NO144210B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler Download PDF

Info

Publication number
NO144210B
NO144210B NO750287A NO750287A NO144210B NO 144210 B NO144210 B NO 144210B NO 750287 A NO750287 A NO 750287A NO 750287 A NO750287 A NO 750287A NO 144210 B NO144210 B NO 144210B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tyrosyl
benzoyl
propylamide
melting point
instead
Prior art date
Application number
NO750287A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144210C (no
NO750287L (no
Inventor
Francesco Makovec
Luigi Rovati
Paolo Senin
Original Assignee
Rotta Research Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rotta Research Lab filed Critical Rotta Research Lab
Publication of NO750287L publication Critical patent/NO750287L/no
Publication of NO144210B publication Critical patent/NO144210B/no
Publication of NO144210C publication Critical patent/NO144210C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye DL-tyrosinderivater som kan betegnes med følgende formel:
hvor er en alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede og 2-6
karbonatomer samt avsluttet av en tertiær aminogruppe som utgjøres av en dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, di-isopropylamino-, pyrrolidin- eller piperidingruppe eller en piperazingruppe substituert i N' med metyl-, 2-hydroksyetyl eller benzyl, R2 er en fenylgruppe som kan være mono- eller disubstituert i orto-, meta-eller parastillingen med -Cl, -Br, -NC^» -OCH^, -CH^ eller -CH^,
og R^ er en primær aminogruppe, en monoalkylaminogruppe med rett eller forgrenet kjede og høyst 6 karbonatomer, en alifatisk eller alicyklisk dialkylaminogruppe med 2-8 karbonatomer eller en ben-zylaminogruppe.
Disse tyrosinderivater kan med fordel omdannes til salter med farmasøytisk akseptable syrer for å gjøre dem vannoppløselige og mere stabile for oppbevaring. Disse syrer kan være uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, fosforsyre eller svovelsyre eller også organiske syrer som sitronsyre, oksalsyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, salicylsyre eller nikotinsyre.
De fremstilte forbindelser er vist å ha en høy antispastisk virkning på prøvedyr. Hos mennesker er denne virkning forenet med
en indirekte smertestillende virkning som skyldes at de spas-
tiske syndromer ryddes av veien. Mange av disse forbindelser er videre påvist å ha en vasodilatorisk virkning på det peri-
fere og cerebrale kretsløp, og denne virkning er spesielt markant for noen av forbindelsene.
De foretrukne forbindelser er de hvor er en lineær
alkylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer og avsluttet med en dietylamino-, pyrrolidin- eller N<1->metylpiperazingruppe,
R2 er en fenylgruppe som kan være substituert i parastillingen med klor eller metyl, og R^ er en monoalkylaminogruppe med 3 eller 4 karbonatomer eller en dialkylaminogruppe med 4-6
karbonatomer.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved følgende trinn:
a) Fremstilling av et diacylderivat av tyrosin med formelen
I i det nedenfor viste reaksjonsdiagram ved at tyrosinet omsettes
med 2 mol av et acylklorid med formelen R2-CO-CI under Schotten-Bauman-betingelser ved 0-10°C i 2-24 timer og et derivat med for-
melen I deretter utfelles ved syrning.
b) Amidisering av derivatet med formelen I i henhold til
metoden med blandet anhydrid i et inert, vannfritt, organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur på -15°C til +20°C i løpet av 1-24 timer, idet der som amidiseringsmiddel anvendes et amin med formelen R3~H, hvorved der fås en amidoester med den formel II som er angitt i det nevnte etterfølgende reaksjonsdiagram.
c) Hydrolysering av gruppen -0-CO-R2 av amidoesteren i et
medium av vann eller vann og alkohol ved 20-60°C i løpet av 2-24
timer i nærvær av en uorganisk base inntil der fås et diamido-
derivat med den nedenstående formel III.
d) Omsetning av diamidoderivatet i form av sitt natriumsalt
med et halogenalkylamin R^-X, hvor X er et halogen, i et vannfritt
organisk oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur som ikke overstiger 120°C.
e) Gjenvinning av det ønskede ferdige produkt med formelen
IV i det nedenstående reaksjonsdiagram fra reaksjonsblandingen,
idet produktet enten gjenvinnes slik det foreligger, eller i form av et salt med en farmasøytisk akseptabel syre.
Detaljer og praktiske sider ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis som angitt i det etterfølgende.
Tyrosin og acylkloridet R2-C0-C1 omsettes i støkiometrisk forhold (2 mol klorid pr. mol tyrosin), fortrinnsvis ved ca. +5°C i nærvær av hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet av et alkalimetall eller jordalkalimetall som tjener til både å omdanne karbo.ksylgruppen av tyrosin til et salt og tjene som "akseptor" for den saltsyre som frigjøres under reaksjonen. Av denne grunn anvendes der fortrinnsvis nøyaktig 3 ekvivalenter av hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet pr. ekvivalent av tyrosin. Acylkloridet kan tilsettes som sådant eller oppløst i et organisk oppløsnings-middel som er blandbart med vann, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran. Omsetningen er praktisk talt avsluttet etter 12 timer.
Syrningen utføres fortrinnsvis ved hjelp av vandig saltsyre.
På denne måte fås der en utfelling av forbindelsen I, som fraskilles ved filtrering og om ønskelig kan rekrystalliseres.
Den "blandede anhydrid"-metode som anvendes ved fremgangsmåten til amidisering av forbindelsen I, er den som er beskrevet av Boissonas i Helvetica Chimica Acta 34, 874 (1951). I overensstemmelse med denne fremgangsmåte blir forbindelsen I oppløst eller suspendert i et absolutt vannfritt inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran eller etylacetat, og omdannet til et salt med en støkiometrisk mengde av en organisk tertiær base, fortrinnsvis trietylamin, hvoretter den omsettes med en støkiometrisk mengde av et alkylklor-formiat (f.eks. etyl-, propyl- eller butylklorformiat) ved en temperatur på mellom -15°C
og +5°C, fortrinnsvis -10°C, i et tidsrom på 10 minutter til 2 timer, fortrinnsvis ca. 30 minutter. Det blandede anhydrid som dannes på denne måte, og som ikke skilles fra reaksjonsblandingen, omsettes deretter med et primært eller sekundært amin med formelen R^-H
i et molforhold på mellom 1:1 og 1:2, fortrinnsvis på 1:1,5. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 0°C. Etter ca. 12 timer er reaksjonen praktisk talt avsluttet.
På dette tidspunkt blir oppløsningsmiddelet fortrinnsvis fordampet fra reaksjonsblandingen ved redusert trykk, og amidoesteren med formelen II kan separeres fra det oljelignende residuum i form av en utfelling ved fortynning av residuet med et organisk oppløsningsmiddel som utgjør et ikke-oppløsningsmiddel for amidoesteren II, f.eks. petroleumeter, ligroin eller etyleter. Fortrinnsvis blir imidlertid det oljelignende residuum først tatt opp i et med vann ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform, etylacetat, benzen) og oppløsningen gjentatte ganger vasket med vann for fjerning av eventuelle salter og ikke omsatte aminer fra oppløsningen. Det med vann ikke-blandbare oppløsningsmiddel blir deretter fordampet i vakuum og erstattet av det ovennevnte ikke-oppløsningsmiddel for å gi utfellingen.
Hydrolysen av amidoseteren II utføres fortrinnsvis i et medium av vann og alkohol, idet reaksjonen i dette tilfelle er raskere enn i et vandig medium som følge av systemets homogeni-tet. Den base som anvendes for hydrolysen, er fortrinnsvis hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet av et alkalimetall i en mengde på 1-2 ekvivalenter pr. mol av forbindelsen II. Fortrinnsvis anvendes der lavtkokende alkoholer som metyl-, etyl eller isopropylalkohol. Den anvendte mengde er fortrinnsvis den mini-male mengde som er nødvendig til oppløsning av forbindelsen II i mediet av vann og alkohol. Etter 6 timer ved ca. 25°C er hydrolysen i praksis avsluttet. Diamidoderivatet III kan nå isoleres ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og syrning med en fortynnet mineralsyre (f.eks. 2N saltsyre) med lakkmus anvendt som indikator. Utfellingen gjenvinnes ved filtrering og kan even-tuelt rekrystalliseres.
I trinn d) blir amidoderivatet III fortrinnsvis oppløst eller suspendert i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som f.eks. aceton, benzen, toluen, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller etylenglykoldimetyleter. Der foretrekkes oppløsningsmidler som er ikke-blandbare med vann og er relativt høytkokende, f.eks. benzen eller toluen. Oppløsningen eller suspensjonen får først tilsatt en støkiometrisk mengde saltdannende middel (natriummetall, natriummetylat eller natriumamid) for på denne måte å gi et salt av forbindelsen III, hvoretter en støkiometrisk mengde halogenalkylamin R^-X tilsettes, idet X fortrinnsvis er klor. Blandingen blir nå kokt under tilbakeløp eller generelt oppvarmet til en temperatur som ikke overstiger 120°C, i et tidsrom på 2-48 timer, fortrinnsvis ca. 12 timer.
Den endelige forbindelse IV gjenvinnes fortrinnsvis fra reaksjonsblandingen på følgende måte. Blandingen blir først ekstra-hert med en vandig uorganisk syre og ekstrakten innstilt på en pH-verdi mellom 7 og 10 ved værelsetemperatur ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd eller -karbonat. Forbindelsen IV kan nå ekstraheres som fri base ved hjelp av et organisk oppløsnings-middel som er ikke-blandbart med vann, f.eks. kloroform eller etylacetat, og kan isoleres ved fordampning av oppløsningsmiddelet i vakuum.
Det skal bemerkes at noen av forbindelsene IV er faste stoffer, mens andre er tykke oljelignende substanser. Ikke desto mindre er de uoppløselige eller praktisk talt uoppløselige i vann. Det er således ofte bekvemt ikke å isolere dem som frie baser, men isteden gjenvinne dem som vannoppløselige, farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, citrater, oksalater eller maleater. Til dette formål er det bare nødvendig å syrne en oppløsning av forbindelsen IV i et vilkårlig vannfritt organisk oppløsningsmiddel som aceton, kloroform, etanol eller metanol med en tilsvarende syre.
Eksempel 1
0, N-( di- benzoyl)- L- tyrosin
Idet reaksjonstemperaturen blir holdt på mellom 5 og 10°C, blir der i løpet av 30 minutter og under omrøring samtidig tilsatt 2 00 cm 3 IN NaOH og 28,1 g (0,2 mol) benzoylklorid til en oppløsning av 18,1 g (0,1 mol) L-tyrosin i 100 cm<3> IN NaOH oppvarmet til 5°C. Reaksjonsblandingen hensettes under omrøring i 12.timer. Den syrnes med 2N HC1 og filtreres. Den rekrystalliserte med 95%'s etanol.
Oppnådd mengde 35g. Utbytte 88%. Smeltepunkt 208-211°C.
(a)<p>° = 29±2° (i tetrahydrofuran).
Eksempel 2
0, N-( di- benzoyl)- DL- tyrosy1- di- n- prbpylamid
38,8 g (0,1 mol) 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin blir oppløst i 300 ml vannfritt aceton. Oppløsningen avkjøles til -10°C, og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin tilsettes under omrøring. Deretter tilsettes 10,8 g (0,2 mol) etylklorkarbonat, stadig ved -10°C. Temperaturen holdes på -10°C i 20 minutter, hvoretter 10,1 g (0,1 mol) di-n-propylamin tilsettes. Denne blanding hensettes under omrøring i 6 timer, samtidig som temperaturen tillates å stige til værelsetemperatur, hvoretter blandingen tørkes og residuet gjenvinnes med etylacetat.
Residuet vaskes med 2N HC1, deretter med natriumbikarbonat og til slutt med vann. Det blir deretter gjort vannfritt (is anhydrified) med vannfri Na2S04. Ved konsentrasjon til et lite volum og tilsetning av petroleumeter blir produktet utfelt.
Fremstilt mengde 38,2 g. Utbytte 81%. Smeltepunkt 114-116°C (krystallisert med 95%'s etanol).
Eksempel 3
N- berizoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
100 cm 3 IN NaOH blir under omrøring tilsatt en oppløsning av 47,2 g (0,1 mol) O,N-di-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid i 300 cm<3 >metanol. Denne blanding hensettes for reaksjon under omrøring i 6 timer. Oppløsningen fortynnes med 500 cm 3 ^0 og syrnes med 2N HC1.
Det utfelte faste stoff filtreres og rekrystalliseres med 95%'s etanol.
Oppnådd mengde 34,2 g. Utbytte 93%. Smeltepunkt 193-195°C.
Eksempel 4 (CR 605)
0-( 2- dietylamino- etyr) - N- benz6yl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
36,8 g (0,1 mol) N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid sus-penderes i 350 cm 3 toluen. Til denne suspensjon settes der under
3
omrøring 5,4 g (0,1 mol) natriummetylat og 50 cm (0,1 mol) av en titrert oppløsning av 2-dietylamino-etylklorid i toluen. Temperaturen økes til 105°C, og blandingen hensettes under omrøring ved denne temperatur i 12 timer. Toluenoppløsningen ekstraheres med 2N HC1. Den vandige syrefase alkaliseres kaldt med natriumkarbonat og reekstraheres deretter med etter hinannen følgende porsjoner av etylacetat.
De kombinerte organiske faser gjøres vannfrie med vannfritt Na2S0^, filtreres og tørkes. Det oljelignende residuum som oppnås, smuldrer etter få timer hvis man lar det ligge. Oppnådd mengde 39,2 g. Utbytte 84%. Smeltepunkt 65-67°C (krystallisert med petroleumeter).
Den frie base kan omdannes til et salt for å gjøre den opp-løselig i vann. Til dette formål blir den f.eks. oppløst i aceton og utfelt som et oksalat ved tilsetning av en oppløsning av oksalsyre i etanol. Den rekrystalliserer med etanol. Smeltepunkt (oksalat) 159-162°C. Alternativt kan den frie base oppløses i aceton og utfelles med en oppløsning av HC1 i aceton. Rekrystallisert med etanol/aceton. Smeltepunkt (hydroklorid) 180-183°C.
Eksempel 5 (CR 592)
0-( 2- dimetylamino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåten var som i eksempel 4 under anvendelse av 2-dimetylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 84%. Smeltepunkt (oksalat) 169-171°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 6 (CR 624)
0-( 2- diisopropylamino- etyl)- N- benzbyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av 2-diisopropylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 7 8%. Smeltepunkt (oksalat) 154-155°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 7 (CR 823)
0-( 2- di- n- propylamino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av 2-di-n-propylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etyl-klorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 79%. Smeltepunkt (oksalat) 128-130°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 8 (CR 816)
0-( 3- dimetylamino- propyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av 3-dimetylamino-propylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 81%. Smeltepunkt (oksalat) 112-114°C (krystallisert med aceton.
Eksempel 9 (CR 8 29)
0-( 4- dietylamino- butyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av 4-dietylamino-butylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 76%. Smeltepunkt (oksalat) 107-110°C (krystallisert med aceton-eter).
Eksempel 10 (CR 607)
0-( 3- dimetylamino- propyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av 3-dimetylamino-propylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet direkte til et oksalat.
Utbytte 83%. Smeltepunkt (oksalat) 120-123°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 11 (CR 625)
0-( 2- pyrrolidyl- N'- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(2-klor-etyl)-pyrrolidin istedenfor 2-etylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet direkte til et oksalat.
Utbytte 80%. Smeltepunkt (oksalat) 185-187°C (krystallisert med etanol/aceton).
Eksempel 12 (CR 630) 0-( 2- piperidyl- N'- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(2-klor-etyl)-piperidin istedenfor 2-dietyl.amino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet direkte til et oksalat.
Utbytte 79%. Smeltepunkt (oksalat) 175-177°C.
Eksempel 13 (CR 609)
0-[ 3-( N"- hydroksyetyr- piperazin)- N'- propyj - N- benzoyr- DL- tyrosyl-di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-3-klor-propyl-N'-2-hydroksyetyl-piperazin istedenfor 2-dietylamino-etyl-klorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet direkte til et oksalat.
Utbytte 73%. Smeltepunkt (oksalat) 193-195°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 14 (CR 619)
0- C3-( N"- benzyl- piperazin)- N'- propylj - N- benzoyl- DL- tyrosyl-di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-3-klorpropyl-N'-benzylpiperazin istedenfor 2-dietylamino-etyl-klorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet direkte til et oksalat.
Utbytte 75%. Smeltepunkt (oksalat) 24 2-245°C.
Eksempel 15 (CR 700)
O-( 3- dietylamino- l, 2- dimetyl- propyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl-di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av 3-dietylamino-l ,2-di-metyl-propylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir basen omdannet til et oksalat.
Utbytte 69%. Smeltepunkt (oksalat) 103-106°C.
Eksempel 16
O, N-( di- benzoyl)- DL- tyrosyl- amid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av vandig ammoniakk istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 70%. Smeltepunkt 246-248°C.
Eksempel 17
N- benzbyl- DL- tyrosyl- amid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 94%. Smeltepunkt 234-236°C.
Eksempel 18 (CR 740) O-( 2- dietylamirio- etyl)- N- berizoyl- DL- tyrosyl- amid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL-tyrosyl-amid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt oppnås der en fast base som rekrystalliseres med aceton.
Utbytte 77%. Smeltepunkt (base) 155-158°C.
Eksempel 19
O, N-( di- benzoyl)- DL- tyrosyl- di- metylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av di-metylamin istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 78%. Smeltepunkt 212-215°C.
Eksempel 20
N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- metylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 94%. Smeltepunkt 237-239°C (krystallisert med metanol).
Eksempel 21 (CR 738)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- metylannid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL- tyrosyl-di-metylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 80%. Smeltepunkt (oksalat) 86-88°C.
Eksempel 22
0, N-( di- beirzoyl)- DL- tyrosyl- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av n-propylamin istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 78%. Smeltepunkt 221-224°C.
Eksempel 23
N- benzoyl- DL- tyrosyl- n- propylatttid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 92%. Smeltepunkt 169-171°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 24 (CR 821)
0-( 2- pyrrblidyl- N'- etyl)- N- benzoyl- DL- tvrosyl- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL-tyrosyl-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(2-kloretyl)-pyrrolidin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt oppnås der en fast base som rekrystalliseres med aceton.
Utbytte 76%. Smeltepunkt 169-172°C.
Eksempel 25
0, N-(di-benzoyl)- DL- tyro syl- ri- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av n-butylamin
istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 80%. Smeltepunkt 189-192°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 26
N- benzoy1- DL- tyro sy1- n- buty1amid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 9 2%. Smeltepunkt 158-160°C (krystallisert med
80%'s etanol.
Eksempel 27 (CR 648)
0-( 2- pyrrolidyl- N'- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(2-kloretyl)-pyrrolidin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 79%. Smeltepunkt (oksalat) 182-184°C.
Eksempel 28 (CR 702
O- f3-( N"- metyl- piperazino)- N'- propyl] - N- berizoyl- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL- tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(3-klorpropyl)-N<1->metyl-piperazin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 82%. Smeltepunkt (oksalat) 223-225°C.
Eksempel 29 (CR 786)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosy1- ri- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt fås der en fast base som rekrystalliseres med aceton/ligroin.
Utbytte 81%. Smeltepunkt (base) 123-125°C.
Eksempel 30
0 , N-( di- benzoyl)- DL- tyro syl- benzylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av benzyl-
amin istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 77%. Smeltepunkt 262-265°C (krystallisert med metanol).
Eksempel 31
N- benzoyl- DL- tyrosy1- benzyl amid
Fremgangsmåte som i eksempel 3 under anvendelse av den forbindelse som fås i eksempel 33.
Utbytte 90%. Smeltepunkt 238-240°C (krystallisert med metanol).
Eksempel 32 (CR 616)
0-( 2- dimetylamino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- benzylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL- tyrosyl-benzylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamic og 2-dimetylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et klorhydrat.
Utbytte 82%. Smeltepunkt (klorhydrat) 189-190°C.
Eksempel 33
0, N- di- benzoyl- DL- tyrosyl- pyrrblidylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av pyrrolidin istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 74%. Smeltepunkt 160-163°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 34
N- benzoyl- DL- tyrosyl- pyrrolidylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3 under anvendelse av den forbindelse som ble oppnådd i eksempel 33.
Utbytte 88%. Smeltepunkt 200-202°C.
Eksempel 35 (CR 614)
0-( 2- dietylaminb- etyl)- N- benzbyl- DL- tyrosyl- pyrrolidylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-benzoyl-DL-tyrosyl-pyrrilidylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 79%. Smeltepunkt (oksalat) 170-174°C.
Eksempel 36
0, N-( di- toluoyl)- L- tyrosin
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av toluoyl-klorid istedenfor benzoylklorid.
Utbytte 89%. Smeltepunkt 176-178°C (krystallisert med etanol).
(<x)p° = +23±2° (i tetrahydrofuran) .
Eksempel 37
0, N-( di- toluoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N(di-toluoyl)-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin.
Utbytte 80%. Smeltepunkt 169-173°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 38
N- toluoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 91%. Smeltepunkt 193-196°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 39 (CR 615)
0-( 2- dimetylamino- etyl)- N- toluoyl- DL- tyrbsyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og 2-dimetylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 82%. Smeltepunkt (oksalat) 185-187°C.
Eksempel 40 (CR 650)
0-( 2- pyrrolidyl- N'- etyl)- N- toluoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(2-kloretyl)-pyrrolidin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 77%. Smeltepunkt (oksalat) 159-161°C (krystallisert med aceton/alkohol).
Eksempel 41 (CR 807)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N- toluoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 8 3%. Smeltepunkt (oksalat) 14 6-14 9°C.
Eksempel 4 2
0, N-( di- toluoyl)- DL- tyrosyl- n- butylamld
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-(di-toluoyl )-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin og n-butylamin istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 85%. Smeltepunkt 190-193°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 4 3
N- toluoyl- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 91%. Smeltepunkt 174-176°C (krystallisert med. etanol.
Eksempel 44 (CR 651)
0-( 2- pyrrolidyl- N'- etyl)- N- toluoyl- DL- tyrbsyl- h- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(2-kloretyl)-pyrrolidin istedenfor 2-di-etylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 80%. Smeltepunkt (oksalat) 161-163°C.
Eksempel 45
0, N- di-( p- klorbenzoy1)- L- tyros in
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av p-klor-benzoy lklorid istedenfor benzoylklorid.
Utbytte 87%. Smeltepunkt 207-209°C (krystallisert med etanol).
(a)^ = +6±2° (i tetrahydrofuran) .
Eksempel 46
0, N-( di- p- klorbenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-(di-p-klorbenzoyl) -L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L_tyrosin.
Utbytte 81%. Smeltepunkt 148-151°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 47
N-( p- klorbenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 90%. Smeltepunkt 202-204°c (krystallisert med metanol;
Eksempel 4 8 (CR 716)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N-( p- klor- benzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klor-benzoyl )-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid . Til slutt blir den oljelignende base omdannet til
et oksalat.
Utbytte 83%. Smeltepunkt (oksalat) 128-130°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 4 9 (CR 725)
0- C3-( N"- metvl- piperazin)- N'- propyl] - N-( p- klbrbenzbyl) - DL- tyrosyl-d i- n- pro py1amld
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klor-benzoyl) -DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-3-klorpropyl-N<1->metyl-piperazin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et citrat.
Utbytte 84%. Smeltepunkt (citrat) 117-119°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 50 (CR 727)
0-( 2'- di- isopropylaminb- étyl)- N-( p- klorbenzbyl)- DL- tyrbsyl-di- ri- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og 2-di-isopropylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 75%. Smeltepunkt (oksalat) 154-156°C.
Eksempel 51 (CR 733)
0- C2'- ( N"- metyl- piperazino)- N'- etyl]- N-( p- klbrbenzbyl)- DL-tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-2-kloretyl-N<1->metylpiperazin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et citrat.
Utbytte 79%. Smeltepunkt (citrat) 99-101°C.
Eksempel 52
O, N-( di- p- klorbenzoyl)- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-di-(p-klorbenzoyl)-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin og n-butylamin istedenfor di-n-propylamin.
Utbytte 79%. Smeltepunkt 199-202°C.
Eksempel 53
N-( p- klorberizbyl)- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 90%. Smeltepunkt 190-192°C (krystallisert med etanol 95%).
Eksempel 54 (CR 705)
0-[ 3-( N"- metyl- piperazirio)- N'- propyl] - N-( p- klorbenzoyl)- DL-tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-3-klorpropyl-N<1->metylpiperazin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt fås der en fast base som rekrystalliseres med aceton.
Utbytte 7 3%. Smeltepunkt 149-151°C.
Eksempel 55 (CR 729)
O-( 2- dietylamino- etyl)- N-( p- klorbénzbyl)- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt fås der en fast base som rekrystalliseres med aceton.
Utbytte 76%. Smeltepunkt (base) 109-112°C.
Eksempel 56 (CR 730)
0-[ 2-( N"- metyl- piperazino)- N'- etyl] - N-( p- klorbenzoyl)- DL-tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av
N-(p-klorbenzoyl)-DL-tyrosyl-nbutylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N2-kloretyl-N'-metylpiperazin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt fås der en fast base som rekrystalliseres med aceton.
Utbytte 74%. Smeltepunkt 147-149°C.
Eksempel 57 (CR 812)
0-( 2'- pyrrolidyl- N'- etyl)- N-( p- klorbenzoyl)- DL- tyrosyl- n- butylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-klor-benzoyl) -DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(2-kloretyl)-pyrrolidin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt fås der en fast base som rekrystalliseres
med etylacetat.
Utbytte 72%. Smeltepunkt 162-164°C.
Eksempel 58
0, N-( di- p- brombenzoyl)- L- tyrosin
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av di-p-brom-benzoylklorid istedenfor benzoylklorid.
Utbytte 80%. Smeltepunkt 210-213°C (krystallisert med etanol.
Eksempel 59
0 , U-( di- p- brombenzoyl)- DL- tyro syl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-di-(p-brombenzoyl)-L-tyrosin istedenfor 0,N-di-benzoyl-L-tyrosin.
Utbytte 75%. Smeltepunkt 161-163°C (krystallisert med metanol).
Eksempel 60
N-( p- brombenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 8 8%. Smeltepunkt 207-210°C (krystallisert med metanol).
Eksempel 61 (CR 631)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N-( p- brombenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-brombenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt fås en fast base som rekrystalliseres med etylacetat.
Utbytte 78%. Smeltepunkt 118-120°C.
Eksempel 6 2
0, N-( di- p- nitrobenzoyl)- L- tyrosin
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av p-nitro-benzoylklorid istedenfor benzoylklorid.
Utbytte 77%. Smeltepunkt 205-210°C (krystallisert med etanol/H 0).
Eksempel 63
0, N-( di- p- nitrobenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-(di-p-nitro-benzoyl)-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin.
Utbytte 74%. Smeltepunkt 136-140°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 64
N-( p- nitro- berizoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 90%. Smeltepunkt 193-195°C (krystallisert med etanol Eksempel 65 (CR 620)
O-( 2- dimetvlamino- etyl)- N-( p- nitroberizbyl)- DL- tyrbsyl- di- h- propylami
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-nitrobenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og 2-dimetylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 80%. Smeltepunkt (oksalat) 136-138°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 66
O, N- di-( p- rrietoksy- benzoyl)- L- tyrosin
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av di-p-metoksy-benzoylklorid istedenfor benzoylklorid.
Utbytte 71%. Smeltepunkt 171-174°C (krystallisert med metanol).
Eksempel 67
O, N-( di- p- metoksybenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-(di-
p-metoksybenzoyl)-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin.
Utbytte 68%. Smeltepunkt 66-72°C (amorft stoff).
Eksempel 68
N-( p- metoksybenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 87%. Smeltepunkt 121-124°C (krystallisert med etanol).
Eksempel 69 (CR 644)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N- ( p- metoksybénzbyl)- DL- tyrosyl-di- n-<p>ro<p>ylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(p-metoksybenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 74%. Smeltepunkt 112-115°C (krystallisert med aceton).
Eksempel 70
O, N-( di- 3 , 4- di- metyl- berizoyl)- L- tyrosin
Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av 3,4-dimetyl-benzoylklorid istedenfor benzoylklorid.
Utbytte 73%. Smeltepunkt 206-209°C (krystallisert- 95% med etanol).
Eksempel 71
O ,N-( di- 3, 4- di- metylbenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-(di-3,4-di-metylbenzoyl)-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-benzoyl)-L-tyrosin.
Utbytte 70%. Smeltepunkt 174-178°C.
Eksempel 7 2
N-( 3, 4- di- metylbenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 3.
Utbytte 88%. Smeltepunkt 190-192°C (krystallisert med
9 5%'s etanol).
Eksempel 7 3 (CR 632)
0-( 2- dietylamino- etyl)- N-( 3, 4- di- metylbenzoyl)- DL- tyrosyl-di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 4 under anvendelse av N-(3,4-dimetylbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat.
Utbytte 7 6%. Smeltepunkt (oksalat) 168-171°C (krystallisert med aceton).
Den antispastiske virkning av de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, utøves på den perifere glattmuskulatur med en virkningsmekanisme som ligner på den som tradisjonelt betegnes som papaverin-typen, skjønt den avviker fra denne.
Ved valg av papaverin, et legemiddel som for tiden i utstrakt grad anvendes ved behandling av spastiske syndromer hos mennesker, som sammenligningsstoff vil man se (vist i tabell 1) at de fleste av produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har en antispastisk virkning som er to eller tre ganger så stor som virkningen av papaverin, avhengig av det stoff og den prøve som be-traktes .
I den nevnte tabell er de forbindelser som er angitt i eksemplene, oppført med sine respektive serienumre, idet der er angitt akutt giftighet og antispastisk virkning betraktet ved to eksperimentelle prøver, en "in vivo" og en "in vitro". Der er også angitt to terapeutiske indekser som tar i betraktning giftig-heten av disse forbindelser i forhold til virkningen "in vivo" og "in vitro". Nærmere bestemt inneholder tabellen følgende verdier: A) I kolonne 2 er angitt verdiene av DL5q- Som kjent er dette den mengde av stoffet i mg/kg vekt av dyret som er en dødelig dose for 50% av de behandlede individer. B) I kolonne 3 er angitt resultatene av den såkalte vegetabilske karbonmetode "in vivo" (trekull-metode) som går ut på at rotter som har fastet i 24 timer, gjennom munnen får tilført 0,3 ml pr. rotte av en blanding av 10 g trekull og 5 g gummi arabicum suspendert i et volum på 100 cm 3 H^O, samtidig som de stoffer som studeres, tilføres rottene på en hvilken som helst ønsket måte, vanligvis intravenøst, subcutant eller oralt. Etter 2 timer blir dyrene drept, og de dyr hvor trekullet har nådd det første parti av tykktarmen, anses som negative, mens de andre anses som positive i den betydning at det inngitte stoff har bremset gjennomgangen av trekullet gjennom tarmen. I denne prøve var de dyr som ble
behandlet med en fysiologisk oppløsning (kontroll), alle negative etter 2 timer.
C) Den i kolonne 4 angitte "in vitro"-metode er Magnus-metoden med et marsvin-ileum og er vanlig brukt for disse vurderinger. Metoden består i å ta ut ileum fra marsvinet og anbringe det i en mottager som inneholder en passende oksygenert nærings-væske, og registrere bevegelsen av organet, som forblir i live i adskillige timer hvis det holdes på en temperatur på 37°C . I henhold til den tradisjonelle fremgangsmåte som anvendes i det foreliggende tilfelle, blir BaC^ innført i badet som et krampefrembringende middel; reaksjonen er en voldsom sammentrekning av organet. Denne sammentrekning kan forhindres ved tilsetning på forhånd av krampehindrende legemidler, i
det foreliggende tilfelle de forbindelser som skal prøves.
De angitte verdier er uttrykt som en sammenligning mellom EDj.q for papaverin og ED^q for de foreliggende forbindelser.
(EDj-q er som kjent den dose som medfører en 50%'s reduksjon i den spastiske sammentrekning). D) IT^ er den terapeutiske indeks som angår den antispastiske virkning "in vivo" oppnådd som en sammenligning mellom DL^q (kolonne 2) og ED^q i trekullprøven (kolonne 3). E) IT2 er den terapeutiske indeks for den antispastiske virkning "in vitro" bestemt av produktet mellom indeksen for antispastisk virkning "in vitro" (kolonne 4) og den tilsvarende DLj-q (kolonne 2) .
Et studium av tabell 1 gjør det klart at de fleste av forbindelsene må anses å ha minst én av følgende fordeler sammen-lignet med papaverin:
1. Større virkning
2. Mere fordelaktige terapeutiske indekser, dvs. at disse forbindelser er mere aktive og mindre giftige enn papaverin.
De virkninger som er fastlagt til nå både "in vitro" og "in vivo", er bekreftet ved forsøk på forskjellige dyr og forskjellige organer. Disse virkninger foreligger også når der istedenfor BaC^ anvendes andre krampefrembringende midler, f.eks. serotonin, histamin eller oksytocin (se tabell 2).
■ ■
Tabell 2 er spesielt betydningsfull når det gjelder å bedømme de i fremstillingen beskrevne forbindelser, idet den gir en forestilling om hvorledes disse forbindelser er istand til å virke på de forskjellige komponenter av kramper i glattmuskler "in vivo". Et studium av tabellen gjør det i virkeligheten klart at disse forbindelser ikke bare er aktive etter papaverintypemekanismen, men viser også hvorledes de er istand til i varierende grad å hindre den krampefremkallende virkning av serotonin, histamin og oksytocin. Således har f.eks. den anti-serotonine virkning verdier i likhet med den for metysergid (som er farmasøytisk kjent som et av de mest virkningsfulle anti-serotonine midler), mens anti-histamin-virkningen er noe dårligere enn for prometazin (farmasøytisk anvendt som anti-histaminmiddel). En praktisk følge av disse egenskaper er således at stoffene i den foreliggende beskrivelse kan anvendes mot smertefulle kramper hos mennesker som følge av forskjellige fysiologiske årsaker, f.eks. spesielt hormontilfeller (analogt med en krampe med BaC^) eller også endog en frigjøring av histamin eller serotonin.
Den antispastiske virkning av disse forbindelser ble også fastslått ved eksperimenter både "in vivo" og "in vitro" i forbindelse med urinveiene (urinleder) og blæren.
"In vivo"-forsøk ble gjort med urinblæren hos en rotte som ble bedøvet og anbragt i en omgivelse oppvarmet til dyrets legems-temperatur, mens den eksponerte blære ble forbundet med et system som registrerte dens bevegelse. Legemiddelet ble tilført dyret intravenøst. "In vitro"-bedømmelsen ble gjort på en rotte-urinleder suspendert i et bad av en fysiologisk væske i henhold til en metode i likhet med den allerede beskrevne Magnus-metode. Noen eksempler på denne virkning er gitt i tabell 3.
i : 1 . 1 . (
Det er spesielt interessant å bemerke at de undersøkte forbindelser, særlig "in vivo", indirekte er mere aktive enn papaverin. Denne virkning er spesielt interessant i betraktning av at anti-kolergine midler som atropin og Joscina-N-butyl-bromid (farmasøytisk benyttet i stor utstrekning ved behandling av spastiske former) er uvirksomme ved denne prøve.
Andre interessante egenskaper ved de foreliggende forbindelser er at de stort sett ikke forstyrrer den fysiologiske rytme av de organer som de virker på, mens de derimot har en kraftig virkning når organene er utsatt for krampe.
Spesielt betydningsfulle i denne henseende er de resultater som er vist i tabell 4.
De resultater som er angitt i tabell 4, er oppnådd ved over-risling av henholdsvis magen og gallegangene med en fysiologisk opp-løsning og samling av den utgående væske etter mageporten og "Oddi"-ringmuskelen. Det kan bemerkes at der ikke er noen vesentlige end-ringer i strømmen mellom den første og den annen time for oppsamling. Hvis en av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, f.eks. noen av de forbindelser som er angitt i eksempel 4, inngis intravenøst, er der ingen betydelige variasjoner i væskeutstrøm-ningen. Hvis imidlertid morfin tilføres i den angitte dose umiddel-bart etter den første time, fås der en sterk reduksjon i strømmen i løpet av den annen time, noe som viser at der foreligger en krampesituasjon i ringmuskelveiene. Når de beskrevne forbindelser tilføres samtidig med morfin og i de angitte doser, eliminerer de disse kramper. Denne egenskap^ som er eiendommelig for disse forbindelser, får spesiell betydning fra et terapeutisk synspunkt,
idet den viser at forbindelsene er aktive bare i nærvær av en pato-logisk komponent og lar den normale funksjon av organismen ufor-styrret.
Disse forbindelser er også aktive med hensyn til å redusere kramper i glattmusklene i blodkarene. Når det gjelder noen av forbindelsene, er denne virkning så interessant at den kan utnyttes for terapeutiske formål.
En "in vitro"-bedømmelse av denne virkning ble gjort på halearterien hos en rotte opphengt slik at det var mulig å registrere interne trykkvariasjoner, idet krampe ble frembragt med ergotamintartrat innført i blodkarets arteriehulrom i en mengde på 350 yg/ml overrislingsvæske.
Krampen ble motvirket med de utprøvde forbindelser. Bedøm-melsen ble gjort som ED^q, dvs. den konsentrasjon av produktet i overrislingsvæsken uttrykt i yg/ml som var istand til å redusere den frembragte sammentrekning med 50%.
Noen eksempler på denne virkning er gitt i tabell 5.
Ved et annet forsøk ble halearterien hos en rotte elektrisk stimulert og legemidlene tilsatt badet. Virkningen ble bedømt som ED^q, dvs. den mengde av legemiddelet i pg/ml av overrislingsvæsken som var istand til å redusere reaksjonen på den elektriske stimulans til halvparten i forhold til kontro11prøvene. Resultatene er angitt i tabell 6. Den elektriske stimulans hadde følgende karakteristiske verdier: Frekvens 20 Hz, varighet 20 ms, spenning 100 V.
Terapeutisk bruk og farmasøytiske former
For bruk på mennesker kan forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse gis orale og parenterale farmasøy-tiske former bestående av forbindelsen alene eller med farmasøytisk akseptable eksipienser. For oksalatet og hydrokloridet av forbindelsen CR 605 har f.eks. følgende farmasøytiske former vært anvendt: a) Ampuller for intravenøs bruk inneholdende 5-10 ml med 50 mg av forbindelsen i en fysiologisk oppløsning. Disse ampuller
kan anvendes i en mengde som varierer fra én til tre pr. dag.
b) Ampuller for intra-muskulær anvendelse inneholdende fra 3 ml med 30 mg av forbindelsen i en fysiologisk oppløsning. Den
anbefalte dose er den samme som for ampuller for intravenøs anvendelse.
c) Tabletter inneholdende 100 mg av forbindelsen, oppnådd ved komprimering av pulveret blandet med farmasøytisk akseptable
eksipienser som f.eks. amido, laktose, talk eller magnesium-stearat. Den minste anbefalte dose er tre tabletter pr. dag og kan fordobles i de tilfeller hvor det er nødvendig.
d) Suppositorier inneholdende 200 mg av forbindelsen dispergert i farmasøytisk akseptable eksipienser. Disse suppositorier
kan gis én til tre ganger pr. dag etter behov.
Lignende farmasøytiske former med varierende dosering avhengig av de terapeutiske indekser kan benyttes for de andre forbindelser.
Toleransen når det gjelder dyr og mennesker samt kronisk giftighet på dyrene viser ikke negative sider ved forbindelsene.
Den terapeutiske bruk av de farmasøytiske former som er beskrevet ovenfor, har gitt utmerkede resultater ved følgende patologiske former: Nyre- og leverkolikk, kramper i tarmer, blære og urinveier, kardialgi, blærekatarr, tykktarmsbetennelse og generelt spastiske og smertefulle patologiske syndromer i følgende organer og systemer:
a) Mage- og tarmsystemet
b) Galleganger og galleblære
c) Urinveier og blære
d) Kvinnelige kjønnsorganer.
Virkningen av de foreliggende forbindelser foreligger både ved akutte former med smertefulle kramper og ved kroniske former. Ved akutte former er de utenfor tarmen administrerte former spesielt aktive, mens det ved kroniske former derimot er tilrådelig å velge oral inngift.
Interessante resultater for noen av de foreliggende forbindelser er oppnådd ved blodkarsykdommer hos mennesker, f.eks. tilstoppende åresykdommer av sclerotisk eller diabetisk opprin-nelse, Burgers sykdom, Raynauds sykdom, acrocyanose, nattekramper, parestesi og smerter i bena ved gang.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye DL-tyrosinderivater med farmasøytisk nyttig virkning på glatte muskler og med formelen
hvor R^ er en alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede og 2-6 karbonatomer samt avsluttet av en tertiær aminogruppe som utgjøres av en dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, pyrrolidon-, piperidin-, N<1->metylpiperazin-, N'-(2-hydroksyetyl)-piperazin- eller N'-benzylpiperazingruppe, R2 er en fenylgruppe som kan være mono- eller disubstituert i orto-, meta-og/eller parastillingen med -Cl, -Br, -NO.,, -OCH3, -CH3 eller -CF-j, og R^ er en primær aminogruppe, en monalkylaminogruppe med rett eller forgrenet kjede og høyst 6 karbonatomer, en alifatisk eller alicyklisk dialkylaminogruppe med 2-8 karbonatomer eller en benzyl-aminogruppe, karakterisert veda) at der fremstilles et diacylderivat av DL-tyrosin med formelen ved omsetning av DL-tyrosin med acyl-klorid I^-CO-Cl i molforhold 1:2 under Schotten-Baumann-betingelser ved 0-10°C i løpet av 2-24 timer og utfelling av et derivat med formel (I) ved syrning av reaksjonsblandingen, b) at derivatet med formel (I) amidiseres i henhold til metoden med blandet anhydrid i et inert, vannfritt, organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur på mellom -15°C og +20°C i løpet av 1-24 timer, idet amidiseringsmiddelet er et amin med formelen R^-H, hvorved der fås en amidoester med formelen c) at -0-0C-R2~gruppen av amidoesteren hydrolyseres i et medium av vann eller vann og alkohol ved 20-60°C i løpet av 2-24 timer i nærvær av en uorganisk base, hvorved der fås et diamido- derivat med formelen d) at diamido-derivatet i form av sitt natriumsalt omsettes med et halogenalkylamin R-^X, hvor X er et halogen, i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur som ikke overstiger 120°C, og c) at det ferdige produkt med formel (IV) gjenvinnes som sådant eller som et salt med en farmasøytisk akseptabel syre fra reaksjonsblandingen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R-^ er en lineær alkylgruppe som inneholder 2-3 karbonatomer og avsluttes av en dietylamino-, pyrrolidin- eller N'-metyl-piperazingruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at er en fenylgruppe som er usubstituert eller er monosubstituert i p-stillingen med et kloratom eller en metylgruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at R3 er en alkylaminogruppe med 3 eller 4 karbonatomer eller en dialkylaminogruppe med 4-6 karbonatomer.
NO750287A 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler NO144210C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT67286/74A IT1062206B (it) 1974-02-01 1974-02-01 Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750287L NO750287L (no) 1975-08-25
NO144210B true NO144210B (no) 1981-04-06
NO144210C NO144210C (no) 1981-07-15

Family

ID=11301149

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750287A NO144210C (no) 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
NO750288A NO144211C (no) 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750288A NO144211C (no) 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4004008A (no)
JP (2) JPS5417729B2 (no)
AT (2) AT342026B (no)
BE (1) BE824995A (no)
CA (2) CA1047498A (no)
CH (2) CH605658A5 (no)
DE (1) DE2503992C2 (no)
ES (1) ES434323A1 (no)
FI (2) FI63744C (no)
FR (1) FR2259592B1 (no)
GB (1) GB1467927A (no)
HK (1) HK38979A (no)
HU (2) HU174825B (no)
IN (1) IN139364B (no)
IT (1) IT1062206B (no)
NL (1) NL167683C (no)
NO (2) NO144210C (no)
SE (2) SE413094B (no)
ZA (1) ZA75530B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5225243A (en) * 1975-08-20 1977-02-25 Toshiba Electric Equip Corp Distributing panel
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US5198458A (en) * 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
DE10204951A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Basf Ag Phenylalaninderivate als Herbizide
CN1894202A (zh) * 2003-12-19 2007-01-10 巴斯福股份公司 苯甲酰基取代的苯基丙氨酸酰胺
NZ565141A (en) 2005-07-19 2010-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
JP2013530963A (ja) 2010-06-09 2013-08-01 レセプトス インコーポレイテッド 新規のｇｌｐ−１受容体安定化薬および調節薬
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
MX365923B (es) 2011-12-12 2019-06-20 Celgene Int Ii Sarl Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes.
CN102659619A (zh) * 2012-04-18 2012-09-12 上海骏捷生化科技有限公司 一种合成酪氨酸衍生物的方法
CN103508920B (zh) * 2012-06-21 2016-03-02 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途
CN103508921B (zh) * 2012-06-21 2015-09-30 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 一种苯丙氨醇化合物的制备方法
BR112015031040A8 (pt) 2013-06-11 2018-01-02 Receptos Inc Novos moduladores do receptor de glp-1
ES2819534T3 (es) 2014-07-25 2021-04-16 Receptos Llc Derivados de pirimidina como moduladores del receptor GLP-1
JP2017538711A (ja) 2014-12-10 2017-12-28 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
CN107417560B (zh) * 2017-03-30 2020-05-22 上海常丰生物医药科技有限公司 一种合成盐酸替罗酰胺的方法
CN110015978B (zh) * 2019-04-29 2021-03-19 康化（上海）新药研发有限公司 O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法
CN115850107A (zh) * 2022-11-30 2023-03-28 苏州诚和医药化学有限公司 一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法

Also Published As

Publication number Publication date
NL7501193A (nl) 1975-08-05
ZA75530B (en) 1976-01-28
NO750288L (no) 1975-08-25
FI63744B (fi) 1983-04-29
NO144211C (no) 1981-07-15
HU175156B (hu) 1980-05-28
SE7501115L (sv) 1975-08-04
SE7501114L (sv) 1975-08-04
JPS5417728B2 (no) 1979-07-02
NL167683B (nl) 1981-08-17
FI750255A (no) 1975-08-02
FI61479B (fi) 1982-04-30
CA1047498A (en) 1979-01-30
AT342026B (de) 1978-03-10
ATA74675A (de) 1977-10-15
JPS50116442A (no) 1975-09-11
CH605658A5 (no) 1978-10-13
HK38979A (en) 1979-06-22
NO144210C (no) 1981-07-15
CH605657A5 (no) 1978-10-13
FI61479C (fi) 1982-08-10
BE824995A (fr) 1975-05-15
ATA74575A (de) 1977-07-15
JPS5417729B2 (no) 1979-07-02
NO750287L (no) 1975-08-25
JPS50116441A (no) 1975-09-11
FR2259592A1 (no) 1975-08-29
FR2259592B1 (no) 1978-07-21
IT1062206B (it) 1983-09-20
DE2503992A1 (de) 1975-08-14
IN139364B (no) 1976-06-12
SE410850B (sv) 1979-11-12
NO144211B (no) 1981-04-06
CA1048503A (en) 1979-02-13
FI750256A (no) 1975-08-02
ES434323A1 (es) 1976-12-16
SE413094B (sv) 1980-04-14
AU7775075A (en) 1976-08-05
FI63744C (fi) 1983-08-10
GB1467927A (en) 1977-03-23
HU174825B (hu) 1980-03-28
US4004008A (en) 1977-01-18
NL167683C (nl) 1982-01-18
AT343632B (de) 1978-06-12
DE2503992C2 (de) 1982-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO144210B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
TWI254045B (en) 1,4-Benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DK2049482T3 (en) Positively charged, water-soluble prodrugs of aryl and heteroaryl acetic acids with very fast skin penetration rate
DE2500157A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
IE49701B1 (en) Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
JPS5817757B2 (ja) シクロアルキルトリアゾ−ル類およびその製法
PT90619B (pt) Processo para a preparacao de compostos de piperazina
WO2020035040A1 (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
WO2008020270A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
NO321606B1 (no) Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning
JPH0662562B2 (ja) ピロール酢酸アミド
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
WO1991016338A1 (en) S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative
KR100436254B1 (ko) N-메틸-n[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드
US4691018A (en) Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents
US4301159A (en) N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
JPH03866B2 (no)
EP0548177B1 (en) 5-aminosalicylic acid derivatives for the therapy of chronic inflammatory bowel diseases
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200304823A (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them
AU2013206218A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
US3538106A (en) 2-(trihalogenoanilino)-nicotinuric acid,the corresponding glycinates and derivatives thereof
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
US4568690A (en) 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体