ES2222988T3 - Formas de sal especificas de derivados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos. - Google Patents
Formas de sal especificas de derivados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos.Info
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Abstract
Una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la **fórmula** o un estereoisómero del mismo, en la que: la forma de la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo constituido por: meglumina y lisina; R1 es (CH2)nCR5=CR6R7; R2 se selecciona entre el grupo: H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3 y CH2(CH3)2; R3 se selecciona entre el grupo: H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3 y CH2(CH3)2; R4 se selecciona entre el grupo: CN, NO2, CH3, CH2CH3, CH2CH2Y e Y; R5 y R6 se seleccionan de forma independiente cuando están presentes entre el grupo: H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquilo XC1-3, alquenilo XC2-4, alquinilo XC2-4 e Y; R7 se selecciona de forma independiente, cuando está presente entre el grupo: CN, alquilo C1-4- OH, C(O)NR10R11, C(O)NR12R13, C(O) (O)R12, C(O)NHC(O)R12, CO(NH2)(NOR12), C(O)NHCH2R12, C(NH2)(NOR12), S(O)R12, S(O)(O)(OR12), S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, P(O)(NR12R13)(NR12R13), P(O)(NR12R13)(OR14), CONR12(CH2)qOCH3, CONR12(CH2)qNR8R9 y oxadiazol sustituido con CH3; R8 y R9 se seleccionan de forma independiente, cuando están presentes entre el grupo: alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquilo O-C1-7, alquilo Y-C1-7 y fenilo; R10 y R11 son de forma independiente CH3 o C2H5, o tomados conjuntamente forman un grupo morfolino unido a través de su átomo de nitrógeno; R12 y R13 y R14 se seleccionan de forma independiente, cuando están presentes, entre el grupo: H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alquilo O-C1-12, alquenilo O- C2-12, alquinilo O-C2-12, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heteroalquilo lineal y cíclico, arilo, heteroarilo e Y; X se selecciona entre el grupo: O y S; Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, Br y I; n se selecciona entre: 0, 1 y 2; q se selecciona entre el grupo: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
Description
Formas de sal específicas de derivados de
trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos.
La presente invención está relacionada con nuevas
formas de sal de derivados de trifeniletileno, tales como ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. La
presente invención también proporciona procedimientos para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades estimuladas por los
estrógenos en mamíferos, incluyendo cáncer de mama, de útero, de
ovario, de próstata y de colon, osteoporosis, enfermedad
cardiovascular y trastornos proliferativos benignos, así como
composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente
invención.
En los Estados Unidos se diagnostican cada año
aproximadamente 180.000 mujeres con cáncer de mama. La mayoría de
estas mujeres se curan de su enfermedad mediante cirugía y
radioterapia local. Sin embargo, casi 60.000 mujeres prosiguen para
desarrollar cáncer de mama metastático y con el tiempo 45.000 de
estas pacientes mueren a causa de su enfermedad. Aunque el cáncer de
mama metastático rara vez es curable, es tratable con los productos
farmacéuticos modernos que prolongan la supervivencia del paciente y
reducen la morbilidad asociada con las lesiones metastáticas. La
primera entre estas terapias son las manipulaciones hormonales que
incluyan modificadores selectivos de los receptores de estrógenos
(MSRE). Los MSRE son ligandos pequeños del receptor de estrógeno que
son capaces de inducir una amplia variedad de cambios
conformacionales en el receptor y, de ese modo, son capaces de
producir una diversidad de perfiles biológicos diferentes. Los MSRE
no sólo afectan al crecimiento del tejido del cáncer de mama, sino
que también influyen en otros procesos fisiológicos. El MSRE más
ampliamente utilizado en el cáncer de mama es el tamoxifen, que es
un agonista/antagonista parcial del receptor de estrógeno que
produce respuestas objetivas en aproximadamente el 50% de los
pacientes. Desafortunadamente, el 100% de los pacientes que toman
tamoxifen recaen con el tiempo con tumores resistentes al tamoxifen.
Aproximadamente el 50% de los pacientes en los que falla el
tratamiento con tamoxifen responderán bien a la terapia de
manipulación hormonal posterior, tal como la castración, los
inhibidores de la aromatasa u otros MSRE. La segunda línea de
terapias para la terapia de manipulación hormonal del cáncer de mama
metastático, representa una necesidad insatisfecha sustancial porque
ningún agente ha llegado a ser el tratamiento de elección para
pacientes en los que falla la terapia con tamoxifen. El agente ideal
sería una medicación que induciría la regresión de las lesiones del
cáncer de mama metastático en mujeres que anteriormente han
respondido a la terapia con tamoxifen. La presente invención se
dirige a nuevas formas de sal altamente solubles del compuesto ácido
3-[4-[(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
que se describe en la patente de EE.UU. número 5.681.835, el
contenido de la cual se incorpora en su totalidad en la presente
memoria por
referencia.
referencia.
Los MSRE modulan la proliferación de tejido
uterino, la densidad ósea esqueletal y la salud cardiovascular,
incluyendo los niveles de colesterol plasmático. En general, los
estrógenos estimulan la proliferación de tejido de mama y de
endometrio, incrementan la densidad ósea y reducen los niveles de
colesterol plasmático. Muchos MSRE son bifuncionales puesto que
suscitan el antagonismo de algunas de estas funciones mientras que
estimulan otras. Por ejemplo, el tamoxifen, que es un
agonista/antagonista parcial en el receptor de estrógenos, inhibe la
proliferación celular del cáncer de mama inducido por estrógenos
aunque estimula el crecimiento de tejido endometrial y evita la
pérdida de masa ósea. Los estrógenos son un tipo importante de
hormonas esteroideas que estimulan el desarrollo y el mantenimiento
de las características sexuales fundamentales en los humanos. En el
pasado, se ha descubierto que los estrógenos son útiles en el
tratamiento de ciertas dolencias y enfermedades médicas. Por
ejemplo, el estradiol, una hormona esteroidea producida por el
ovario, es útil en el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad
cardiovascular, síndrome premenstrual, síntomas vasomotores
asociados con la menopausia, vaginitis atrófica, Craurosis vulvar,
hipogonadismo femenino, fallo ovárico primario, crecimiento excesivo
de pelo y cáncer de próstata.
Se ha determinado que la terapia hormonal
sustitutiva (THS) con estrógenos es un tratamiento clínicamente
eficaz para la osteoporosis en mujeres
post-menopáusicas. Sin embargo, menos del 15% de las
mujeres elegibles se prescribe con THS a pesar de ensayos clínicos
que han demostrado una reducción del 50% en las fracturas de cadera
y una reducción del 30% en la reducción de enfermedad
cardiovascular. La no conformidad proviene de la preocupación del
médico y del paciente sobre el doble de riesgo de cáncer de
endometrio observado en la THS que emplea sólo estrógenos, así como
con la asociación entre la terapia con estrógenos y el cáncer de
mama. Aunque no se ha demostrado en la clínica, el riesgo que se
sospecha para el cáncer de mama ha conducido a la THS a ser
contraindicada en un porcentaje significativo de las mujeres
post-menopáusicas. Se ha mostrado que la coterapia
con progestinas protege el útero frente al cáncer mientras que
mantiene los efectos osteoprotectores de los estrógenos, sin embargo
la progestina introduce otros efectos secundarios tales como
hemorragia de privación, dolor de mama y cambios bruscos de
humor.
humor.
A la luz de los efectos secundarios más serios
asociados con la terapia con estrógenos, incluyendo infarto de
miocardio, tromboembolismo, enfermedad cerebrovascular y carcinoma
de endometrio, se ha llevado a cabo una importante cantidad de
investigación para identificar estrógenos no esteroideos eficaces y
compuestos antiestrogénicos. En general, dichos compuestos se pueden
caracterizar a la vez como estrogénicos y como antiestrogénicos
porque, a pesar de que todos ellos se unen al receptor de
estrógenos, pueden inducir un efecto estrogénico o antiestrogénico
dependiendo de la localización del receptor. En el pasado, se ha
postulado que la unión de varios estrógenos no esteroideos y de
compuestos antiestrogénicos al receptor de estrógeno se debía a la
presencia de un farmacóforo (mostrado a continuación en el esquema
A), que era recurrente en las estructuras químicas de estos
compuestos.
Esquema
A
Este farmacóforo más tarde se convierte en la
columna vertebral estructural alrededor de la que se construyeron
los estrógenos no esteroideos y los compuestos antiestrogénicos. Su
presencia en las construcciones de distintos compuestos tales como
hexestrol, tamoxifen, cromano, trifeniletileno, DES, clomifeno,
centchroman, nafoxideno, trioxifeno, toremifeno, zindoxifeno,
raloxifeno, droloxifeno, DABP, TAT-59 y otros
compuestos estructuralmente relacionados se ha llegado a aceptar en
la técnica como la clave molecular para la especificidad de unión
del receptor de
estrógeno.
estrógeno.
Se ha mostrado que los estrógenos también
funcionan como un mitogen en células de cáncer de mama con receptor
de estrógeno (RE) positivo. Así, los reglamentos de tratamiento que
incluyen antiestrógenos, compuestos sintéticos que sean antagónicos
de las acciones de los estrógenos, han sido eficaces clínicamente en
detener o retrasar la progresión de la enfermedad (Jordan y Murphy,
Endocrine Reviews 11: 578-610 1990); Parker, Breast
Cancer Res. Treat.
26: 131-137 (1993)). La disponibilidad de estos moduladores de RE sintéticos y el posterior análisis de su(s) mecanismo(s) de acción ha proporcionado percepciones útiles en la acción de los RE.
26: 131-137 (1993)). La disponibilidad de estos moduladores de RE sintéticos y el posterior análisis de su(s) mecanismo(s) de acción ha proporcionado percepciones útiles en la acción de los RE.
El receptor de estrógenos humanos (RE) es miembro
de la superfamilia de receptores nucleares de los factores de
transcripción (Evans, Science 240: 889-895 (1988)).
En ausencia de hormona, éste reside en el núcleo de las células
diana en un estado transcripcionalmente inactivo. Tras la unión al
ligando, el RE sufre un cambio conformacional que inicia una cascada
de eventos que conduce por último a su asociación con regiones
reguladoras específicas dentro de los genes diana (O'Malley y col.,
Hormone Research 47: 1-26 (1991)). El efecto
resultante en la transcripción se ve influido por el contexto de la
célula y del promotor del receptor unido al ADN (Tora y col. Cell
59: 471-487 (1989); Tasset y col., Cell 62:
1177-1181 (1990); McDonnell y col., Mol. Endocrinol.
9: 659-669 (1995); Tzukerman y col., Mol.
Endocrinol. 8: 21-30 (1994)). Es de esta forma que
el agonista de RE fisiológico, el extradiol, ejerce su actividad
biológica en los sistemas reproductivos, esqueletales y
cardiovasculares (Clark y Peck, Female Sex Steroids: Receptors and
Function (eds) Monographs Springer Verlag, Nueva York (1979); Chow y
col., J. Clin. Invest. 89: 74-78 (1992); Eaker y
col. Circulation 88: 1999-2009 (1993)).
Uno de los compuestos más estudiados en este
sentido es el tamoxifen (TAM),
(Z)-1,2-difenil-1-[4-[2-(dimetilami-
no)etoxi]fenil]-1-buteno, (Jordan y Murphy, Endocrine Reviews 11: 578-610 (1990)), que es un derivado de trifeniletileno. El tamoxifen actúa como un antagonista en la mayoría de los tumores RE positivos de mama y de óvulo, aunque muestra una paradójica actividad agonista en el sistema óseo y cardiovascular y una actividad agonista parcial en el útero (Kedar y col. Lancet 343: 1318-1321 (1994); Love y col., New Engl. J. Med. 326: 852-856 (1992); Love y col., Ann. Intern. Med. 115: 860-864 (1991)). Así, la actividad agonista/antagonista del complejo RE-tamoxifen se ve influida por el contexto celular. Esta importante observación está en aparente contradicción con los antiguos modelos que mantienen la opinión de que el RE sólo existe en la célula en un estado activo o inactivo (Clark y Peck, Female Sex Steroids: Receptors and Functions (eds) Monographs on Endocrinology, Springer-Verlag, Nueva York (1979)). Esto indica más bien que ligandos diferentes que actúan a través del mismo receptor pueden manifestar mecanismos biológicos diferentes en células diferentes. La definición del mecanismo de esta selectividad es probable que avance la compresión de procesos tales como la resistencia al tamoxifen, observada en la mayoría de los cánceres de mama que contienen RE, donde están implicadas anormalidades en la señalización del RE (Tonetti and Jordan, Anti-Cancer Drugs 6:498-507 (1995)).
no)etoxi]fenil]-1-buteno, (Jordan y Murphy, Endocrine Reviews 11: 578-610 (1990)), que es un derivado de trifeniletileno. El tamoxifen actúa como un antagonista en la mayoría de los tumores RE positivos de mama y de óvulo, aunque muestra una paradójica actividad agonista en el sistema óseo y cardiovascular y una actividad agonista parcial en el útero (Kedar y col. Lancet 343: 1318-1321 (1994); Love y col., New Engl. J. Med. 326: 852-856 (1992); Love y col., Ann. Intern. Med. 115: 860-864 (1991)). Así, la actividad agonista/antagonista del complejo RE-tamoxifen se ve influida por el contexto celular. Esta importante observación está en aparente contradicción con los antiguos modelos que mantienen la opinión de que el RE sólo existe en la célula en un estado activo o inactivo (Clark y Peck, Female Sex Steroids: Receptors and Functions (eds) Monographs on Endocrinology, Springer-Verlag, Nueva York (1979)). Esto indica más bien que ligandos diferentes que actúan a través del mismo receptor pueden manifestar mecanismos biológicos diferentes en células diferentes. La definición del mecanismo de esta selectividad es probable que avance la compresión de procesos tales como la resistencia al tamoxifen, observada en la mayoría de los cánceres de mama que contienen RE, donde están implicadas anormalidades en la señalización del RE (Tonetti and Jordan, Anti-Cancer Drugs 6:498-507 (1995)).
El tamoxifen, así como un compuesto
estructuralmente similar conocido como raloxifeno, se han
desarrollado para el tratamiento y/o la prevención de la
osteoporosis, de la enfermedad cardiovascular y del cáncer de mama
además de para el tratamiento y/o la prevención de una diversidad de
otros estados de enfermedad. Ambos compuestos han mostrado que
exhiben un efecto osteoprotector sobre la densidad mineral ósea
combinado con un efecto positivo sobre los niveles de colesterol
plasmático y una incidencia grandemente reducida de cáncer de mama y
de útero. Desafortunadamente, tanto el tamoxifen como el raloxifeno
tienen niveles inaceptables de efectos secundarios que ponen la vida
en peligro tales como cáncer de endometrio y carcinoma
hepatocelular.
El mecanismo probable para la actividad
agonista/antagonista celular selectiva del tamoxifen se ha
determinado usando un sistema in vitro (Tora y col., Cell 59:
477-487 (1989); Tasset y col., Cell 62:
1177-1187 (1990); McDonnell y col., Mol. Endocrinol.
9: 659-669 (1995); Tzukerman y col., Mol.
Endocrinol. 8: 21-30 (1994)). Lo que es muy
importante, se ha mostrado que el tamoxifen induce un cambio
conformacional dentro del RE que es distinto del que se induce por
el estradiol (McDonnell y col., Mol. Endocrinol. 9:
659-669 (1995); Beekman y col., Molecular
Endocrinology 7: 1266-1274 (1993)). Además, la
determinación de las secuencias requeridas dentro del RE para la
actividad transcripcional indican como estos complejos específicos
ligando-receptor se reconocen diferencialmente
mediante el aparato transcripcional celular. Específicamente, se ha
mostrado que el RE contiene dos dominios de activación,
AF-1 (función de activación 1) y
AF-2, que permiten su interacción con el aparato de
transcripción. La contribución relativa de estas AFs a la eficacia
total del RE difiere de célula a célula (Tora y col., Cell 59:
477-487 (1989); McDonnell y col., Mol. Endocrinol.
9065-9-669 (1995); Tzukerman y
col., Mol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)). El
estradiol se determinó que actúa a la vez como un agonista de la
AF-1 y de la AF-2, puesto que exhibe
actividad máxima independientemente de qué AF era la dominante en un
medio celular dado. Por otra parte, el tamoxifen actúa como un
antagonista de la AF-2, inhibiendo la actividad del
RE en células en las que se requiera la AF-2 o en
las que es el activador dominante (Tora y col., Cell 59:
477-487 (1989); McDonnell y col., Mol. Endocrinol.
9: 659-669 (1995); Tzukerman y col., Mol.
Endocrinol. 8: 21-30 (1994)). Inversamente, el
tamoxifen actúa como un agonista cuando se requiera la
AF-1 sola (McDonnell y col., Mol. Endocrinol. 9:
659-669 (1995); Tzukerman y col., Mol. Endocrinol.
8: 21-30 (1994)). Posteriormente, de acuerdo con su
actividad relativa AF-1/AF-2, se
definieron cuatro grupos mecanísticamente diferentes de moduladores
de RE; agonistas totales (es decir, estradiol), dos clases
diferentes de agonistas parciales, representadas por el tamoxifen y
por el raloxifeno y los antagonistas puros, de los que el ICI182,780
es un miembro representativo (McDonnell y col., Mol. Endocrinol. 9:
659-669 (1995); Tzukerman y col., Mol. Endocrinol.
8: 21-30 (1994)). Estos resultados proporcionan una
explicación mecanística para las diferencias observadas en las
actividades biológicas de algunos moduladores de RE e indican que el
mecanismo mediante el que opera el RE en tejidos distintos no es
idéntico.
Curiosamente, la actividad agonista exhibida por
los moduladores de RE, tales como los estrógenos y el tamoxifen, en
estos sistemas in vitro refleja su actividad en los tractos
reproductivos de animales enteros. Sin embargo, esta correlación no
se extiende a los huesos, dónde el estradiol, el tamoxifen y el
raloxifeno, que muestran distintos grados de actividad agonista
AF-1/AF-2, protegen todos de forma
eficaz frente a la pérdida ósea en el modelo de rata
ovariectomizada. Así, con la excepción de los antiestrógenos puros
esteroideos (es decir, ICI182,780), todas las clases conocidas de
moduladores de RE parecen proteger frente a la pérdida ósea en
humanos y en modelos de animales adecuados, mientras que muestran
distintos grados de actividad estrogénica en otros tejidos (Chow y
col., J. Clin. Invest. 89: 74-78 (1992); Love y
col., New Engl. J. Med. 326: 852-856 (1992); Draper
y col., Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy
Postmenopausal Women. En C. Christiansen y B. Biis (eds) Proceedings
1993. Fourth International Symposium on Osteoporosis and Consensus
Development Conference, Handelstrykkeriet, Aalborg; Wagner y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8739-8744 (1996);
Black y col., J. Clin. Invest 93: 63-69 (1994)).
Los compuestos más ventajosos serían una serie de
compuestos no esteroideos que mantuviesen características
beneficiosas tales como actividad osteoprotectora mientras que
minimizasen cualquier efecto secundario indeseado. A pesar de que
actualmente se acepta que la columna vertebral de farmacóforo
mencionada anteriormente es la responsable de la especificidad de
unión del receptor de estrógeno, ahora se sabe que ciertos ligandos
de unión de estrógenos nuevos se pueden construir tal y como se
describe en el presente documento que incorpora radicales
específicos sobre tales compuestos basados en el compuesto
farmacóforo, maximizando de ese modo las características
beneficiosas tales como la función osteoprotectora mientras que
minimizan las características indeseables tales como un riesgo
incrementado de cáncer.
La presente invención proporciona nuevas formas
de sales, altamente solubles, de moduladores selectivos de los
receptores de estrógenos, que retienen las características
beneficiosas mientras que minimizan los efectos secundarios
indeseados tales como un riesgo incrementado de cáncer.
La presente invención describe nuevas formas de
sal de compuestos representados por la fórmula (I):
\newpage
Fórmula
(I)
tales como ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
como moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos.
La presente invención también se dirige a
procedimientos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
estimuladas por los estrógenos que incluyen cáncer de mama, de
útero, de ovario, de próstata y de colon, osteoporosis, enfermedad
cardiovascular y trastornos proliferativos benignos, así como a
composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente
invención.
La presente invención está relacionada con nuevas
formas de sal de derivados de trifeniletileno, tales como ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. La
presente invención también proporciona procedimientos para el
tratamiento y/o la prevención de cáncer de mama, de útero, de
ovario, de próstata y de colon, osteoporosis, enfermedad
cardiovascular y trastornos proliferativos benignos, así como
composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente
invención.
En una primera forma de realización, la presente
invención describe una nueva forma de sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
Fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero del mismo, en
la
que:
la forma de la sal farmacéuticamente aceptable se
selecciona entre el grupo constituido por: meglumina y lisina;
R^{1} es
(CH_{2})_{n}CR^{5}=CR^{6}R^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo: H,
CH_{3}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y
CH_{2}(CH_{3})_{2};
R^{3} se selecciona entre el grupo: H,
CH_{3}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y
CH_{2}(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona entre el grupo: CN,
NO_{2}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}Y e Y;
R^{5} y R^{6} se seleccionan de forma
independiente en cada caso entre el grupo: H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alquilo
XC_{1-3}, alquenilo XC_{2-4},
alquinilo XC_{2-4} e Y;
R^{7} se selecciona de forma independiente en
cada caso entre el grupo: CN, alquilo
C_{1-4}-OH,
C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)(O)R^{12},
C(O)NHC(O)R^{12},
CO(NH_{2})(NOR^{12}),
C(O)NHCH_{2}R^{12},
C(NH_{2})(NOR^{12}), S(O)R^{12},
S(O)(O)
(OR^{12}), S(O)(O)(NHCO_{2}R^{12}), PO_{3}R^{12}, P(O)(NR^{12}R^{13})(NR^{12}R^{13}), P(O)(NR^{12}R^{13}) (OR^{14}), CONR^{12}(CH_{2})_{q}OCH_{3}, CON
R^{12}(CH_{2})_{q}NR^{8}R^{9} y oxadiazol sustituido con CH_{3};
(OR^{12}), S(O)(O)(NHCO_{2}R^{12}), PO_{3}R^{12}, P(O)(NR^{12}R^{13})(NR^{12}R^{13}), P(O)(NR^{12}R^{13}) (OR^{14}), CONR^{12}(CH_{2})_{q}OCH_{3}, CON
R^{12}(CH_{2})_{q}NR^{8}R^{9} y oxadiazol sustituido con CH_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan de forma
independiente en cada caso entre el grupo: alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
alquilo O-C_{1-7}, alquilo
Y-C_{1-7} y fenilo;
R^{10} y R^{11} son de forma independiente
CH_{3} o C_{2}H_{5}, o tomados conjuntamente forman un grupo
morfolino unido a través de su átomo de nitrógeno;
R^{12} y R^{13} y R^{14} se seleccionan de
forma independiente en cada caso entre el grupo: H, alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
alquinilo C_{2-12}, alquilo
O-C_{1-12}, alquenilo
O-C_{2-12}, alquinilo
O-C_{2-12}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7},
heteroalquilo lineal y cíclico, arilo, heteroarilo e Y;
X se selecciona entre el grupo : O y S;
Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, Br e
I;
n se selecciona entre: 0, 1 y 2;
q se selecciona entre el grupo: 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11 y 12.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que X es O.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula (I), en
el que R^{7} se selecciona entre el grupo:
C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)(O)R^{12},
C(O)NHC(O)R^{12},
C(NH_{2})(NOR^{12}), S(O)(O)(NHCO_{2}R^{12}),
PO_{3}R^{12}, P(O)(NR^{12}R^{13})(NR^{12}R^{13})
y P(O)(NR^{12}R^{13})(OR^{14}).
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que: R^{2} y R^{3} se
seleccionan de forma independiente entre el grupo: H, OH y
OCH_{3}.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} y R^{3} son H.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{4} se selecciona entre
el grupo: CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH_{2}CH_{2}Cl.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{5} y R^{6} se
seleccionan de forma independiente entre el grupo: H y alquilo
C_{1-4}.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{8} y R^{9} se
seleccionan de forma independiente entre el grupo: H, alquilo
C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7}.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{12}, R^{13} y R^{14}
se seleccionan de forma independiente entre el grupo: H, alquilo
C_{1-12} y alquenilo
C_{2-12}.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que: R^{6} es H, R^{7} es
C(O)OR^{12} y R^{12} es H.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que n es 0.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es H, R^{3} es H,
R^{5} es H, R^{4} es CH_{2}CH_{3}, n es 0 y R^{7} se
selecciona entre el grupo: C(O)NR^{12}R^{13} y
C(O)OR^{12}.
En una forma de realización más preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{7} es
C(O)NR^{12}R^{13}.
En una forma de realización más preferida, la
presente invención proporciona una sal de meglumina o de lisina de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{7} es
C(O)OR^{12}.
En una forma de realización más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula (I), en
la que el compuesto es ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico.
En una de las formas de realización más
preferidas, la presente invención proporciona ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
en la que la forma de la sal farmacéuticamente aceptable es
meglumina.
En una de las formas de realización más
preferidas, la presente invención proporciona ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
en la que la forma de la sal farmacéuticamente aceptable es
lisina.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de una sal de meglumina o de lisina de un compuesto de
fórmula (I).
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de
mama, de útero, de ovario, de próstata y de colon, osteoporosis,
enfermedad cardiovascular, endometriosis, fibroma uterino,
enfermedad de Alzheimer, degeneración macular, incontinencia
urinaria, diabetes tipo II y trastornos proliferativos benignos, que
comprende: la administración a un huésped necesitado de dicho
tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de
meglumina o de lisina de un compuesto de fórmula (I).
Tal y como se usan en el presente documento, los
siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de
carbono sustituido asimétricamente y se pueden aislar en formas
ópticamente activas o racémicas. En la técnica es bien conocido como
preparar formas ópticamente activas, tal como mediante la resolución
de formas racémicas o mediante la síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos. Se prevén todas las formas quirales,
diastereoisoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas
geométricas de una estructura, a no ser que la estereoquímica o la
forma de isómero se indique de forma específica.
El término "alquilo" se pretende que incluya
tanto a grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena
ramificada como de cadena lineal que tengan el número especificado
de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se
limitan a ellos, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo y s-pentilo. Además, se
pretende que el término incluya tanto a grupos alquilo no
sustituidos como sustituidos, refiriéndose los últimos a radicales
alquilo que tengan uno o más sustituyentes de hidrógeno sustituidos
por, pero sin limitarse a ellos, halógeno, hidroxilo, carbonilo,
alcoxi, éster, éter, ciano, fosforilo, amino, imino, amido,
sulfhidrilo, alquiltio, tioéster, sulfonilo, nitro, heterociclo,
arilo o heteroarilo. También se habrá de entender por los expertos
en la materia que los radicales sustituidos en sí mismos pueden
estar sustituidos también cuando sea apropiado. El término
"haloalquilo" tal y como se usa en el presente documento se
refiere a un alquilo sustituido con uno o más halógenos.
Los términos "halo" o "halógeno" tal y
como se usan en el presente documento se refieren a flúor, cloro,
bromo y yodo. El término "arilo" se pretende que signifique un
radical aromático que contiene el número de átomos de carbono
especificados, tal como, pero sin estar limitado a ellos, fenilo,
indanilo o naftilo.
Tal y como se usa en el presente documento, los
términos "cicloalquilo", "bicicloalquilo",
"carbociclo" o "residuo carbocíclico" se pretende que
signifiquen cualquier radical monocíclico o bicíclico estable de
entre 3 y 7 miembros o bicíclico o tricíclico de entre 7 y 13
miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado,
parcialmente insaturado o puede ser aromático. Ejemplos de dichos
carbociclos incluyen, pero no se limitan a ellos, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclooctilo, [3,3,0]biciclooctano,
[4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalín),
[2,2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo,
adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralín).
Tal y como se usa en el presente documento, el
término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" se
pretende que signifique un anillo monocíclico o bicíclico estable de
entre 5 y 7 miembros, o bicíclico o heterocíclico de entre 7 y 10
miembros que esté saturado, parcialmente insaturado o insaturado
(aromático) y que conste de átomos de carbono y de entre 1 y 4
heteroátomos seleccionados de forma independiente entre el grupo
constituido por N, O y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico en
el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos
anteriormente esté fusionado a un anillo de benceno. Los
heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente
oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo
pendiente por cualquier heteroátomo o por cualquier átomo de carbono
que dé como resultado una estructura estable. Los anillos
heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar
sustituidos sobre un átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno
si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente,
en el heterociclo un átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar
cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S
y de O en el heterociclo sobrepase 1, entonces estos heteroátomos no
sean adyacentes uno con otro. Se prefiere que el número total de
átomos de S y de O en el heterociclo no sea más de 1. Tal y como se
usa en el presente documento, el término "sistema heterocíclico
aromático" se pretende que signifique un anillo aromático estable
monocíclico o bicíclico de entre 5 y 7 miembros, o bicíclico o
heterocíclico de entre 7 y 10 miembros que conste de átomos de
carbono y de entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma
independiente entre el grupo constituido por N, O y S. Se prefiere
que el número total de átomos de S y de O en el heterociclo
aromático no sea más de 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se
limitan a ellos, 1H-indazol,
2-pirrolidonilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
2H-pirrolilo, 3H-indolilo,
4-piperidonilo, 4aH-carbazol,
4H-quinolizinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo,
azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo,
benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo,
benzoimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo,
b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo,
decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo,
isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo,
oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidiniloperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo,
fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo,
piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,
piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol,
piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos
prereridos incluyen, pero no se limitan a ellos, piridinilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo,
benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo,
benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, o
isatinoilo. También se incluyen los anillos fusionados y los espiro
compuestos que contienen, por ejemplo, los heterociclos
anteriores.
El término "heteroarilo" tal y como se usa
en el presente documento se refiere a un grupo aromático
heterocíclico de 5 o de 6 miembros que puede llevar opcionalmente un
anillo de benceno fusionado y que puede estar no sustituido o
sustituido.
Los términos "heteroalquilo lineal y
cíclico" se definen de acuerdo con el término "alquilo" con
la adecuada sustitución de átomos de carbono con algún átomo tal
como nitrógeno o azufre que dejaría unas especies químicamente
estables.
Tal y como se usa en el presente documento,
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de
los compuestos desvelados en los que el precursor se modifica
haciendo sales de ácido o de base de los mismos. Las sales
farmacéuticamente aceptables comprenden las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos de meglumina o de lisina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención se pueden sintetizar a partir del precursor que
contiene un radical básico o ácido mediante procedimientos químicos
convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar mediante
la reacción de las formas de ácido o de base libres de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido
apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de
los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran
listados de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences,
18ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, cuya
divulgación se incorpora por la presente a modo de referencia en su
totalidad como si se expusiese sin eliminar ninguna parte.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en el presente documento para hacer referencia a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que
son, dentro del alcance de un juicio médico digno de confianza,
adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y
animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u
otro problema o complicación en proporción con una razonable
proporción de beneficio/riesgo.
"Profármacos", tal y como se usa el término
en el presente documento, se pretende que incluya cualquier vehículo
unido covalentemente que libere un medicamento precursor de la
presente invención in vivo cuando dicho profármaco se
administra a un sujeto mamífero. Como se conoce que los profármacos
aumentan numerosas cualidades deseables de los productos
farmacéuticos (es decir, solubilidad, biodisponibilidad,
fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en forma de profármaco. Así, la presente
invención se pretende que cubra los profármacos de los compuestos
reivindicados en el momento presente, los procedimientos de
liberación de los mismos y las composiciones que los contienen. Los
profármacos de la presente invención se preparan mediante la
modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de
tal forma que las modificaciones se escindan, o en manipulación
rutinaria o in vivo, del precursor. Los profármacos incluyen
compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi,
amino o sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el
profármaco de la presente invención se administra a un sujeto
mamífero, se escinda para formar un grupo hidroxilo libre, amino
libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos
incluyen, pero no se limitan a ellos, derivados de acetato, formiato
y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos
de la presente invención.
"Sustituido" se pretende que indique que uno
o más hidrógenos sobre el átomo indicado en la expresión que usa
"sustituido" se reemplaza con una selección del grupo(s)
indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del
átomo indicado y de que la sustitución dé como resultado un
compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo cetona (es
decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos sobre el átomo.
Tal y como se usa en el presente documento, el
término agente "anticáncer" o agente "antiproliferativo"
incluye, pero no se limita a ellos, altretamina, busulfano,
clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan,
tiotepa, cladribina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina,
tioguanina, pentostatina, metotrexato,
6-mercaptopurina, citarabina, carmustina, lomustina,
estreptozotocina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina,
iproplatina, tetraplatina, lobaplatina, JM216, JM335, fludarabina,
aminoglutetimida, flutamida, goserelina, leuprolida, acetato de
megestrol, acetato de ciproterona, tamoxifen, anastrozol,
bicalutamida, dexametasona, dietilstilbestrol, prednisona,
bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxirubicina, idarubicina,
mitoxantrona, losoxantrona, mitomicina-c,
plicamicina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecan,
9-amino camptotecan, 9-nitro
camptotecan, GS-211, etopósido, tenipósido,
vinblastina, vincristina, vinorelbina, procarbazina, asparaginasa,
pegaspargasa, octreotida, estramustina, hidroxiurea y los compuestos
desvelados en la patente de EE.UU. 5.681.835, concedida a Timothy
Wilson el 2 de Marzo de 1999. THF es una abreviatura para
tetrahidrofurano; DME es una abreviatura para dimetil éter de
etilenglicol.
Para los propósitos de la presente invención, el
término "huésped" se refiere a mamíferos, incluyendo a los
humanos.
Los compuestos moduladores selectivos de los
receptores de estrógenos de la presente invención se pueden
administrar como tratamiento o como prevención del cáncer o de otros
estados de enfermedad mediante cualquier medio que produzca contacto
del agente activo con las posiciones del agente de acción en el
cuerpo de un mamífero. Se pueden administrar mediante cualquiera de
los medios convencionales disponibles para su uso junto con
productos farmacéuticos, o como agentes terapéuticos individuales o
en combinación con otros compuestos de acuerdo con la presente
invención y/o otros agentes terapéuticos, tales como agentes
anticáncer o antiproliferativos. Cuando se usan en combinación, los
agentes terapéuticos se pueden administrar conjuntamente o por
separado siempre que los agentes terapéuticos, o sus metabolitos
activos, estén presentes en el huésped durante un período de tiempo
de solapamiento. Los agentes terapéuticos se pueden administrar
solos, aunque se administran preferentemente con un vehículo
farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta de administración
escogida y de la práctica farmacéutica estándar.
La dosis administrada variará, por supuesto,
dependiendo de factores conocidos, tales como las características
farmacodinámicas del agente en particular y de su forma y vía de
administración; de la edad, salud y peso del receptor; de la
naturaleza y extensión de los síntomas; del tipo de tratamiento
concurrente; de la frecuencia de tratamiento y del efecto deseado.
Una dosis diaria de ingrediente activo se puede esperar que sea de
entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 miligramos por
kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida de entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 mg/kg.
Las formas farmacéuticas de las composiciones
adecuadas para administración contienen entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas
composiciones farmacéuticas el ingrediente activo normalmente estará
presente en una cantidad de aproximadamente el
0,5-95% en peso basado en el peso total de la
composición. El ingrediente activo se puede administrar por vía oral
en formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y
polvos, o en formas farmacéuticas líquidas, tales como elixires,
jarabes y suspensiones. También se pueden administrar por vía
parenteral, en formas farmacéuticas líquidas estériles.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente
activo y los vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón,
derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y
similares. Se puede usar diluyentes similares para hacer
comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden
fabricar como productos de liberación controlada para proporcionar
lo necesario para la liberación continua de la medicación durante un
período de tiempo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos
de azúcar o de una película para enmascarar cualquier sabor
desagradable y para proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden
tener una cubierta entérica para la desintegración selectiva en el
tracto gastrointestinal. Las formas farmacéuticas líquidas para
administración por vía oral pueden contener colorantes y sabores
para aumentar la aceptación del paciente.
En general, para disoluciones por vía parenteral
son vehículos adecuados agua, una aceite adecuado, solución salina,
dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcar relacionadas y
glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las
disoluciones para administración por vía parenteral contienen
preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo,
estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Los
antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio y
ácido ascórbico, tanto solos como combinados, son estabilizantes
adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA de
sodio. Además, las disoluciones para administración por vía
parenteral pueden contener conservantes tales como cloruro de
benzalconio, metil o propil-paraben y clorobutanol.
Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing Company, Easton,
PA, 1990, un texto de referencia estándar en este campo, cuya
divulgación se incorpora por la presente a modo de referencia.
La presente invención se puede entender además
mediante los siguientes ejemplos. Otras características de la
presente invención serán obvias para los expertos en la materia
durante la siguiente descripción y durante las formas de realización
a modo de ejemplo que se dan a modo de ilustración y que no se
pretende que sean limitantes de la misma.
Se agitaron durante la noche a temperatura
ambiente (TA) en etanol (10 mL) ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(0,98 g, 2,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,39 g, 2,8 mmol). Puesto que
los reactivos nunca se disolvieron completamente, se evaporó el
etanol y se sustituyó por isopropanol (50 mL). La suspensión
resultante se calentó hasta el punto de ebullición, a continuación
se añadió agua en porciones de 2 mL hasta que se alcanzó una
disolución transparente (se requirieron 11 mL de H_{2}O). Después
de permitir que la disolución enfriase a TA, se indujo la
cristalización mediante enfriamiento a -20ºC en el congelador
durante la noche. El líquido sobrenadante se eliminó mediante una
pipeta y el sólido se aclaró con más isopropanol (2 x 2 mL) y se
pipeteó fuera como antes. El sólido se secó a alto vacío a 56ºC
durante 48 h. 0,15 g de rendimiento, sólido incoloro.
Se agitaron durante la noche a TA en metanol (10
mL) ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(0,50 g, 1,4 mmol) y NaOH 1,0 M (1,4 mL, 1,4 mmol). La disolución
transparente resultante se evaporó hasta sequedad, a continuación se
añadió isopropanol (40 mL). Esta suspensión se calentó a reflujo.
Sólo se disolvió parte del sólido. Después de hervir durante la
noche, se suspendió el calentamiento y se permitió que la disolución
enfriase a TA. El sólido resultante se recogió mediante filtración y
se aclaró con isopropanol. El secado bajo alto vacío a 100ºC durante
48 horas proporcionó un sólido incoloro, 0,38 g.
Se hirvieron ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(2,0 g, 5,6 mmol) y
N-metil-D-glucamina
(1,1 g, 5,6 mmol, recién cristalizada en MeOH) en la mínima cantidad
de EtOH absoluto justo hasta que se obtuvo una disolución
transparente (se requirieron 167 mL). A continuación se permitió que
la disolución enfriase lentamente y se mantuviese a TA durante la
noche. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se
aclaró con EtOH y se secó a alto vacío a TA durante 48 horas para
producir la sal (2,69 g, 87% de rendimiento) en forma de agujas
incoloras, punto de fusión 168,5-169ºC. El cálculo
analítico para C_{32}H_{39}NO_{7} es C: 69,92; H: 7,15; N:
2,56. Encontrado C: 69,90; H: 7,12; N: 2,49.
Se puso ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(10,2 g, 28,8 mmol) en 200 mL de etanol y se calentó a
55-60ºC y se añadió L-lisina (4,42
g, 30,2 mmol) en 10 mL de H_{2}O. La mezcla se calentó y se
concentró. Se añadieron 100 mL de etanol, se calentó y se calentó a
reflujo durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla enfriase
gradualmente hasta 20ºC y se calentó de nuevo a reflujo durante 15
minutos y se permitió que enfriase hasta 20ºC, se agitó durante 2
horas y se filtró. La torta se lavó con 50 mL de etanol y se secó en
la estufa a 75-80ºC para proporcionar 13,9 g
(93%).
Se puso ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(1,70 g, 4,8 mmol) en 10 mL de etanol a 65ºC y se calentó con una
disolución de diciclohexilamina (0,91 g, 5,0 mmol). La mezcla
homogénea se calentó a reflujo durante 10 minutos y se permitió que
enfriase hasta 20ºC con agitación. Se añadieron 11 mL de etanol, se
recalentó a reflujo y se permitió que enfriase lentamente hasta
50ºC, se mantuvo durante 30 minutos y se permitió que enfriase hasta
20ºC. La sal formada se filtró, se lavó con etanol y se secó con
etanol para proporcionar 1,36 g, 53%.
El equilibrio de solubilidad acuoso del ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico,
un compuesto MSRE, y de sus sales de meglumina y de lisina se
determinó poniendo suspensiones acuosas del compuesto
correspondiente en un equipo rotatorio durante 48 horas a
temperatura ambiente. Las muestras se filtraron usando un filtro de
PTFE de 0,45 micrómetros y se analizaron mediante HPLC. También se
determinó el pH del filtrado.
El ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(ácido libre) tiene una solubilidad acuosa de equilibrio de 0,0086
mg/mL.
El ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(sal de meglumina) tiene una solubilidad acuosa de equilibrio de 0,7
mg/mL.
El ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico
(sal de lisina) tiene una solubilidad acuosa de equilibrio de 0,4
mg/mL.
La actividad biológica de los compuestos de
fórmula (I) se evaluó de acuerdo con los siguientes protocolos que
se proporcionan a continuación.
Los expertos en la materia apreciarán que se
conocen y que se dispone de distintas variedades aceptables de
ensayos de unión de receptor de estrógenos para la selección inicial
de los compuestos de la presente invención en lo que respecta a su
capacidad para unirse al receptor apropiado.
La unión del receptor de estrógenos se determinó
usando un ensayo de competición y receptor de estrógenos humano
recombinante alfa. El receptor y el 3H-estradiol se
incubaron durante la noche en presencia o en ausencia de inhibidor.
Se determinó el receptor unido al 3H-estradiol a
cada concentración de inhibidor mediante la separación del
3H-estradiol libre del unido usando una membrana de
filtración. La concentración para evitar la unión del 50% del
3H-estradiol se determinó a partir de las curvas de
inhibición y de la Kd calculada.
La línea celular de cáncer de mama humano que
depende de hormona, MCF-7, se cultivó en platos de
96 pocillos. La valoración de los MSRE se añadió
(10-4-10-12 M) o en
presencia o en ausencia de estrógenos. El cultivo se controló
mediante tinción con sulforhodamina B como un índice del número de
células (SRB; Skehan P, Storeng R, Scudiero D, y col. New
colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening. J.
Natl Cancer Inst 1990; 82: 1107-12). La
concentración de los MSRE necesaria para suprimir el crecimiento
celular en un 50% se determinó a partir de las curvas de valoración
de dosis de medicamento-respuesta.
A ratones hembra ovariectomizadas se les
administró por vía oral o solución salina o solución salina que
contiene 0,32 \mug de 17B-estradiol S.C. y
labrofil o MSRE en labrofil (0-50mg/kg) en los días
1, 2 y 3. En el día 4 los ratones se sometieron a eutanasia y los
úteros se diseccionaron cuidadosamente. Después de la transferencia,
se determinaron los pesos de los tejidos húmedos uterinos. Se
compararon agentes en cuanto a la capacidad para suprimir el
crecimiento uterino estimulado por estrógenos y la capacidad para
estimular el crecimiento uterino cuando se administran solos. La
figura 1 muestra una inhibición del peso uterino de ratón estimulado
por estrógenos relacionada con la dosis.
Los tumores MCF-7 se cultivaron
en ratones atímicos con suplemento de estrógenos (Robinson S. P. y
Jordan V. C., Cancer Res. 49 1758-62 1989). El día
del implante de tumor se designó como día 0. La terapia con MSRE se
administró o como una preparación implantada de liberación continua
por vía subcutánea o mediante dosificación frecuente (por vía
subcutánea, intraperitoneal u oral). El crecimiento tumoral se
controló mediante medidas calibradas y se convirtió en volumen
mediante la fórmula: Volumen = anchura2 x longitud
El colesterol y los lípidos en sangre se
determinaron de acuerdo con Kauffman y col. (JPET 280:
146-153 1997). Se ovariectomizaron ratas Sprague
Dawley adultas (60-90 días de edad) y se trataron
diariamente durante 4-7 días con los MSRE. Después
de extraer la sangre cardíaca de las mismas, se midieron el
colesterol, HDL y los triglicéridos que circulaban usando ensayos
comerciales.
Se ovariectomizaron ratas
Sprague-Dawley adultas o se simuló su operación. Los
animales se trataron diariamente o con MSRE o con estrógenos durante
entre 4 y 6 semanas. La densidad ósea se determinó mediante
absorción de rayos X de doble energía, tal y como se describió
anteriormente (J. Med Chem 1994 37 1550-1552).
Claims (20)
1. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la fórmula (I):
Fórmula
(I)
o un estereoisómero del mismo, en
la
que:
la forma de la sal
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo constituido
por: meglumina y
lisina;
R^{1} es
(CH_{2})_{n}CR^{5}=CR^{6}R^{7};
R^{2} se selecciona entre el
grupo: H, CH_{3}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y
CH_{2}(CH_{3})_{2};
R^{3} se selecciona entre el
grupo: H, CH_{3}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y
CH_{2}(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona entre el
grupo: CN, NO_{2}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}Y e
Y;
R^{5} y R^{6} se seleccionan de
forma independiente cuando están presentes entre el grupo: H,
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alquilo XC_{1-3}, alquenilo
XC_{2-4}, alquinilo XC_{2-4} e
Y;
R^{7} se selecciona de forma
independiente, cuando está presente entre el grupo: CN, alquilo
C_{1-4}-OH,
C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)NR^{12}R^{13}, C(O) (O)R^{12},
C(O)NHC(O)R^{12},
CO(NH_{2})(NOR^{12}),
C(O)NHCH_{2}R^{12},
C(NH_{2})(NOR^{12}), S(O)R^{12},
S(O)(O)(OR^{12}), S(O)(O)(NHCO_{2}R^{12}),
PO_{3}R^{12}, P(O)(NR^{12}R^{13})(NR^{12}R^{13}),
P(O)(NR^{12}R^{13})(OR^{14}), CONR^{12}
(CH_{2})_{q}OCH_{3}, CONR^{12}(CH_{2})_{q}NR^{8}R^{9} y oxadiazol sustituido con CH_{3};
(CH_{2})_{q}OCH_{3}, CONR^{12}(CH_{2})_{q}NR^{8}R^{9} y oxadiazol sustituido con CH_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan de
forma independiente, cuando están presentes entre el grupo: alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
alquilo O-C_{1-7}, alquilo
Y-C_{1-7} y
fenilo;
R^{10} y R^{11} son de forma
independiente CH_{3} o C_{2}H_{5}, o tomados conjuntamente
forman un grupo morfolino unido a través de su átomo de
nitrógeno;
R^{12} y R^{13} y R^{14} se
seleccionan de forma independiente, cuando están presentes, entre el
grupo: H, alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alquilo O-C_{1-12}, alquenilo
O-C_{2-12}, alquinilo
O-C_{2-12}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7},
heteroalquilo lineal y cíclico, arilo, heteroarilo e
Y;
X se selecciona entre el grupo: O y S;
Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, Br y
I;
n se selecciona entre: 0, 1 y 2;
q se selecciona entre el grupo: 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11 y 12.
2. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que X es O.
3. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 2, en la que R^{7} se
selecciona entre el grupo: C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)(O)R^{12},
C(O)NHC(O)R^{12},
C(NH_{2})(NOR^{12}), S(O)(O)
(NHCO_{2} R^{12}), PO_{3}R^{12}, P(O)(NR^{12}R^{13})(NR^{12}R^{13}) y P(O)(NR^{12}R^{13}) (OR^{14}).
(NHCO_{2} R^{12}), PO_{3}R^{12}, P(O)(NR^{12}R^{13})(NR^{12}R^{13}) y P(O)(NR^{12}R^{13}) (OR^{14}).
4. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{2} y
R^{3} se seleccionan de forma independiente entre el grupo: H, OH
y OCH_{3}.
5. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{2} y
R^{3} son H.
6. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{4} se
selecciona entre el grupo: CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y
CH_{2}CH_{2}Cl.
7. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{5} y
R^{6} se seleccionan de forma independiente entre el grupo: H y
alquilo C_{1-4}.
8. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{8} y
R^{9} se seleccionan de forma independiente entre el grupo: H,
alquilo C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7}.
9. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{12},
R^{13} y R^{14} se seleccionan de forma independiente entre el
grupo: H, alquilo C_{1-12} y alquenilo
C_{2-12}.
10. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que: R^{6} es H,
R^{7} es C (O) OR^{12} y R^{12} es H.
11. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que n es 0.
12. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que R^{2} es H,
R^{3} es H, R^{5} es H, R^{4} es CH_{2}CH_{3}, n es 0, y
R^{7} se selecciona entre el grupo:
C(O)NR^{12}R^{13} y
C(O)OR^{12}.
13. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 12, en la que R^{7} es
C(O)NR^{12}R^{13}.
14. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 12, en la que R^{7} es
C(O)OR^{12}.
15. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según la reivindicación 1, en la que el compuesto es
ácido
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrílico.
16. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-15, en la que la forma de sal farmacéuticamente
aceptable es meglumina.
17. Una forma de sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-15, en la que la forma de sal farmacéuticamente
aceptable es lisina.
18. Una composición farmacéutica que comprende:
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de una o más formas de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-17.
19. Uso en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de cáncer de mama, de útero, de ovario, de próstata y
de colon, osteoporosis, enfermedad cardiovascular y trastornos
proliferativos benignos de una forma de sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-17.
20. Uso en la fabricación de un medicamento para
la prevención o para el tratamiento de un cáncer estimulado por
estrógenos en un huésped, de una forma de sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, siendo dicho cáncer resistente a un modulador
del receptor de estrógenos distinto de dicho compuesto de fórmula
I.
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