FI61479B - Foerfarande foer framstaellning av spasmolytiska nya d l-tyrosinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av spasmolytiska nya d l-tyrosinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61479B FI61479B FI750255A FI750255A FI61479B FI 61479 B FI61479 B FI 61479B FI 750255 A FI750255 A FI 750255A FI 750255 A FI750255 A FI 750255A FI 61479 B FI61479 B FI 61479B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- yield
- tyrosyl
- crystallization
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 45
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 45
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- LFNRYYJKYBWVAN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[1-(dipropylamino)-3-[4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]benzamide;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCN(C)CC1 LFNRYYJKYBWVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUKJETKICHNKHZ-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 WUKJETKICHNKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLDQIABNRZYWAP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-(dipropylamino)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CC1=CC=C(OCCN(CC)CC)C=C1 YLDQIABNRZYWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- GMAQGZBMSCEZAL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(butylamino)-1-oxo-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]propan-2-yl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)NCCCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 GMAQGZBMSCEZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUJWBGUKNJQHCH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(butylamino)-3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)NCCCC)CC1=CC=C(OCCN(CC)CC)C=C1 IUJWBGUKNJQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUIWYJNJVWDLQV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(butylamino)-3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)NCCCC)CC1=CC=C(OCCN(CC)CC)C=C1 QUIWYJNJVWDLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYBPBEKJXBRSGI-UHFFFAOYSA-N n-[1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N)CC1=CC=C(O)C=C1 QYBPBEKJXBRSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCIUIOOWSCCVDJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-amino-3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC(C(N)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PCIUIOOWSCCVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- IJGUGRDWHORRQH-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-n-propylpropanamide Chemical compound CCCNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IJGUGRDWHORRQH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- URHADIBOYNHFGM-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-n-butyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CCCCNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 URHADIBOYNHFGM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLUNETYZYIYAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-[1-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 ILLUNETYZYIYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILQJQLIVQTOW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[1-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 PIILQJQLIVQTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBRCQWMAIRLFK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[1-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(CC)CC)C=C1 PZBRCQWMAIRLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVLFWGODCGJHX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[1-(dipropylamino)-3-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]benzamide;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCN(C)CC1 VGVLFWGODCGJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOCVFQUJLSIOC-UHFFFAOYSA-N C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 ONOCVFQUJLSIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGGSTXPIBYXEL-UHFFFAOYSA-N C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 LPGGSTXPIBYXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQAFLRAMIQTNT-UHFFFAOYSA-N CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C(C)C)C(C)C)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl Chemical compound CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C(C)C)C(C)C)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl GGQAFLRAMIQTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKEYHKWZBDXXJC-UHFFFAOYSA-N CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C)NC2=CC=CC=C2C Chemical compound CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C)NC2=CC=CC=C2C YKEYHKWZBDXXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBOFLQWUXKGRH-UHFFFAOYSA-N CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(CC)CC)NC2=CC=CC=C2C Chemical compound CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(CC)CC)NC2=CC=CC=C2C LEBOFLQWUXKGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETXFYFNWDXAOR-UHFFFAOYSA-N CCCNCCCC(C(CC(C=C1)=CC=C1O)NC1=C(C)C=CC=C1)=O Chemical compound CCCNCCCC(C(CC(C=C1)=CC=C1O)NC1=C(C)C=CC=C1)=O OETXFYFNWDXAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJODKSPXAKFJHU-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]-3,4-dimethylbenzamide Chemical compound C=1C=C(C)C(C)=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 XJODKSPXAKFJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKYOXGEKJLXBA-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 DPKYOXGEKJLXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZEQPIRJYDCWAI-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-hydroxyphenyl)-4-(methylamino)-3-oxobutan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CNC)CC1=CC=C(O)C=C1 MZEQPIRJYDCWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKUWCJCOAACPQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-(butylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)NCCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 KPKUWCJCOAACPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLKDXAKGKLDEA-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(CC)CC)C=C1 RFLKDXAKGKLDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBLRXZFSNMMKP-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(CC)CC)C=C1 XTBLRXZFSNMMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBBJGUYGNTWDP-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(methylamino)-3-oxobutan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC(C(=O)CNC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XTBBJGUYGNTWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBKUVLVQATIEV-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound CCCNCCCC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C)NC(=O)C2=CC=CC=C2 KRBKUVLVQATIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYXAZSHQVTXNQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[2-(dipropylamino)ethoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(CCC)CCC)C=C1 SJYXAZSHQVTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIALMFBNCGOPV-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCN(C(C)C)C(C)C)C=C1 KZIALMFBNCGOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFKFQBCRHYLEK-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCCN(CC)CC)C=C1 AHFKFQBCRHYLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCOZULKHIZID-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCCN(C)C)C=C1 SURCOZULKHIZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYHOTGPGQJECW-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[4-(diethylamino)-3-methylbutan-2-yl]oxyphenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OC(C)C(C)CN(CC)CC)C=C1 OWYHOTGPGQJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJKQETVTBFFDL-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[4-(diethylamino)butoxy]phenyl]-3-oxo-6-(propylamino)hexan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)CCCNCCC)CC1=CC=C(OCCCCN(CC)CC)C=C1 CHJKQETVTBFFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZBUNSUROYJJI-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-oxo-1-(pyrrolidin-1-ylamino)propan-2-yl]benzamide Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)NN2CCCC2)NC(=O)C3=CC=CC=C3 RWZBUNSUROYJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLMCDUMPUKVNW-UHFFFAOYSA-N N-butyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-methylanilino)propanamide Chemical compound CCCCNC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)O)NC2=CC=CC=C2C HPLMCDUMPUKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- BWIGKFXJUIEFON-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BWIGKFXJUIEFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBYHDSHMVTOBW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzylamino)-3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1CC(C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JOBYHDSHMVTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIPWVDKIXRLF-UHFFFAOYSA-N n-[1-(butylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)NCCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 FBQIPWVDKIXRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKAKYWQREHNALZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(dipropylamino)-3-[4-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]benzamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCN(CCO)CC1 GKAKYWQREHNALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSNFVDDUQJFBI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxo-1-(propylamino)propan-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)NCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 PHSNFVDDUQJFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
[B] {11)KUULUTUSjULKAISU , 7 LJ ' } UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 14/9 ^ w ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 C 103/76 SUOMI FINLAND (21) P«*nttlh»k*mu» — Patantmeknlng 750255 (22) H»k*mlipllvt — AMBknlngtdtg 3 0.01.7 5 (23) Alkuptivt — Glttlghattdag 30.01.75 (41) Tullut |ulklt«kil — Bllvlt offwitllg 02.08.7 5
Patentti, ja reki.terihall itu. Nihtiviicpwn ku«U|ulk.uun Pvm. - 0U 8?
Patent· OCh registerstyrelien ' Ansdkan utltgd ech utl.skrlf»n publkarad
(32)(33)(31) Pyydetty «tuolkaui —Begird priority 01.02.7^ Italia-Italien(IT) 67286-AM
(71) Rotta Research Laboratorium S.p.A., San Fruttuoso di Monza, Milano, Italia-Italien(IT) (72) Francesco Makovec, Milano, Luigi Rovati, Milano, Paolo Senin, Milano, Italia-Italien(IT) (74) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä kouristuksen vastaisten uusien D,L-tyrosiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av spasmolytiska nya D,L-tyrosinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten D,L-N-asyylityrosinamidien valmistamiseksi, joilla on kaava ^^N-Alk-O —J' CH2-CH-CO-N^^
W NH IV
R6 CO R4 jossa Alk on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, R^ ja Rg ovat samoja tai erilaisia, suoria tai haarautuneita 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä 4-5 hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän, joka muodostaa N-atomin kanssa heterosyklisen renkaan, joka sisältää mahdollisesti toisen N-atomin 2 Λ 79 (Ν'), jossa saattaa olla substltuenttina metyyli-, hydroksietyyli-tai bentsyyliryhmä, joka heterosyklinen ryhmä on edullisesti pyrroli-dino-, piperidino- tai N'-substituoitu piperatsinoryhmä, R2 on fenyyli-ryhmä, jonka orto-, meta- tai para-asemissa voi olla yksi tai kaksi substituenttia seuraavista: kloori, bromi, nitro, metoksi tai metyyli, ja ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, suoraa tai haarautunutta alkyyli- tai aralkyyliryhmää, jolloin niiden yhteenlaskettu hiiliatomien luku on korkeintaan 8, tai yhdessä 4-5 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää, joka muodostaa N-atomin kanssa heterosyk-lisen ryhmän, edullisesti pyrrolidinoryhmän, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Nämä tyrosiinijohdannaiset voidaan edullisesti muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jolloin ne saadaan veteen liukeneviksi ja stabiilimmiksi. Suolanmuodostukseen voidaan käyttää epäorgaanisia happoja kuten kloorivety-, fosfori- tai rikkihappoa, tai orgaanisia happoja kuten sitruuna-, oksaali-, etikka-, maleiini-, fumaari-, salisyyli- tai nikotiinihappoa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) L- tai D,L-tyrosiini saatetaan moolisuhteessa 1:2 Schotten-Baumann-reaktioon 0-10°C:ssa kaavan
R2C0C1 V
mukaisen happokloridin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan 0,N-diasyylityrosiini, jolla on kaava r9-co-o-< 7-ch9-ch-cooh
\=/ NH
• CO
K
jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, b) saatu kaavan I mukainen Ο,Ν-diasyylityrosiini saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa -15 - +5°C:ssa ter-tiäärisen orgaanisen amiinin, edullisesti trietyyliamiinin, ja kloori-muurahaishapon etyyli-, propyyli- tai butyyliesterin kanssa seka-anhydridiksi, joka saatetaan reagoimaan kaavan
NH VI
R4^ 3 61 479 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan Ο,Ν-diasyylityrosiiniamidi, jolla on kaava
R2-C0-0-r V- CH2-CH-CO-N ^ II
V=-/ NH R4
CO
*2 jossa R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, c) kaavan II mukaisen yhdisteen O-asyyliryhmä lohkaistaan hydrolysoimalla epäorgaanisen emäksen vesi- tai vesi-alkoholiliuok-sessa 20-60°C:ssa, jolloin saadaan kaavan
f/ / III
HO —U y-CH2-CH-CO-N/ \=J NH ^ R4
CO
r2 mukainen N-asyylityrosiiniamidi, jossa kaavassa R2, R^ ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, d) kaavan III mukainen N-asyylityrosiiniamidi muutetaan reaktiossa natriummetallin, natriummetylaatin tai natriumamidin kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa natriumsuolaksi, joka saatetaan reagoimaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpötilassa, korkeintaan 120°C:ssa, halogeenialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava R5^
^ N-Alk-X VII
R6^ jossa R5, Rg ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, ja e) saatu kaavan IV mukainen emäs muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4 61479
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden spasmolyytti-nen aktiivisuus ilmenee perifeerisellä sileiden lihasten tasolla vaikutusmekanismilla, joka muistuttaa, vaikkakin osittain erilaisena, perinteellisesti papaveriinityypiksi määriteltyä.
Valitsemalla vertailuaineeksi papaveriini, joka nykyään on laajalti käytössä oleva lääkeaine ihmisen spastisten oireiden hoidossa, voidaan nähdä taulukosta 1, että useimmilla tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antispastinen vaikutus, joka on papave-riiniin verrattuna yhden tai kaksi kertaa suurempi aina aineesta ja käytetystä kokeesta riippuen. Tässä taulukossa (1) on lueteltu esimerkeissä kuvatut yhdisteet vastaavine sarjanumeroineen, akuutti myrkyllisyys, kahdessa kokeessa, toinen "in vivo" ja toinen "in vitro", tutkittu antispastinen aktiivisuus. Lisäksi on lueteltu kaksi terapeuttista indeksiä, joissa verrataan näiden yhdisteiden myrkyllisyyttä suhteessa niiden aktiivisuuteen "in vivo" ja "in vitro". Tarkemmin: A) Sarakkeessa 2 on DL5Q-arvot, jotka kuten tunnettua, ovat ne ainemäärät ilmaistuina mg/kg eläimen painoa, jotka pystyvät aiheuttamaan kuoleman 50 %:lle käsitellyistä kohteista.
B) Sarakkeessa 3 on hiilimenetelmän "in vivo" tulokset (puu-hiilimenetelmä), jossa 24 tuntia paastonneille rotille annetaan oraalisesti 0,3 ml/rotta seuraavasti valmistettua seosta: 10 g puuhiiltä + 5 g arabikumia suspendoituna 100 ml H20-tilavuuteen, sekä samanaikaisesti tutkittavaa ainetta millä tahansa halutulla tavalla, yleensä laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta. Kahden tunnin kuluttua eläimet tapetaan ja niitä, joilla puuhiili on saavuttanut paksun suolen ensimmäisen osan, pidetään negatiivisina ja muita positiivisina siinä mielessä, että annettu aine on hidastanut puuhiilen etenemistä suolostossa. Tässä kokeessa kaikki fysiologisella liuoksella käsitellyt eläimet (vertailut) olivat negatiivisia kahden tunnin kuluttua.
C) Sarakkeen 4 "in vitro"-menetelmä on sykkyräsuolen ontelon Magnus-menetelmä, joka on yleisesti käytetty koemenetelmä. Siinä syk-kyräsuoli poistetaan ja sijoitetaan liuokseen, joka sisältää sopivasti hapetettua elatusainetta, ja tarkkaillaan elimen, joka pysyy elossa useita tunteja 37°C lämpötilassa pidettäessä, liikkeitä. Käytettyyn perinteelliseen menetelmään perustuen kylpyyn lisätään BaCl2 kouristusten aiheuttajaksi: reaktio on elimen voimakas supistuminen. Tämä supistuminen voidaan estää lisäämällä etukäteen kouristuksia estäviä farmaseuttisia aineita, so. koeyhdisteitä.
5 61479
Taulukossa on tulokset ilmoitettu käyttäen vertailuun papave-riinin ED^Q-arvoa. (ED^q on, kuten tunnettua, se annos, joka vähentää 50 % spastisen supistuksen määrää).
D) I.T.i on antispastista aktiivisuutta "in vivo" koskeva terapeuttinen indeksi, joka on saatu DL^in (sarake 2) ja puuhiilitestin ED,-0:n (sarake 3) vertailussa.
E) I.T»2 on antispastista aktiivisuutta "in vitro" koskeva terapeuttinen indeksi, joka on annettu antispastisen aktiivisuuden "in vitro" indeksin tuotetta (sarake 4) vastaavalle DL^Q-arvolle (sarake 2).
LO o LO »— o n oi o t OI ..... . . | | | .
. ^E-· ts rr n i ro lo rj> ^ j" * »— OI CO to <— »— en ro •ri r~i
M
M S
Φ T3------- G 1
•H
. LO I
jr 1/1 * (ΝΓΜ ^ΓσιΓΟίΝίησιΓ'ίχισι j Φ tr* ··!··«···, ·*Ι f ™ * ro»— r-CNr- i-t-OCNt— o i Ή M ]
-P
P
3 __________ Φ CU o
(0 M
H -U» i Φ · -H f -P -P > tn >i i G 3 G «H i Φ > -H G Φ
Ό G Φ -P
•H φ Oi r-t -P
Tj ^30-3 LDunrNooo »- cn oo lo C CN CM r- O Cl D co co :<rj ·»···! · · | w I | * ^ m 'k! ·¥ »— O »— »— OI OO O oi
•n 01 > p I I
H -H >1 OI
O P Ή X rP I
P 3 -P * U I
-P O M >1 3 H X Φ tn CQ ! >_____; G Cn
•H X
*. \ 3 Λ Cn n ®e j
• -P
O -P -P O
> tn o to •3 (0 p Q i > > - w C cl
G Φ tn φ 2 2 I
P 'H °i22 ujinoojunojr'»-»— Lnoo'iO
x 0 m · · x.........x: 22 ro 3 tn -H ΟΟ-φνΟΙΟιΟΟ»— ΟΟΓ'ΟΟΙ 3 3 +J-HrH τ- -P r- r~ OI OI LO LO OI 4-> ή 3 tn > -h
3 tn -H -H -H
3 -H U -rl 3 · B > 3 -P 3 > H 0 Ai 3 3 X fö CU -3 -P______
X
3 G —.
Φ 3
G -P
-3 -P > 3 P* en»— Ο'ΟΟ»— -»tlo»— r--c\iro -P j P -3 ............
J2 , ^ roooTroLOOtNoiLOooocnoi 3 oi O' coiOoioi»— oirorororo»— »— o > ; οχ ! LO \ G X o>
Φ ! Q E
tn i
X
3 i_____________ 3 j o j ' tooirrrovocnr'LnocTicnoo O ocnoioi»— oiooiroo»— oo» e j G LOlOLDOOOOOOLOLOLOLDLDr^r' "5 j KKÄDiÄdiffiBJPtlKÄKfl: φ i φχ -p .p p w ^ ~ ^ 3 { Φ φ |-1|-1|-1|-Il-jl-Il-Il-Il-il-Il-|l-I O] •3 ’ -3 e Ό Tl -3 -G JC tn ϊη >t Φ 7 61479
σι C' ( ο in ο cn m r-- o r— ioLnoor-aorncN(N
......I..... ........; ι- io in m ιο ο roooLnooor-vDTror^mr— ininr" ! r— ΚΩ σΐ (Ν '— — CN j I (Nr- ] j__i
j I
LD in j I Γ'- "d· ΓΟ CO r— r— ΟΊ LO r— r— r— O l£> »— IDlOrom DO 7Γ ΓΜ I.....I 11............I ...
j r— CO CO r— r— Or— CNCNtnr— CNCNr— r— r— CN τ— τ ι ro id ’— γ-- <n σιΓ'^οοοοΓΜτ-η'ίησιίηΓΜίοιηο r-r— r- ^-T-oo iD^miDincNLnntn^cri0CNmr3''3> ......I................
OOOOOO Or— Or— r— CO r— r— r— (N O r— r— O O O r— ! i
C C C
0 O 0
-P -P -P
iDiof^inmOiNO'^ ro m cn σ> r-~ <n rr o cn o cm .....Λ · Λ · ..... · · ΧΙ^'-
Ο in O CN -d» (U CO (Li 00 r— ΙΟ ΚΩ (N O1 ΚΩ r— (O o r— O Q) O ID CN
LOr-r— OrO-Pm-Pr— (Nr— (Nr— CNr— fOCNrOCM^T-PiNCNCM
ro lordrovon-r— mmr— trioroin kd n r· rf i- tN
* ············· · ····· mminr— oocooocor^r— rrio<Nionoooor~oioioootv'
oomcooocor^inorr— mcomiocN'rrooroLn cNiDr— mcocN
r“
COr— OOCNlDlO^TinOr^r— lOLnr^fOLnoOCNr— OTfiN COCNO’OOOr— t— r— inOlOr— (NCNfOOCNCOr— (OCNtTCO
r^ooior^r^ioioiDiocoior^r-r^r^r^r^r^cxjoooio 04«P4O5P5OS«ceJ«oS«04o4OiP4ffiP4o5a:p4«p5cc: υυυουυυυυυαυαυυυυυυυυυο-Η
•H
Γο^ιηυηιηνοΓ'-οοοοοοσΝΟοοοτΗ.—ir-ii-i<Nro^Ln-H
»"ifHfHr-fr-HfHiHiHrHiHcHiH V-l Φ c > E ro 'H O.
“ (0 w a | . __ 8 61479
Taulukosta ilmenee, että suurimmalla osalla kokeilluista yhdisteitä on ainakin yksi seuraavista eduista papaveriiniin verrattuna: 1. suurempi aktiivisuus; 2. terapeuttiset indeksit ovat edullisempia, so. papaveriiniin verrattuna nämä yhdisteet ovat aktiivisempia ja vähemmän myrkyllisiä.
Saadut, sekä "in vitro" että "in vivo" suoritetut kokeet on vahvistettu eri eläimille ja eri elimille tehdyillä kokeilla. Nämä vaikutukset ilmenevät myös käytettäessä BaC^ asemesta muita kouristusten aiheuttajia, kuten serotoniinia, histamiinia tai oksitosiinia (katso taulukko 2).
Taulukko 2
Antispastinen "in vitro"-vaikutus rotan sykkyräsuoleen ja rotan uterukseen ____
Rotan sykkyräsuoli Rotan uterus
Yhdiste BaCl2 Serotoniini Histamiini Oksitosiini CR 605 (esim. 1) 1 ,25 0,69 0,17 0,09 CR 725 (esim. 10) 3,20 1 ,2 0,24 0,18 CR 716 (esim. 10) 1 ,58 0,74 0,08 0,06
Papaveriini 1,0 1,0 (1,29-10-8) (26,607-10-9) iMetisergidi - 1,0 ! (0,49-10-9) | i jPrometatsiini - : - 1,0 I j ' (1,758)
Taulukon sisältämät arvot on esitetty tunnetun koeaineen ED5q arvolla 1 ja tutkittavan aineen ED^q välisenä vertailuna, ja siten ne ilmoittavat yhdisteiden aktiivisuuden suhteessa tunnettuihin ja hyvin aktiivisiin aineisiin.
Taulukko 2 on erittäin merkitsevä arvioitaessa tämän keksinnön kohteena olevia yhdisteitä, koska siitä saa käsityksen niiden vaikutuksesta sileiden lihasten kouristusten eri komponentteihin "in vivo".
Tämän taulukon tutkiminen tekee tosiasiassa ilmeiseksi sen, että nämä yhdisteet eivät ole aktiivisia vain papaveriini-tyyppisellä mekanismilla, vaan se osoittaa myös, kuinka ne pystyvät hillitsemään vaihte-levassa määrin serotoniinin, histamiinin ja oksitosiinin kouristusta 9 61479 aiheuttavaa aktiivisuutta. Siten esimerkiksi antiserotoniininen aktiivisuus on arvoltaan sama kuin metisergidillä (lääkeaine, joka tunnetaan yhtenä voimakkaimmin antiserotoniinisesti vaikuttavista aineista) , kun taas antihistamiinivaikutus on hiukan pienempi kuin pro-metatsiinilla (histamiinin vastaisena käytetty farmaseuttinen aine). Yksi näiden piirteiden käytännön näkökohta on siis keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö ihmisten tuskallisissa kouristuksissa, jotka johtuvat monista fysiologisista syistä, kuten tietyt hormonaaliset tilanteet (analogia BaC^-kouristukseen) tai muu sisäsyntyinen histamiinin tai serotoniinin kehittyminen.
Näiden yhdisteiden kouristustenvastaista aktiivisuutta kokeiltiin myös sekä "in vivo" että "in vitro" virtsaelimiin (virtsajohdin) ja virtsarakkoon.
"In vivo"-koe tehtiin nukutetun ja eläimen ruumiin lämpötilaan lämmitettyyn ympäristöön asetetun rotan virtsarakolla, jolloin rakon liikkeet rekisteröitiin siihen liitetyllä laitteistolla. Lääkeaineet annettiin eläimelle laskimonsisäisesti. "In vitro"-kokeessa rotan virtsajohdin suspendoitiin fysiologiseen suolaliuokseen, ja koesuori-tettiin Magnus-menetelmällä. Joitakin esimerkkejä tästä aktiivisuudesta on annettu taulukossa 3.
Taulukko 3
Aineet Rotan virtsarakko Rotan virtsajohdin I "in vivo" "in vitro" _ ED50 mg/kg ED50 ml CR 605 (esim. 1) 6,25 74,2 CR 725 (esim. 10) 8,32 27,3
Atropiini - tehoton
Skopolamiini-N- butyylibromidi tehoton i Papaveriini 7,59 45,2
On erityisen mielenkiintoista huomata, että etenkin "in vivo" keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat epäsuorasti aktiivisempia kuin papaveriini. Tämä aktiivisuus on sitäkin kiinnostavampi, kun sympaattikusta kiihdyttävät aineet kuten atropiini ja skopolamiini-N-butyylibromidi (laajalti käytettyjä kouristuksenvastaisia lääkeaineita ovat tehottomia tässä kokeessa. Toinen uusien yhdisteiden mielen- 1 o 614 7 9 kiintoinen piirre on, että ne eivät yleensä vaikuta elinten fysiologiseen rytmiin, vaan ainoastaan niiden kouristukseen.
Erittäin merkitseviä tässä suhteessa ovat taulukossa 4 esitetyt tulokset.
υ ; ^ / y g
cH
φ -P :<0 CH m ro in σ\ oo
-μ·Η·ΗιΗ ' ^ ' 'CM
Φ (0 (0 G "H 00 00 r- 'S' - O
> > to G H l«sr<N »-Γ- <- χ g :ifl I + ++ + D # i- +) > rl p _________
•H
& & c
G (B-H C
φ COCO) mmm n (N O
φ G<1) --- -- in g λ: — oo m m oo ro ία; 4J h h n m i/i m m in
G :(0 G
•p (N TO — cn H " 1
P
G C
0 -PC
X G <D f' m id oo r- (n CO) - -- G g A! — r- σι ίο ο σο i CD +J rl rl 'S' 'S' ιη·ςτ 'S' t3 :(0 e •P r- TO —’ >1---------- X ----—- Φ
P CN
+J
•P (0 d to :(0 dl rp
G τ— I—I
W -H -P
-p dp H in :/0 -P I :(0 - cn σι o <r> X p g > r-'S'- -- - Φ Ο ή <- m τ- oo i— t- O' in d Φ G 11+ +i +
G 4-> -P
O G (0 X G
,y -p x -p g a: -p m (0 g g p g > +>
I—I O
G d (0 (0 G -n---:---------- E-ι (0 X (0
(0 X
g G C I- σι σι mm in S -h c - -- (0 GO) ro m in mm ι- το c Φ m οι n com cn G A! i-ι- i— <— i-
1 +JHH
G :(0 6 G CN TO'-' X ------*" as cn r- cn ro cn m g G -- — -- - hg in ro i— i— r- n- in GO) oo i— ro r^m oo G GO) T- <N l- r- r- r— X GX-
G PHH
* :(0 ε -H li- τοητ--1 I __---- (0 -p as tn > CnrH A! + Cn + tn O O \ tn X Ai h g tn tn cta; \ tn'-- tn ο ω in g ε G^-- cn G Cn O -ho tn g ε G WGGom og o G >0·Η m mo mo < mCdCN cn m <— cn . ........— —— - ..... - r—1 I—I o o
ι-H rH
0Ö .§ .§ 03 -i -p in in in in d ·η ^φ ·η φ φ -ρ φ Φ d G G ^ ^ G ^ +j O -h m -h m m -h m
in p -H o -H O (N -H CN
•h -h hj *p m m-i m γ^+ηγ-
X g G P P P
X-H O O « O OS Oi O Oi >h g « s o s u asu 12 61 4 79 Tässä taulukossa esitetyt tulokset on saatu täyttämällä fysiologisella liuoksella maha ja sappitiehyt ja ottamalla talteen ulos tuleva neste mahanportin ja Oddin sulkijalihaksen jälkeen. Voidaan huomata, että virtauksessa ensimmäisen ja toisen keräystunnin välillä ei ole merkitseviä eroja. Jos tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan laskimonsisäisesti, joista yhdisteistä joitakin on esitetty taulukossa 4, ei nesteen ulosvirtauksessa ole mitään merkitseviä eroja; jos kuitenkin annetaan morfiinia esitetyssä määrin välittömästi ensimmäisen keräystunnin jälkeen, on virtauksessa toisen tunnin aikana voimakas väheneminen, joka antaa todisteen sulkijalihaselimissä vallitsevasta kouristustilasta. Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan samanaikaisesti morfiinin kanssa ja esitetyssä määrin, ne mitätöivät mainitun kouristuksen. Tämä piirre, ominainen näille yhdisteille, on erittäin tärkeä terapeuttiselta kannalta, koska se osoittaa, että mainitut yhdisteet ovat aktiivisia vain patologisen komponentin läsnäollessa jättäen elimen normaalin toiminnan häiritsemättä. Nämä yhdisteet ovat myös tehokkaita verenkiertoelinten sileiden lihasten kouristusten estäjiä. Jotkut yhdisteistä ovat tässä suhteessa niin aktiivisia, että niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Tämä aktiivisuus määritettiin nesteeseen ripustetulla rotan häntävaltimolla, jolle aiheutettiin kouristus nesteeseen lisätyllä ergotamiinitartraatilla (350 ^g/ml) ja mittaamalla suonen sisäisen paineen vaihtelut.
Kokeiltavat aineet vastustivat kouristusta. Arvostelu tehtiin käyttäen ED^q, so. se tuotteen väkevyys täyttönesteessä ilmoitettuna pg/ml, joka pystyy pienentämään aiheutettua supistumista 50 %.
Taulukossa 5 on annettu joitakin esimerkkejä tästä aktiivisuudesta .
Taulukko 5
Yhdiste ED50 CR 651 (esim. 9) 37 CR 816 (esim. 1) 12
Toisessa kokeessa rotan häntävaltimoa ärsytettiin sähköisesti ja kylpyyn lisättiin lääkeaineita. Aktiivisuus on ilmoitettu ED^q-arvona, so. lääkeaineen konsentraationa ^ig/ml täyttönestettä, joka pienentää sähköisen ärsykkeen vaikutuksen puoleen kontrollikokeessa saadusta sähköisen ärsykkeen vaikutuksesta. Tulokset on esitetty taulukossa 6.
13 61 4 7 9
Taulukko 6
Yhdiste ED50 /u9/m·*· CR 651 (esim. 9) 19 CR 816 (esim. 1) 7 Sähköisen ärsykkeen ominaisarvot: - taajuus 20 Hz - kesto 0,02 sek
- jännite 100V
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: HO-^ ^-CH^CH-COOH diasylointi^ v^y nh2 R2-C0-0^// 'V- CH--CH-COOH (I) amidointi \=/ NH -->
CO
*2 // \ ^ R3 / CH2~CH-CO-N hydrolyysi \=-/ NH R.
CO <*I> *2 HO \ / CH^-CH-CO-N eetteröinti.
" „™ *
CO
R2 P * 5\ JT\
N-Alk-O-T y-CH2-CH-CO-N
\=J ns io 4 (IV) ? r2 14 61 479
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa:
Tyrosiini ja happokloridi I^-CQ-Cl saatetaan reagoimaan stökio-metrisessä suhteessa (2 moolia kloridia tyrosiinimooleja kohti) edullisesti noin +5°C:ssa alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidin, -karbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa, jotka toimivat sekä tyrosiinin karboksyyliryhmän suolanmuodostajina ja muodostuvan kloori-vetyhapon "akseptorina". Siksi käytetään edullisesti täsmällisesti kolme ekvivalenttia mainittua hydroksidia, karbonaattia tai bikarbo-naattia kutakin tyrosiiniekvivalenttia kohti. Happokloridi voidaan lisätä sellaisenaan tai veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen liuotettuna, kuten dioksaaniin tai tetrahydrofuraaniin liuotettuna. Reaktio on käytännöllisesti katsoen päättynyt 12 tunnin kuluttua.
Reaktioseos tehdään happameksi edullisesti kloorivetyhapon vesiliuoksella; tällöin saadaan yhdiste (I) sakkana, joka eristetään suodattamalla ja voidaan kiteyttää haluttaessa uudelleen.
"Seosanhydridi"-menetelmä, jota tässä käytetään yhdisteen (I) amidoimiseen, on Boissonas'n kuvaama julkaisussa Helvetica Chimica Acta 34, 874 (1951). Tämän menetelmän mukaisesti yhdiste (I) liuotetaan tai suspendoidaan vedettömään, inerttiin, orgaaniseen liuottimeen, kuten asetoniin, kloroformiin, dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin tai etyyliasetaattiin, ja muutetaan suolaksi lisäämällä stökiometrinen määrä tertiääristä amiinia, edullisesti trietyyliamiinia, saattamalla sitten reagoimaan stökiometrisessä suhteessa alkyyliklooriformiaatin kanssa (esim. etyyli-, propyyli- tai butyyliklooriformiaatti) lämpötila välillä -15°C - +5°C, edullisesti -10°C:ssa, 10-120 minuuttia edullisesti noin 30 minuuttia. Näin muodostunut seosanhydridi, jota ei eristetä reaktioseoksesta, saatetaan sitten reagoimaan 1-2 moolin (edullisesti 1,5 moolia) kanssa primaarista tai sekundaarista amiinia, jolla tässä tapauksessa on kaava R, , kuten edellä on esitetty; R4 reaktiolämpötila on edullisesti 0°C. Noin 12 tunnin kuluttua reaktio on käytännöllisesti katsoen päättynyt.
Tässä vaiheessa liuotin haihdutetaan edullisesti reaktioseoksesta alennetussa paineessa ja kaavan (II) mukainen 0,N-diasyylityro-siiniamidi voidaan eristää öljymäisestä jäännöksestä sakan muodossa laimentamalla jäännös orgaanisella liuottimena, joka ei ole 0,N-dia- 15 61 479 syylityrosinamidin (II) liuotin, esim. petrolieetterillä, ligroiinil-la tai etyylieetterillä. Kuitenkin edullisesti öljymäinen jäännös liuotetaan ensin veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen (esim. kloroformiin, etyyliasetaattiin, bentseeniin) ja liuos pestään toistuvasti vedellä suolojen ja reagoimattomien amiinien poistamiseksi; veteen sekoittumaton liuotin haihdutetaan sitten vakuumissa ja korvataan sitten yllämainitulla ei liuottavalla liuottimena, jolloin saadaan sakka.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan edullisesti vesi/alkoholiväliaineessa, koska reaktio systeemin homogeenisuudesta johtuen on nopeampi kuin vesiväliaineessa. Hydrolyysiin käytetty emäs on edullisesti alkalimetallihydroksidi, -karbonaatti tai -bikarbonaatti, jota käytetään 1-2 ekvivalenttia yhdisteeseen (II) verrattuna. Edullisesti käytetään alhaalla kiehuvia alkoholeja, kuten metyyli-, etyyli- ja isopropyylialkoholia ja käytetty määrä on edullisesti minimimäärä, joka tarvitaan yhdisteen (II) liuottamiseksi vesi/alkoholi-väliaineeseen. 6 tunnin kuluttua noin 25°C:ssa hydrolyysi on käytännöllisesti katsoen päättynyt. Diamidojohdannainen (III) voidaan eristää laimentamalla reaktioseos vedellä ja tekemällä happamaksi laimealla mineraalihapolla (esim. 2n kloorivetyhappo) käyttäen lakmusta indikaattorina; sakka saadaan talteen suodattamalla ja voidaan haluttaessa kiteyttää uudelleen.
Vaiheessa (d) diamidojohdannainen (III) liuotetaan tai sus-pendoidaan edullisesti vedettömään, orgaaniseen liuottimeen, kuten asetoniin, bentseeniin, tolueeniin, dimetyylisulfoksidiin, dimetyyli-formamidiin tai etyyliglykolidimetyylieetteriin; edullisia ovat liuottimet, jotka eivät ole veteen sekoittuvia ja ovat suhteellisen korkealla kiehuvia, kuten bentseeni tai tolueeni. Liuokseen tai suspensioon lisätään ensin stökiometrinen määrä natriummetallia, natrium-metylaattia tai natriumamidia, jolloin saadaan yhdisteen (III) natrium-suola, jonka jälkeen lisätään stökiometrinen määrä halogeenialkyyli-amiinia edullisesti kloridia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen lämpötilassa, joka ei ylitä 120°C, 2-48 tunnin ajan, edullisesti noin 12 tuntia.
Lopputuote (IV) otetaan reaktioseoksesta talteen edullisesti seuraavalla tavalla. Seos uutetaan epäorgaanisen hapon vesiliuoksella, ja uutteen pH säädetään välille 7-10 huoneen lämpötilassa lisäämällä uutteeseen natriumhydroksidin tai -karbonaatin vesiliuosta. Yhdiste (IV) voidaan nyt uuttaa vapaana emäksenä veteen sekoittamattomalla 16 61 4 79 orgaanisella liuottimena, kuten kloroformilla tai etyyliasetaatilla, ja eristää haihduttamalla liuotin vakuumissa.
On huomattava, että jotkut yhdisteet (IV) ovat kiinteitä aineita ja jotkut muut yhdisteet (IV) paksuja öljymäisiä aineita; siitä huolimatta ne ovat liukenemattomia tai melkein liukenemattomia veteen. Siksi on edullista, ettei niitä eristetä vapaina emäksinä, vaan mieluummin vesiliukoisina farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, kuten hydroklorideina, hydrobromideina, sulfaatteina, sitraatteina, oksa-laatteina tai maleaatteina. Tätä varten on vain tarpeen tehdä yhdisteen (IV) liuos vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, kloroformissa, etanolissa tai metanolissa, happameksi vastaavalla hapolla.
Esimerkki 1 a) 0,N-(di-bentsoyyli)-L-tyrosiini
Liuokseen, joka sisälsi 18,1 g (0,1 mol) L-tyrosiinia 100 mltssa ' NaOH:ta (5°C) lisättiin samanaikaisesti sekoittaen noin 30 minuuttissa ja pitäen reaktioseoksen lämpötila välillä 5-10°C 100 ml NaOH 1-n ja 28.1 g (0,2 moolia) bentosyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 12 tuntia, seos tehtiin happameksi 2-n HCl:llä ja suodatettiin ja kiteytettiin etanolista (95 %).
Saatu määrä 35 g. Saanto 88 %. Sp. 208-21 1°C. 29-2° (tetrahydrofuraanissa).
b) O,N-(di-bentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi 38,8 g (0,1 mol) 0,N-(dibentsoyyli)-L-tyrosiinia liuotettiin 300 ml:aan vedetöntä asetonia; liuos jäähdytettiin -10°C:een ja siihen lisättiin 10,1 g (0,1 mol) trietyyliamiinia sekoittaen; sitten lisättiin 10,8 g (0,2 mol) etyyliklooriformiaattia, edelleen -10°C:ssa. Lämpötila pidettiin -10°C:ssa 20 minuutin ajan, ja sitten lisättiin 10.1 g (0,1 mol) di-n-propyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 6 tuntia, jolloin lämpötila sai nousta huoneen lämpötilaan; seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin.
Liuos pestiin 2-n HCl:llä, sitten natriumbikarbonaatilla ja lopuksi vedellä, kuivattiin Na2S0^:llä ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Tuote saostettiin lisäämällä petrolieetteriä.
Saatu määrä 38,2 g. Saanto 81 %. Sulamispiste 114-116°C (kiteytetty 95 % etanolista).
c) N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi 47,2 g (0,1 mol) Ο,Ν-dibentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyli-amidia 300 ml:ssa metanolia sisältävään liuokseen lisättiin sekoittaen 100 ml 1-n NaOH; seosta sekoitettiin 6 tuntia, liuos laimennettiin 500 ml:11a H20 ja tehtiin happameksi 2-n HCl:llä.
17 61479
Saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 95-%:isesta etanolista. Saatu määrä 34,2 g. Saanto 93 %. Sulamispiste 193-195°C.
d) 0-(2-dietyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 605)_ 36,8 g (0,1 mol) N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidia suspendoitiin 350 ml:aan tolueenia; tähän lisättiin sekoittaen 5,4 g (0,1 mol) natriummetylaattia ja 50 ml (0,1 mol) 2-dietyyliamino-etyyli-kloridin titrattua liuosta tolueenissa. Lämpötila kohotettiin 105°C:seen ja seosta sekoitettiin 105°C:ssa 12 tuntia. Tolueeniliuos uutettiin 2-n HCltllä jäähtynyt vesifaasi tehtiin emäksiseksi natrium-karbonaatilla ja uutettiin sitten uudelleen perättäisillä etyyliase-taattiannoksilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös muuttui kiinteäksi muutaman tunnin kuluttua. Saatu määrä 39,2 g. Saanto 84 %. Sp. 65-67°C. (Kiteytys petrolieetteristä).
Vapaa emäs voidaan muuttaa suolaksi sen saattamiseksi veteen liukenevaksi. Tätä tarkoitusta varten se esimerkiksi liuotetaan asetoniin ja saostetaan oksalaattina lisäämällä oksaalihapon etanoli-liuosta. Se kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste (oksa-laatti): 159-162°C. Vaihtoehtoisesti vapaa emäs voidaan liuottaa asetoniin ja seostaa asetoni/HCl-liuoksella. Kiteytetään uudelleen eta-noli/asetoni-seoksesta. Sulamispiste (hydrokloridi): 180-183°C.
Analogisesti valmistettiin: 0-(2-dimetyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 592)_
Saanto 84 %. Sulamispiste (oksalaatti): 169-171°C. (kiteytys etanolista).
0-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 624)_
Saanto 78 %. Sp. (oksalaatti): 154-155°C. (kiteytyy asetonista).
0-(2-di-n-propyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 823)_
Saanto 79 %. Sulamispiste (oksalaatti): 128-130°C.
0-(3-dietyyliamino-propyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 816)_
Saanto 81 %. Sp. (oksalaatti): 112-114°C (kiteytys asetonista).
18 61 479 O-(4-dietyyliamino-butyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n- propyyliamidi (CR 829)__
Saanto 76 %. Sp. (oksalaatti): 107-110°C (kiteytys asetoni/ eetteri-seoksesta).
0-(3-dimetyyliamino-propyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n- propyyliamidi (CR 607)_
Saanto 83 %. Sp. (oksalaatti): 120-123°C (kiteytys asetonista).
0-(2-pyrrolidyyli-N'-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n- propyyliamidi (CR 625)_
Saanto 80 %. Sp. (oksalaatti): 185-187°C (kiteytys etanoli/ asetoniseoksesta).
0-(2-piperidyyli-N'-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n- propyyliamidi (CR 630)_
Saanto 79 %. Sp. (oksalaatti): 175-177°C.
0-/3-(N"-hydroksietyyli-piperatsiini)-N1-propyyli7-N-bentsoyyli- DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 609)_
Saanto 73 %. Sp. (oksalaatti): 193-195°C (kiteytys etanolista).
0-/3-(N"-bentsyyli-piperatsiini)-N'-propyyli7-N-bentsoyyli-DL- tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 619)_
Saanto 75 %. Sp. (oksalaatti): 242-245°C.
0-(3-dietyyliamino-1,2-dimetyyli-propyyli)-N-bentsoyyli-DL- tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 700)_
Saanto 69 %. Sp. (oksalaatti): 103-106°C.
Esimerkki 2 a) O,N-(di-bentsoyyli)-DL-tyrosyyli-amidi
Esimerkin 1b) menetelmällä käyttäen ammoniakin vesiliuosta di-n-propyyliamiinin asemesta saatiin otsikon yhdiste. Saanto 70 %.
Sp. 246-248°C.
b) N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-amidi
Valmistus esimerkin 1 c) menetelmällä. Saanto 94 %. Sp. 234-236°C.
c) 0-(2-dietyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosiili-amidi (CR 740)_
Valmistus esimerkin Id) menetelmällä käyttäen N-bentsoyyli-DL-tyrosyyliamidia N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidin asemesta. Saanto 77 %. Sp. (emäs): 155-158°C (kiteytys asetonista). Esimerkki 3 a) O,N-(di-bentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-metyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 78 %. Sp. 212-215°C.
19 61479 b) N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di-metyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 94 %. Sp. 237-239°C (kiteytys metanolista).
0-(2-dietyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-di- metyyliamidi (CR 738)___________
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 80 %. Sp. (oksa-laatti).
Esimerkki 4 a) 0,N-(di-bentsoyyli)-D,L-tyrosyyli-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 78 %. Sp. 221- 224°C.
b) N-bentsoyyli-D,L-tyrosyyli-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 92 %. Sp. 169- 171°C (kiteytys etanolista).
c) 0-(2-pyrrolidyyli-N*-etyyli)-N-bentsoyyli-D,L-tyrosyyli- n-propyyliamldi (CR 821)_______
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 76 %. Sp. 169-172 C (kiteytys asetonista).
Esimerkki 5
a) 0,N-(dibentsoyyli)-D/L-tyrosyyli-n-butyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 80 %. Sp. 189-192 C
(kiteytys etanolista).
b) N-bentsoyyli-D,L-tyrosyyli-n-butyyliamidi
Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 92 %. Sp. 158-160 C (kiteytys etanolista 80 %).
c) 0-(2-pyrrolidyyli-N'-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-n- butyyliamidi (CR 648)_____
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 79 %. Sp. (oksa-laatti): 182-184°C.
Analogisesti valmistettiin: 0-/.3- (N"-metyyli-piperatsino) -N'-propyyli/-N-bentsoyyli-DL- tyrosyyli-n-butyyliamidi (CR 702)__
Saanto 82 %. Sp. (oksalaatti): 223-225°C.
O-(2-dietyyliaminoetyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-n-butyyli- amidi (CR 786)_
Saanto 81 %. Sp. (emäs): 123-125°C (kiteytys asetoni/logroiini-seoksesta) 61479 20
Esimerkki 6 O,N-(di-bentsoyyli)-DL-tyrosyyli-bentsyyliamidi
Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 77 %. Sp. 262-265°C (kiteytys metanolista).
N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-bentsyyliamidi
Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 90 %. Sp. 238-240°C (kiteytys metanolista).
O-(2-dimetyyliaminoetyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-bentsyyli- amidi (CR 616)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 82 %. Sp. (hydrokloridi): 189-190°C.
Esimerkki 7 Ο,Ν-di-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-pyrrolidyyliamidi
Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 74 %. Sp. 160-163°C (kiteytys etanolista).
N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-pyrroliyyliamidi
Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 88 %. Sp. 200-202°C.
0-(2-dietyyliamino-etyyli)-N-bentsoyyli-DL-tyrosyyli-pyrroli-dyyliamidi (CR 614)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 79 %. Sp. (oksa-laatti): 170-174°C.
Esimerkki 8 O,N-(ditolyyli)-L-tyrosiini
Valmistus esimerkin 1a) mukaisesti. Saanto 89 %. Sp. 176-178°C (kiteytys etanolista) . +23 - 2° (tetrahydrofuraanissa) .
O,N-(ditolyyli)-D,L-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi
Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 80 %. Sp. 169-173°C (kiteytys etanolista).
N-tolyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi
Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 91 %. Sp. 193-196°C (kiteytys etanolista).
O-(2-dimetyyliamino-etyyli)-N-tolyyli-DL-tyrosyyli-di-n-pro-pyyliamidi (CR 615)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 82 %. Sp. (oksa-laatti): 185-187°C.
Analogisesti valmistettiin: O-(2-pyrrolidyyli-N'-etyyli)-N-tolyyli-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 650)_
Saanto 77 %. Sp. (oksalaatti): 159-161°C (kiteytys asetoni/ alkoholiseoksesta).
21 614 7 9 O- (2-dietyyliamino-etyyli) -N-tolyyli-DL-tyrosyyli-di-n-pro- pyyliamidi (CR 807)_____
Saanto 83 %. Sp. (oksalaatti): 146-149°C.
Esimerkki 9 O,N-(ditolyyli)-DL-tyrosyyli-n-butyyliamidi
Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 85 %. Sp. 190-193°C (kiteytys etanolista).
N-tolyyli-DL-tyrosyyli-n-butyyliamidi
Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 91 %. Sp. 174-176°C (kiteytys etanolista).
0-(2-pyrrolidyyli-N'-etyyli)-N-tolyyli-DL-tyrosyyli-n-butyyli- amidi (CR 651)__
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 80 %. Sp. (oksalaatti): 161-163°C.
Esimerkki 10 Ο,Ν-di(p-klooribenbapyyli)-L-tyrosiini
Valmistus esimerkin 1a) mukaisesti. Saanto 87 %. Sp. 207-209°C (kiteytys etanolista) . L°(J7^= +6 - 2° (tetrahydrofuraanissa) .
0,N-(di-p-klooribentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 81 %. Sp. 148-151°C (kiteytys etanolista).
N-(p-klooribentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 90 %. Sp. 202-204°C (kiteytys metanolista).
0- (2-dietyyliamino-etyyli)-N-(p-klooribentsoyyli)-DL-tyrosyyli- di-n-propyyliamidi (CR 716)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 83 %. Sp. (oksalaatti): 128-130°C (kiteytys asetonista).
Analogisesti valmistettiin: 0-^3-(N"-metyylipiperatsiini)-N'-propyyli7-N-(p-klooribentso- yyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidl (CR 725)_
Saanto 84 %. Sp. (sitraatti): 117-119°C (kiteytys asetonista).
0-(2'-di-isopropyyliaminoetyyli)N-(p-kloori-bentsoyyli)-DL- tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 727)_
Saanto 75 %. Sp. (oksalaatti): 154-156°C.
0-/2 '-(N"-metyylipiperatsino)-N'-etyyli7-N-(p-klooribentso- yyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 733)_
Saanto: 79 %. Sp. (sitraatti): 99-101°C.
22 f· ^ 4 7 9
Esimerkki 11 Ο,Ν-(di-p-klooribentsoyyli)-DL-tyrosyyli-n-butyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 79 %. Sp. 199— 202°C.
N-(p-klooribentsoyyli)-DL-tyrosyyli-n-butyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 90 %. Sp. 190-192°C (kiteytys 95-%:isesta etanolista).
0-43-(N"-metyylipiperatsino)-N'-propyyli7~N-(p-klooribentso- yyli)-DL-tyrosyyli-n-butyyliamidi (CR 705)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 73 %. Sp. 149— 151°C (kiteytys asetonista).
Analogisesti valmistettiin: 0-(2-dietyyliaminoetyyli)-N-(p-klooribentsoyyli)-DL-tyrosyyli- n-butyyliamidi (CR 729)_
Saanto 76 %. Sp. (emäs) 109-112°C (kiteytys asetonista).
0-/2-(N"-metyylipiperatsino)-N'-etyyli7~N-(p-klooribentsoyyli)- DL-tyrosyyli-n-butyyliamidi (CR 730)_
Saanto 74 %. Sp. 147-149°C (kiteytys asetonista).
0-(2'-pyrrolidyyli-N'-etyyli)-N-(p-klooribentsoyyli)-DL- tyrosyyli-n-butyyliamidi (CR 812)_
Saanto 72 %. Sp. 162-164°C (kiteytys etyyliasetaatista). =+9*2° (tetrahydrofuraanissa) .
Esimerkki 12 a) O,N-(di-p-bromlbentsoyyli)-L-tyrosiini
Valmistus esimerkin 1a) mukaisesti. Saanto 80 %. Sp. 210-213°C (kiteytys etanolista). L°{J^ = +3 - 2° (tetrahydrofuraanissa).
b) 0,N-(di-p-bromibentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 75 %. Sp. 161-163°C
(kiteytys metanolista).
c) N-(p-bromibentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Menettely on esimerkin 3 mukainen. Saanto 88 %. Sp. 207-210°C
(kiteytyy metanolista).
d) 0-(2-dietyyliaminoetyyli)-N-(p-bromibentsoyyli)-DL-tyro- syyli-di-n-propyyliamidi (CR 631)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 78 %. Sp. 118-120°C (kiteytys etyyliasetaatista).
Esimerkki 13 a) 0,N-(di-p-nitro-bentsoyyli)-L-tyrosiini 23 f, Ί A 7 9
Valmistus esimerkin 1a) mukaisesti. Saanto 77 %. Sp. 205-210°C (kiteytys etanoli/vesi-seoksesta) . Z.o(_7^ = -10 - 2° (tetrahydrofu-raanissa).
b) O/N-(di-p-nitrobentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 74 %. Sp. 136-140°C
(kiteytys etanolista).
c) N-(p-nitrobentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 90 %. Sp. 193-195°C
(kiteytys etanolista).
d) O-(2-dimetyyliaminoetyyli)-N-(p-nitrobentsoyyli)-DL-tyro- syyli-di-n-propyyliamidi (CR 620)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 80 %. Sp. (oksa-laatti): 136-138°C (kiteytys asetonista).
Esimerkki 14 a) Ο,Ν-di-(p-metoksibentsoyyli)-L-tyrosiini
Valmistus esimerkin 1a) mukaisesti. Saanto 71 %. Sp. 171-174°C (kiteytys metanolista) . = +20 - 2° (tetrahydrofuraanissa) .
b) 0,N-(di-p-metoksibentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 68 %. Sp. 66-72°C
(amorfinen aine).
c) N-(p-metoksibentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 87 %. Sp. 121-124°C
kiteytys etanolista).
d) O-(2-dietyyliaminoetyyli)-N-(p-metoksi-bentsoyyli)-DL- tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 644)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 74 %. Sp. 112-115°C (kiteytys asetonista).
Esimerkki 15 a) O,N-(di-3,4-di-metyylibentsoyyli)-L-tyrosiini
Valmistus esimerkin 1a) mukaisesti. Saanto 73 %. Sp. 206-209°C (kiteytys 95-%:isesta etanolista). £o{J^= 22,5 - 2° (tetrahydrofuraanissa) .
b) O,N-(di-3,4-di-metyylibentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-pro- pyyliamidi_____
Valmistus esimerkin 1b) mukaisesti. Saanto 70 %. Sp. 174-178°C.
c) N-(3,4-di-metyylibentsoyyli)-DL-tyrosyyli-di-n-propyyliamidi Valmistus esimerkin 1c) mukaisesti. Saanto 88 %. Sp. 190-192°C
(kiteytyy etanolista 95 %).
f 24 £14 7 9 d) O-(2-dietyyliaminoetyyli)-N-3,4-di-metyylibentsoyyli)-DL- tyrosyyli-di-n-propyyliamidi (CR 632)_
Valmistus esimerkin 1d) mukaisesti. Saanto 76 %. Sp. (oksa-laatti) 168-171°C (kiteytys asetonista).
Claims (1)
- 25 61 4 79 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten D,L-N-asyyli-tyrosinamidien valmistamiseksi, joilla on kaava R5 _ ^ R3 "^^N-Alk-O—r CH.-CH-CO-N'^^ IV R \=y NH "\R έο 4 *2 jossa Alk on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, R5 ja Rg ovat samoja tai erilaisia, suoria tai haarautuneita 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä 4-5 hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän, joka muodostaa N-atomin kanssa heterosyklisen renkaan, joka sisältää mahdollisesti toisen N-atomin (N1), jossa saattaa olla substituenttina metyyli-, hydroksietyyli-tai bentsyyliryhmä, joka heterosyklinen ryhmä on edullisesti pyrroli-dino-, piperidino- tai N'-substituoitu piperatsinoryhmä, R2 on fenyyli-ryhmä, jonka orto-, meta- tai para-asemissa voi olla yksi tai kaksi substituenttia seuraavista: kloori, bromi, nitro, metoksi tai metyyli, R^ ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, suoraa tai haarautunutta alkyyli- tai aralkyyliryhmää, jolloin ryhmien R3 ja R^ yhteenlaskettu hiiliatomien luku on korkeintaan 8, tai yhdessä 4-5 hiili atomia sisältävää alkyleeniryhmää, joka muodostaa N-atomin kanssa heterosyklisen ryhmän, edullisesti pyrrolidinoryhmän, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) L- tai D,L-tyrosiini saatetaan moolisuhteessa 1:2 Schotten-Baumann-reaktioon 0-10°C:ssa kaavan R2C0C1 V mukaisen happokloridin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan Ο,Ν-diasyylityrosiini, jolla on kaava 26 61 4 79 R-,-C0-0 -(/ \)- CH,-CH-COOH \=.y nh co jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, b) saatu kaavan I mukainen 0,N-diasyylityrosiini saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa -15 - +5°C:ssa ter-tiäärisen orgaanisen amiinin, edullisesti trietyyliamiinin, ja kloori-muurahaishapon etyyli-, propyyli- tai butyyliesterin kanssa seka-anhydridiksi, joka saatetaan reagoimaan kaavan R3 VI R4 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R^ ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan 0,N-diasyylityrosiiniamidi, jolla on kaava /Γ\_η ^R3 R„-C0-0 -// xV-ch9-ch-co-n \=y NH „ CO R2 jossa R2, R3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, c) kaavan II mukaisen yhdisteen O-asyyliryhmä lohkaistaan hydrolysoimalla epäorgaanisen emäksen vesi- tai vesi-alkoholiliuok-sessa 20-60°C:ssa, jolloin saadan kaavan R3 H0_/^ CH2-CH-CO-N V— / NH 'V^R4 111 CO R2 27 61 479 mukainen N-asyylityrosiiniamidi, jossa kaavassa R2, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, d) kaavan III mukainen N-asyylityrosiiniamidi muutetaan reaktiossa natriumiretallin, natriummetylaatin tai natriumamidin kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa natriumsuolaksi, joka saatetaan reagoimaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpötilassa, korkeintaan 120°C:ssa, halogeenialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava R5 ^N-Alk-X VII jossa R^, Rg ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, ja e) saatu kaavan IV mukainen emäs muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. OQ 614 7 9 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara D,L-N-acyltyrosinamider med formeln r5 _ R3 ''^N-Alk-O-// 'N—CH »-CH-CO-N \ / 2 ' IV R6 ?H R4 CO «2 väri Alk är en rak eller förgrejiad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, och Rg är lika eller olika, raka eller förgrenade alkylgrupper med 1-4 kolatomer eller bildar tillsammans en alkylengrupp med 4-5 kolatomer, som med N-atomen bildar en heterocyklisk ring innehällande eventuellt en ytterligare N-atom (Ν'), vilken kan vara substituerad med en metyl-, hydroxietyl- eller bensylgrupp, vilken heterocyklisk grupp företrädesvis är en pyrrolidino-, piperidino- eller N'-substituerad piperazinogrupp, R2 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad i orto-, meta- eller para-ställningarna med en eller tvä substituenter av följande: klor, brom, nitro, metoxi eller metyl, R^ och R^ är lika eller olika och betecknar väte, en rak eller förgrenad alkyl-, eller aralkylgrupp, varvid sammanräknade antal av kolatomer av grupperna R3 och R4 är högst 8, eller tillsammans en 4-5 kolatomer innehällande alkylengrupp, som med N-atomen bildar en heterocykliskgrupp, företrädesvis en pyrrolidinogrupp, och farmaceutiskt godtagbara salter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att man a) omsätter L- eller D,L-tyrosin i en Schotten-Bauman-reaktion i molförhällandet 1:2 vid 0-10°C med en syraklorid med formeln R2C0C1 V väri R2 har ovan nämnda betydelse, varvid man erhäller en 0,N-diacyl-tyrosin med formeln 29 6 1 4 7 9 r.-co-o-/' 7_ch?"ch_cooh W NH CO »2 väri R2 har ovan nämnda betydelse, b) omsätter den erhällna Ο,Ν-diacyltyrosinen med formeln I i ett inert organiskt lösningsmedel vid -15 - +5°C med en tertiär organisk amin, företrädesvis med trietylamin, och etyl-, propyl- eller butylestern av klormyrsyran till en blandanhydrid, vilken man omsätter med en amin med formeln R J^NH VI R4 vari R3 och R4 har ovan nämnda betydelse, varvid man erhäller en 0,N-diacyItyrosinamid med formeln W NH II CO väri R2» R3 och R4 har ovan nämnda betydelse, c) avspjälkar O-acylgruppen av föreningen med formeln II genom hydrolysering med en oorganisk bas i vatten- eller vatten-alkohol-lösning vid 20-60°C, varvid man erhäller en N-acyltyrosinamid med formeln j_ «3 / 111 ho -/ y—ch2-ch-co-n W/ NH R4 CO R2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT67286/74A IT1062206B (it) | 1974-02-01 | 1974-02-01 | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
| IT6728674 | 1974-02-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750255A7 FI750255A7 (fi) | 1975-08-02 |
| FI61479B true FI61479B (fi) | 1982-04-30 |
| FI61479C FI61479C (fi) | 1982-08-10 |
Family
ID=11301149
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750255A FI61479C (fi) | 1974-02-01 | 1975-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av spasmolytiska nya d,l-tyrosinderivat |
| FI750256A FI63744C (fi) | 1974-02-01 | 1975-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750256A FI63744C (fi) | 1974-02-01 | 1975-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4004008A (fi) |
| JP (2) | JPS5417728B2 (fi) |
| AT (2) | AT342026B (fi) |
| BE (1) | BE824995A (fi) |
| CA (2) | CA1047498A (fi) |
| CH (2) | CH605658A5 (fi) |
| DE (1) | DE2503992C2 (fi) |
| ES (1) | ES434323A1 (fi) |
| FI (2) | FI61479C (fi) |
| FR (1) | FR2259592B1 (fi) |
| GB (1) | GB1467927A (fi) |
| HK (1) | HK38979A (fi) |
| HU (2) | HU175156B (fi) |
| IN (1) | IN139364B (fi) |
| IT (1) | IT1062206B (fi) |
| NL (1) | NL167683C (fi) |
| NO (2) | NO144211C (fi) |
| SE (2) | SE413094B (fi) |
| ZA (1) | ZA75530B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5225243A (en) * | 1975-08-20 | 1977-02-25 | Toshiba Electric Equip Corp | Distributing panel |
| US4579866A (en) * | 1984-05-29 | 1986-04-01 | Usv Pharmaceutical Corp. | Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents |
| US5198458A (en) * | 1986-02-04 | 1993-03-30 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| CA1320734C (en) * | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| US5258407A (en) * | 1991-12-31 | 1993-11-02 | Sterling Winthrop Inc. | 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents |
| US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| DE10204951A1 (de) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Basf Ag | Phenylalaninderivate als Herbizide |
| MXPA06005989A (es) * | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Basf Ag | Fenilalanina-amidas sustituidas por benzoilo. |
| EP1908466B1 (en) | 2005-07-19 | 2014-02-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
| WO2011156655A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Receptos, Inc. | Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators |
| DK2713722T3 (en) | 2011-05-31 | 2017-07-03 | Celgene Int Ii Sarl | Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators |
| RU2634896C2 (ru) | 2011-12-12 | 2017-11-08 | Селджин Интернэшнл Ii Сарл | Новые модуляторы рецептора glp-1 |
| CN102659619A (zh) * | 2012-04-18 | 2012-09-12 | 上海骏捷生化科技有限公司 | 一种合成酪氨酸衍生物的方法 |
| CN103508921B (zh) * | 2012-06-21 | 2015-09-30 | 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 | 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 |
| CN103508920B (zh) * | 2012-06-21 | 2016-03-02 | 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 | 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途 |
| CA2913791A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Receptos, Inc. | Novel glp-1 receptor modulators |
| AU2015292356B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-02-06 | Receptos Llc | Novel GLP-1 receptor modulators |
| ES2844573T3 (es) | 2014-12-10 | 2021-07-22 | Receptos Llc | Moduladores del receptor de GLP-1 |
| CN107417560B (zh) * | 2017-03-30 | 2020-05-22 | 上海常丰生物医药科技有限公司 | 一种合成盐酸替罗酰胺的方法 |
| CN110015978B (zh) * | 2019-04-29 | 2021-03-19 | 康化（上海）新药研发有限公司 | O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法 |
| CN115850107B (zh) * | 2022-11-30 | 2024-11-12 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法 |
-
1974
- 1974-02-01 IT IT67286/74A patent/IT1062206B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1975
- 1975-01-22 GB GB287875A patent/GB1467927A/en not_active Expired
- 1975-01-24 ZA ZA00750530A patent/ZA75530B/xx unknown
- 1975-01-29 IN IN179/CAL/75A patent/IN139364B/en unknown
- 1975-01-30 FI FI750255A patent/FI61479C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 CA CA219,027A patent/CA1047498A/en not_active Expired
- 1975-01-30 NO NO750288A patent/NO144211C/no unknown
- 1975-01-30 CH CH110975A patent/CH605658A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 BE BE152889A patent/BE824995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 CA CA75219028A patent/CA1048503A/en not_active Expired
- 1975-01-30 FI FI750256A patent/FI63744C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 NO NO750287A patent/NO144210C/no unknown
- 1975-01-30 CH CH110875A patent/CH605657A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 NL NL7501193A patent/NL167683C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 ES ES434323A patent/ES434323A1/es not_active Expired
- 1975-01-31 AT AT74575A patent/AT342026B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 DE DE2503992A patent/DE2503992C2/de not_active Expired
- 1975-01-31 HU HU75RO821A patent/HU175156B/hu unknown
- 1975-01-31 FR FR7503079A patent/FR2259592B1/fr not_active Expired
- 1975-01-31 JP JP1326675A patent/JPS5417728B2/ja not_active Expired
- 1975-01-31 HU HU75RO820A patent/HU174825B/hu unknown
- 1975-01-31 AT AT74675A patent/AT343632B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 SE SE7501115A patent/SE413094B/xx unknown
- 1975-01-31 SE SE7501114A patent/SE410850B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 JP JP1328575A patent/JPS5417729B2/ja not_active Expired
- 1975-02-03 US US05/546,481 patent/US4004008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-14 HK HK389/79A patent/HK38979A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av spasmolytiska nya d l-tyrosinderivat | |
| FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| DE69907476T2 (de) | Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung | |
| Ducrocq et al. | Structure-activity relationship in a series of newly synthesized 1-amino-substituted ellipticine derivatives | |
| PT84896B (pt) | Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| RU2069662C1 (ru) | Производные пиразоло [1,5-а] пиридина, или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| PT101027A (pt) | Peptideos, processo para a sua preparacao e sua utilizacao como compostos farmaceuticos | |
| PT98673B (pt) | Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios | |
| CN106146337A (zh) | 用于治疗ape1介导的疾病的醌化合物 | |
| JPS6330309B2 (fi) | ||
| TW202334148A (zh) | 用於治療弗里德希氏共濟失調（ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ＇ｓ ａｔａｘｉａ）之化合物及方法 | |
| BR102016024814A2 (pt) | composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono | |
| CN118852216A (zh) | 一种金(i)配合物及其制备方法和应用 | |
| JPS63165352A (ja) | コレシストキニンに対し拮抗活性を有する５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸および４−ペンチルアミノ−４−オキソブタン酸の新規誘導体およびその製造法 | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| US8501762B2 (en) | Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof | |
| JPH0543698B2 (fi) | ||
| JPS60105668A (ja) | ベンゾ〔ａ〕フエノチアジン類およびその水素化誘導体類 | |
| JP3383668B2 (ja) | ５−ｈｔアゴニストまたはアンタゴニストとしての１−アザアダマンタン誘導体 | |
| CN101220037B (zh) | 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途 | |
| DK162736B (da) | Farmaceutiske og veterinaere midler til behandling af iskaemiske hjertelidelser | |
| ES2222988T3 (es) | Formas de sal especificas de derivados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos. | |
| CN100408582C (zh) | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109422751B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| EP0548177A1 (en) | 5-AMINOSALICYLIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CHRONICALLY FLAMMABLE DISEASES. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROTTA RESEARCH LABORATORIUM S.P.A. |