２−キノリニル　　　　　１５
０−５２　　　６８１４　２２−ベンゾフラニル　　　
１７６−７８　　　８４１５　２３−ベンゾフラニル　
　　１８３−８５　　　８１１６　２２−ベンゾチオフ
ェニル　１７７−８０　　　９３１７　１２−ナフチル
　　　　　　２０１−０３　　　９０１８　１２−イン
ドリル　　　　　１９５−９７　　　８５実施例３ Ｄ、Ｌ−４−（２−ナフトイルアミ／）−５−（ジ−ｎ
−ペンチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（表３の化
合物１９）の製造ニー ２８．３　Ｉ！（０，１モル）の２−ナフトイルグルタ
ミン酸無水物を反応器に入れ、１００＋ｄの水に懸局す
る。懸濁液を約５℃に冷却し、３９．３，５Ｆ（０゜２
５モル）のジ−ｎ−ペンチルアミンを約１５分番こわた
って滴下する。混合物をこの温度で３時間放置して反応
せしめ、氷酢酸で酸性化する。これを濾過し、中性にな
るまで水洗し、乾燥する。収量２５．８．７（収率５８
，５ｃｆ６）。ｍ、ｐ、１１９〜１２０℃（酢酸エチル
より晶出）、ＴＬＣ（イソアミルアルコール／アセトン
／Ｈ２０＝５：２：２）。
Ｒｆ＝０．９５゜ 式〔工〕の化合物の全てを、上記と同様な方法で合成す
る（前記工程図参照）。これらの化合物〔Ｉ〕とそれら
の同定特数値および収率を表３１こ示す。
次（こ本発明化合物の強力な抗コレシストキニン（抗Ｃ
ＣＫ）活性について、インビトロおよびインビボの両方
で行った一連の薬理学的実験で証明する。
雄ウシの胆のう細胞膜のコレシストキニン受容体への（
１２５−丁）−ポルトン・ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ　Ｈ
ｕｎｔｅｒ　　）　−ＣＣＫ　−８の結合を抑制する本
発明化合物の能力について、冷ＣＣＫ（無標）によって
誘発する置き換え（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　）　　
と比較して評価する。
雄ウシの胆のう細胞膜は、トリス（Ｔｒｉｓ　）緩衝１
（ｐＨ７，４）で均質化し、そのホモジエネートを５０
０００重力で１０分間遠心分離して調製する。次いで細
胞膜を放射性トレーサーおよび試験化合物と共に、２５
℃で２時間インキュベーションに付す。
上澄液を捨てた後、ペレットに付随する放射能を液体シ
ンチレータ−を用いて測定する。１０−６Ｍ−ＣＣＫ−
８の非存在と存在した場合の結合の差異を、比結合とし
て測定する。
得られる結果を表４に示す。該結果はＩＣ５Ｑ値、すな
わち、受容体から５０％の（１２５−Ｉ）−ＣＣＫ−８
を置換しうる当該拮抗薬（本発明化合物）の濃度（モル
／ｌ）である。
表４ 化合物１９　　　　　２．２　Ｘ　　１０−９〃２０　
　　　　２．Ｉ　　Ｘ　　ｔｏ−ｓ〃　　２１　　　　
７．８　×　１０−８〃２２　　　　　１．２　　Ｘ　
　１０−７〃　　２３　　　　１．２×１０−８ 〃２４　　　　　７．５　　ｘ　　１０−８〃２５　　
　　　９．Ｏｘ　　１０−８〃２６　　　　　６．６　
　Ｘ　　１０−９”　　　２７　　　　　２．４　　Ｘ
　　１０−８”　　　２８　　　　　５．６　　Ｘ　　
１０−９〃　　２９　　　　９．２　×　１０−９〃３
０　　　　　０．７　　Ｘ　　１０＝〃　　３１　　　
　８．６　×　１０−８〃３２　　　　　４．ＯＸ　　
１０−８〃　　３３　　　　８．６　×　１０−９表４
のデータから、本発明化合物はＣＣＫの結合を５０％濃
度で拮抗し、最も活性の高い化合物の場合で、ＩＣ５Ｑ
は特効性拮抗薬のそれのわずか１０〜２０倍であること
が認められ、これは極めて特異性の高い作用を証明する
ものである。
このインビトロの研究結果を確証するため、より活性な
化合物の幾つかについてインビボのテストを行う。
凍結乾燥した卵黄の生理的溶液の３０％（ｗ／ｖ）＠濁
液１田Ｑを１口径口投与して、胆のうを空にする。
上述のようにいったん吸収されると、卵黄は内因性ＣＣ
Ｋの放出を誘発する。用量は、胆のうを゛　　実際上完
全に空にしてしまう量で選定する。収縮剤投与の１５分
前に、拮抗性化合物を腹腔内（ｉ、ｐ−）投与する。
各用量における抗痙攣活性（ｆＯ）を次式から算出する
。
ここで、 Ｐｏ：薬プラス収縮剤で処理した動物群の胆のうの平均
重量 Ｐ２：収縮剤のみで処理した動物群の胆のうの平均重量 Ｐ３：対照動物群の胆のうの平均重量 試験化合物は、ＩＤ５０値、すなわち、卵黄の収縮効果
を５０％抑制しつる用量（Ｗ／　ｋＱ、　ｉ、ｐ、　）
の計算が可能となるように、各種の用量でテストする。
得られる結果を表５に示す。該結果はＩＤ５Ｑである。
表５：卵黄によって誘発する胆のうの収縮に対する抗痙
窒活性 注（１）：　　ｒ＝回帰直線の相関係数なお、本発明化
合物を用量依存法で投与して、胆のうの空腹を減少する
。
表５の結果から、化合物１９は０．３■／ｋｑの用量で
、卵黄によって誘発する収縮をほぼ完全にブロックする
。
一方、アトロピンは活性を示さず、またパラベリンは７
５■／ｋＱの毒性用量においてのみわずかに活性を示す
が、これは処理動物の２０％を死に至らしめる。
この実験は、幽門括約筋におけるＣＣＫの収縮剤効果を
示す。用量８　ｍｒＪ／ｋＱ　、　ｉ、ｐ、のＣＣＫを
用い、幽門の最大に近い収縮を誘発する。収縮剤投与の
１５分前に、拮抗性化合物を投与（ｉ、ｐ、）する。収
縮剤の投与の１０分後に、動物を２５ｍＱ／ｋｑのＨ２
Ｏで経口的に処理する。これらの投与後１０分に、動物
を殺し、その胃を取出し、胃の内容物を注射器で取って
測量する。
各投与量における抗痙攣活性（％）は、次式から算出す
る。
ここで、 ｖｏ：薬プラス収縮剤で処理した動物群の胃内容物の容
量 Ｖ２：収縮剤のみで処理した動物群の胃内容物の容量 Ｖ３：対照動物群の胃内容物の容量 各種用量の試験化合物は、Ｉ　Ｉ）５０値、すなわち、
ＣＣＫの収縮効果を５０％抑制しつる用量（■／ｋｑ、
　１．ｐ：）の計算が可能となるようにテストを行う。
得られる結果を表６に示す。該結果はＩＤ５Ｑである。
表６：ラツトのＣＣＫにより誘発する幽門収縮に対する
抗痙攣活性 注１２１　：　ｒ　＝回帰直線の相関係数８ｍｃｌ／に
９のＣＣＫ−８によって起る幽門収縮は本発明化合物に
よって極めて低い５０〜３００ｍ　ｃ　ｉ／　ｋｑの用
量、すなわち、ホルモン収縮剤のわずか６〜３７倍の用
量で５０′ｆＤが抑制される。
タウロコール酸ナトリウムで誘発する肺臓炎アホ（Ａｈ
ａ　）らの５ｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ　Ｊ、Ｇａｓｔｒ
ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１５（１９８０年）、４１１
〜４１６頁に記載の方法を行う。
体重約２５０．ｐの雄ラットを側腹切開に付し、膵臓を
露出する。０．３　ｄの６％タウロコール酸ナトリウム
溶液を膵臓組織へ直接注射する。
試験化合物を手術の３０分前と手術の３時間後に、腹腔
内（ｉ、ｐ−）　　投与する。側腹切開の６時間後に、
エーテルで麻酔してから、後眼窩叢から血液を抜取り、
ラットを殺し、膵臓を取出し、重量を計る。血清アミラ
ーゼの活性をセス力（Ｃｅ５ｋａ　）法で測定する（　
Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　２６．１９６９年
、４３７〜４４４頁）。
試験化合物は各種用量にて、Ｉ　Ｉ）５０値、すなわち
、タウロコール酸ナトリウムの毒性効果ヲ５０％抑制し
うる用量（Ｍ９　／　ｋＱ　、　ｉ、ｐ、）の計算が可
能となるようにテストし、かかる抑制は膵臓の重量増加
の抑制率（％）および血清アミラーゼの減少抑制率（％
）の両方で表示する。
化合物１９および２８について得られる結果を表７に示
す。
タウロコール酸ナトリウムは膵臓炎を誘発して、膵臓重
量の増加をもたらし、また膵臓は浮腫を起し、弾力性が
欠乏し、そして出血が見られる。
更に、血清アミラーゼはほぼ２倍になる。
これらの影響は、本発明化合物によって用量依存法でブ
ロックされる。たとえば、化合物１９の場合的１，５■
／ｋ＜ｉｌ、ｉ、ｐ、の用量で、膵臓の重量増加および
血清アミラーゼ増加を５０％抑制する。
従って、以上の実験データによって、胃腸管に関連する
各種の病的症状、たとえば痙中性症候群および一般的な
胆管機能失調などの痛みの治療において、または胃の空
腹を促進して消化を促すためにおいて、本発明化合物の
実用可能性が証明される。
本発明化合物は膵臓炎の治療Ｉこ特に有利Ｅζ使用する
ことができるが、これは薬効性が適切な薬理実験によっ
て示される信頼性のある活性医薬が上記病的症状の場合
に不足しているからである。
更に、数多くの本発明化合物に関して、様々な食欲不振
のため、また生理的二ニーロンレベルのＣＣＫあるいは
他の生体活性ペプチド類の欠乏に関連するＣＮＳの幾つ
かの病的症状の治療において、その有利な治療用途をも
くろむことも可能である。
特許出願人　　　　ロック・レセアルキ・ラボラトリラ
ム・ソシエタ・ベル・アチオ一二

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、ｎは１または２、Ｒ＿１は２−ナフチル、２も
    しくは３−キノリニル、２もしくは３−インドリル、２
    もしくは３−ベンゾフラニルまたは２もしくは３−ベン
    ゾチオフェニル、およびＲ＿２はペンチルまたは炭素数
    ４もしくは５のアルコキシアルキルである〕 で示される５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸
    もしくは４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の医
    薬的活性誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が２−ナフチル、およびＲ＿２がペンチルま
    たは３−メトキシプロピルである前記第１項記載の５−
    ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸もしくは４−ペ
    ンチルアミノ−４−オキソブタン酸の誘導体化合物。 ３、活性物質として前記第１項記載の化合物またはその
    医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を含有すること
    から成る医薬製剤。 ４、その抗痙攣活性の観点の治療用途に用いる前記第３
    項記載の医薬製剤。 ５、膵臓炎の治療に用いる前記第３項記載の医薬製剤。 ６、生理的ニューロンレベルのコレシストキニンまたは
    他の生体活性ポリペプチド類の欠乏に関連するＣＮＳの
    病的症状の治療に用いる前記第３項記載の医薬製剤。 ７、賦形剤、結合剤、風味剤、分散剤、保存剤、湿潤剤
    およびこれらの混合物の群から選ばれる医薬的に許容し
    うる不活性成分を更に含有する前記第３項記載の医薬製
    剤。 ８、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 の分子内無水物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の第二級アミンと、１〜５のモル比、−１０〜＋１０℃
    の温度で反応させ、反応混合物から回収して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 の５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸もしくは
    ４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の誘導体を得
    る工程を包含することを特徴とする５−ペンチルアミノ
    −５−オキソペンタン酸もしくは４−ペンチルアミノ−
    ４−オキソブタン酸の誘導体の製造法 〔式中、ｎは１または２、Ｒ＿１は２−ナフチル、２も
    しくは３−キノリニル、２もしくは３−インドリル、２
    もしくは３−ベンゾフラニルまたは２もしくは３−ベン
    ゾチオフェニル、およびＲ＿２はペンチルまたは炭素数
    ４もしくは５のアルコキシアルキルである〕。
JP62320068A 1986-12-16 1987-12-15 コレシストキニンに対し拮抗活性を有する５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸および４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の新規誘導体およびその製造法 Granted JPS63165352A (ja)

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