NO144211B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler Download PDF

Info

Publication number
NO144211B
NO144211B NO750288A NO750288A NO144211B NO 144211 B NO144211 B NO 144211B NO 750288 A NO750288 A NO 750288A NO 750288 A NO750288 A NO 750288A NO 144211 B NO144211 B NO 144211B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbobenzoxy
carbon atoms
formula
tyrosine
Prior art date
Application number
NO750288A
Other languages
English (en)
Other versions
NO750288L (no
NO144211C (no
Inventor
Francesco Makovec
Luigi Rovati
Paolo Senin
Original Assignee
Rotta Research Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rotta Research Lab filed Critical Rotta Research Lab
Publication of NO750288L publication Critical patent/NO750288L/no
Publication of NO144211B publication Critical patent/NO144211B/no
Publication of NO144211C publication Critical patent/NO144211C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye L-, DL- eller D-tyrosinderivater som kan betegnes med følgende formel:
hvor betyr en alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede og 2-6 karbonatomer samt avsluttet av en tertiær aminogruppe som utgjøres av en dimetylamino-, dietylamino-, di-propylamino-, di-isopropylamino-, pyrrolidin-, piperidin-, N-metyl-piperazin-, N'-(2-hydroksyetyl)piperazin- eller N'-benzylpiperazingruppe,
1*2 betyr en fenylgruppe som enten er usubstituert eller mono- ;eller disubstituert i orto-, meta- eller parastillingen med -Cl, ;-Br, -OCH^f ~CH3 eller -CF^, og betyr en primær aminogruppe, ;en monoalkylaminogruppe med rett eller forgrenet kjede og høyst 6 karbonatomer (f.eks. metylamin, etylamin, n-propylamin, n-butyl- ;amin etc), en alifatisk eller alicyklisk dialkylaminogruppe med høyst 8 karbonatomer (f.eks. dimetylamin, dietylamin, d-n-propyl- ;amin, di-n-butylamin, di-isobutylamin, metyletylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin) eller en benzylaminogruppe. ;Disse tyrosinderivater kan med fordel omdannes til salter med farmasøytisk akseptable syrer for å gjøre dem vannoppløselige og mere stabile for oppbevaring. Disse syrer kan være uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, fosforsyre eller svovelsyre eller også organiske syrer som sitronsyre, oksalsyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, salicylsyre eller nikotinsyre. ;De fremstilte forbindelser er vist å ha en høy antispastisk virkning på prøvedyr. Hos mennesker er denne virkning forenet med en indirekte smertestillende virkning som skyldes at de spastiske syndromer ryddes av veien. Mange av disse forbindelser er videre påvist å ha en vasodilatorisk virkning på det perifere og cere-brale kretsløp, og denne virkning er spesielt markant for noen av forbindelsene. ;De foretrukne forbindelser er de hvor ;R^ betyr en lineær alkylgruppe som inneholder 2 eller 3 karbonatomer og er avsluttet med en dietylamino-, pyrrolidin-eller N'-metylpiperazingruppe, ;R2 betyr en fenylgruppe som kan være substituert i parastillingen med klor eller metyl, og ;R^ betyr en monoalkylaminogruppe med 3 eller 4 karbonatomer eller en dialkylaminogruppe med 4-6 karbonatomer. ;Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved følgende trinn: a) Fremstilling av 0,N-(di-karbobenzoksy)-tyrosin ved omsetning av tyrosin med karbobenzoksyklorid i et molforhold på 1:2 ;under Schotten-Baumann-betingelser. ;b) Amidisering av 0,N-(di-karbobenzoksy)-tyrosin i henhold til metoden med blandet anhydrid i et inert, vannfritt, organisk ;oppløsningsmiddel ved en temperatur på -10°C til +20°C i løpet av 1- 24 timer, idet der som amidiseringsmiddel anvendes et amin med formelen R3-H (hvor R^ naturligvis har den ovennevnte betydning), hvorved der fås en amidoester med den formel II som er angitt i det nedenfor viste reaksjonsdiagram. ;c) Hydrolysering av O-karbobenzoksygruppen av amidoesteren i et medium av vann eller vann og alkohol ved 20-60°C i løpet av ;2- 24 timer i nærvær av en uorganisk base for fremstilling av et N-karbobenzoksyamid med formelen III i det nedenstående reaksjonsdiagram. ;d) Dekarbobenzoksylering av N-karbobenzoksyamidet på i og for seg kjent måte for fremstilling av et amid med formelen IV i ;det nevnte reaksjonsdiagram. ;e) Acylering av -NH^-gruppen i amidet ved omsetning av dette med et syreklorid R2-CO-Cl (hvor naturligvis har den ;ovennevnte betydning) i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på 0-10°C i løpet av 2-24 timer i nærvær av en uorganisk base, hvorved der oppnås et diamid med den nedenstående formel V. ;f) Foretring av diamidet i form av et natriumsalt ved omsetning med et halogenalkylamin R-^-X, hvor X er et halogen ;(og R^ naturligvis har den ovennevnte betydning), i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur som ikke overstiger 120°C. ;g) Gjenvinning av det ønskede ferdige produkt med formelen VI i det nedenstående reaksjonsdiagram fra reaksjonsblandingen, idet produktet enten gjenvinnes slik det foreligger, eller i form av et salt med en farmasøytisk akseptabel syre. ;Detaljer og praktiske sider ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis som angitt i det etterfølgende. ;Schotten-Baumann-betingelsene til fremstilling av 0,N-(di-karbobenzoksy)-tyrosin er f.eks. de kjente betingelser som er beskrevet i J.A.C.S. 75, 5284 (1953). ;Den "blandede anhydrid"-metode er den som ér beskrevet av Boissonas i Helvetica Chimica Acta 34, 874 (1951). I det foreliggende tilfelle blir 0,N-(di-karbobenzoksy)-tyrosin (forbindelsen I) opp-løst eller suspendert i et absolutt vannfritt, inert, organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. aceton, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran eller etylacetat, og omdannet til et salt ved tilsetning av en. støkiometrisk mengde av en tertiær organisk base, fortrinnsvis trietylamin. Den resulterende reaksjonsblanding blir deretter omsatt med en støkiometrisk mengde av et alkylklorformat (f.eks. etyl-, propyl- eller butylklorformat) med en temperatur på mellom -15°C og +5°C, fortrinnsvis -10°C, i et tidsrom på 10 minutter til 2 timer, vanligvis ca. 30 minutter. Det blandede anhydrid som dannes på denne måte, og som ikke skilles fra reaksjonsblandingen, kan deretter omsettes med aminet R3-H i et molforhold på mellom 1:1 og 1:2, fortrinnsvis 1:1,5, helst ved 0°C i et tidsrom på ca. ;12 timer. ;På dette tidspunkt er det tilrådelig å gjenvinne amidoesteren II. Til dette formål blir det oppløsningsmiddel som er tilstede i reaksjonsblandingen, fordampet under vakuum, hvoretter det oljelignende residuum først tas opp i et med vann ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform, etylacetat eller benzen) og oppløsningen gjentatte ganger vaskes med en fortynnet vandig mineralsyre for fjerning av eventuelle salter og ikke omsatt amin fra opp-løsningen. Oppløsningsmiddelet blir deretter fjernet fra den vaskede organiske oppløsning ved fordampning i vakuum, og det oljelignende residuum tas opp med et organisk oppløsningsmiddel som utgjør et ikke-oppløsningsmiddel for amidoesteren, f.eks. petroleumeter, ligroin eller etyleter, hvorved forbindelsen II utfelles og gjenvinnes. ;I trinn c) foretrekkes et medium av vann og alkohol (hydro-alcoholic medium) fremfor et vandig medium, idet reaksjonen er raskere som følge av systemets homogenitet. Den uorganiske base er fortrinnsvis hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet av et alkali- eller jordalkalimetall i en mengde på 1-2 ekvivalenter i forhold til forbindelsen II. Alkoholen er fortrinnsvis en lavt-kokende alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol. Den an-vendte mengde er fortrinnsvis den minimale mengde som er nødvendig til oppløsning av forbindelsen II i mediet av vann og alkohol. Hvis hydrolysen utføres ved 25°C, er den praktisk talt avsluttet etter 6 timer. Forbindelsen III kan nå gjenvinnes ved fortynning av re-aks jonsblandingen med vann og syrning med en fortynnet mineralsyre (f.eks. 2N saltsyre), idet lakmus anvendes som indikator. Forbindelsen III utfelles under disse betingelser og kan gjenvinnes ved filtrering (og eventuelt etterfølgende krystallisering). ;Dekarbobenzoksyleringen i trinn d) kan utføres på en hvilken som helst egnet kjent måte. En fremgangsmåte som kan anbefales, går ut på katalytisk hydrogenering (Berichte Deut. Chem. Ges. 65, 1192 ;(1932)) i et medium av alkohol eller alkohol og vann ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk. Palladiumklorid eller karbonbåret palladium kan anvendes som katalysator. Egnede alkoholer er metanol og etanol. Hydrogeneringstiden kan variere fra 2 til 12. timer avhengig av mengden av katalysator, omrøringen, gjennomboblings-hastigheten av hydrogengassen og andre betingelser. Til slutt blir katalysatoren fjernet ved filtrering, filtratet fordampet til det er tørt og residuet tatt opp med vann. Der fås en krystallinsk utfelling som kan gjenvinnes ved filtrering og eventuelt rekry-stallisering. Produktet er forbindelsen IV. ;I trinn e) er oppløsningsmiddelet fortrinnsvis et med vann ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, etylacetat eller benzen. Syrekloridet anvendes fortrinnsvis i støkio-metrisk forhold. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis på ca. +5°C, og den uorganiske base er fortrinnsvis hydroksydet, karbok-sydet . eller bikarbonatet av et alkali- eller jordalkalimetall. Basen tjener som "akseptor" for den saltsyre som dannes under reaksjonen, og kan tilsettes reaksjonsmassen i form av en vandig opp-løsning eller suspensjon. Reaksjonen er praktisk talt avsluttet etter ca. 12 timer. På dette tidspunkt kan den organiske fase fra-skilles og vaskes flere ganger med vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre. Det organiske oppløsningsmiddel blir deretter fordampet og det oljelignende residuum tatt opp med et organisk oppløsningsmiddel som utgjør et ikke-oppløsningsmiddel for forbindelsen V, f.eks. petroleumeter, ligroin eller etyleter. Forbindelsen V fås på denne måte som en utfelling og kan gjenvinnes ved filtrering og eventuelt etterfølgende krystallisering. ;Trinn f) utføres fortrinnsvis ved at forbindelsen V først ;oppløses eller suspenderes i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som f.eks. aceton, benzen, toluen, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller etylenglykoldimetyleter. Der foretrekkes oppløsningsmidler som er forholdsvis høytkokende og ikke-blandbare med vann, f.eks. benzen eller toluen. Deretter tilsettes det saltdannende middel (natrium-iaetall, natriummetylat eller natriumamid) i støkiometrisk mengde, fulgt av tilsetning av halogenalkylaminet R^-X, hvor X fortrinnsvis er klor. Blandingen blir kokt under tilbakeløp eller generelt oppvarmet til en temperatur som ikke overstiger 120°C, i et tidsrom på 2-48 timer. I gjennomsnitt er 12 timer tilstrekkelig. ;Den endelige forbindelse VI kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på følgende måte. Blandingen blir først ekstrahert med en vandig mineralsyre og den vandige ekstrakt innstilt på en pH-verdi mellom 7 og 10 ved værelsetemperatur ved. tilsetning av vandig natriumhydroksyd eller -karbonat. Ekstrakten blir deretter ekstrahert med et organisk oppløsningsmiddel som er ikke-blandbart med vann, f.eks. kloroform eller etylacetat, og produktet VI fås som fri base fra den organiske ekstrakt ved konsentrasjon i vakuum. ;Det skal bemerkes at noen av forbindelsene VI er faste stoffer, mens andre er tykke oljelignende substanser. Ikke desto mindre er de uoppløselige eller praktisk talt uoppløselige i vann. Det er således ofte bekvemt ikke å isolere dem som sådanne fra de respektive reaksjonsblandinger, men isteden omdanne dem til vannoppløselige, farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, citrater, oksalater eller maleater. Saltdannelsen kan ut-føres ved tilsetning av en tilsvarende syre til en oppløsning av forbindelsen VI i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som aceton, kloroform, etanol eller metanol, hvorved saltet fås som en utfelling. ;Eksempel 1 ;0,N-( di- karbobenzbksy)- DL- tyrosin ;Idet reaksjonstemperaturen holdes på mellom 5 og 10°c blir der i løpet av 30 minutter og under omrøring samtidig tilsatt 200 cm<3 >IN NaOH og 34,1 g (0,2 mol) karbobenzoksyklorid til en oppløsning av 18,1 g (0,1 mol) DL-tyrosin i 100 cm<3> IN NaOH oppvarmet til 5°C. Reaksjonsblandingen hensettes under omrøring i 12 timer, syrnes med 2N HC1 og filtreres. Den rekrystalliseres med 95%'s etanol. ;Oppnådd mengde 36,3 g. Utbytte 81%. Smeltepunkt 144-146°C ;Eksempel 2 ;O,N-( di- karbobenzoksy)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;44,9 g (0,1 mol) 0,N-(di-karbobenzoksy)-DL-tyrosin blir opp-løst i 300 ml vannfritt aceton. Oppløsningen avkjøles til -10°C og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin tilsettes under omrøring. Deretter tilsettes 10,8 g (0/2 mol) etylklorkarbonat, stadig ved -10°C. Tempera-turen holdes på -10°C i 20 minutter, hvoretter 10,1 g (0,1 mol) di-n-propylamin tilsettes. Denne blanding hensettes under omrøring i ytterligere 6 timer og tillates å anta værelsetemperatur, hvoretter den tørkes og residuet opptas med etylacetat. ;Residuet vaskes med 2N HCl, natriumbikarbonat og til slutt vann. Det gjøres deretter vannfritt med vannfritt Na^SO^. Produktet utfelles ved reduksjon til et lite volum og tilsetning av petroleumeter. ;Der ble oppnådd 41,0 g. ;Utbytte 77%. Smeltepunkt 83-85°C (krystallisert med 95%'s etanol). ;Eksempel 3 ;N- karbobenzoksy- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;100 cm 3 IN NaOH blir under omrøring tilsatt en oppløsning ;av 53,2 g (0,1 mol) 0,N-(di-karbobenzoksy)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid ;3 ;i 100 cm metanol. Denne blanding hensettes for reaksjon under om-rørmg i 6 timer. Oppløsningen fortynnes med 500 cm 3 H20 og syrnes med 2N HC1. ;Det utfelte faste stoff filtreres og rekrystalliseres med 95%'s etanol. ;Oppnådd mengde 34,6 g. ;Utbytte 87%. Smeltepunkt 104-106°C. ;Eksempel 4 ;D L- t yr o sy1- d i- ri- pro py1amid ;39,8 g (0,8 mol) N-karbobenzoksy-DL-tyrosyl-di-n-propylamid ;3 ' 3 ;oppløses i 400 cm metanol og 100 cm HjO. ;Til denne oppløsning settes 4 g karbonbåret palladium med en konsentrasjon på 10%, hvoretter hydrogen bobles gjennom oppløsningen i 6 timer under omrøring. Deretter filtreres katalysatoren fra og oppløsningsmiddelet fordampes til et lite volum. Det residuum som oppnås, helles opp i 200 cm 3 n^ O. ;Der dannes raskt en krystallinsk utfelling som filtreres og rekrystalliseres med etanol/vann. ;Oppnådd mengde 23,9 g. ;Utbytte 96,1%. Smeltepunkt 108-110°C. ;Eksempel 5 ;N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;Idet reaksjonstemperaturen holdes på mellom 5 og 10°C blir der i løpet av 30 minutter og under omrøring samtidig tilsatt 100 cm<3>;IN NaOH og 14,05 g (0,1 mol) benzoylklorid til en oppløsning av ;24,8 g (0,1 mol) DL-tyrosyl-di-n-propylamid oppløst i 300 cm 3 kloroform. Blandingen hensettes under omrøring i 12 timer. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 2N HC1, vaskes med vann inntil reaksjonen er nøytral, gjøres vannfri med CaC^ og konsentreres til et lite volum. ;Produktet utfelles ved tilsetning av petroleumeter. ;Oppnådd mengde 34,2 g. ;Utbytte 9 3%. Smeltepunkt 193-195°C (krystallisert med etanol). ;Eksempel 6 (CR 605) ;0-( 2- dietylamino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;36,8 g (0,1 mol) N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid suspenderes i 350 cm 3 toluen. Til denne suspensjon settes der under omrøring 5,4 g (0,1 mol) natriummetylat og 50 cm 3 (0,1 mol) av en titrert oppløsning av 2-dietylamino-etylklorid i toluen. Tempera-turen økes til 105°C, og blandingen hensettes under omrøring ved denne temperatur i 12 timer. Toluenoppløsningen ekstraheres med 2N HC1. Den vandige syrefase alkaliseres kaldt med natriumkarbonat og reekstraheres deretter med etter hinannen følgende porsjoner av etylacetat. ;De kombinerte organiske faser gjøres vannfrie med vannfritt Na2SO^, filtreres og tørkes. Det oljelignende residuum som oppnås, smuldrer etter få timer hvis man lar det ligge. Oppnådd mengde 39,2 g. Utbytte 84%. Smeltepunkt 65-67°C (krystalliserer med petroleumeter). ;Den frie base kan omdannes til et salt for å gjøre den opp-løselig i vann. Til dette formål blir den f.eks. oppløst i aceton og utfelt som et oksalat ved tilsetning av en oppløsning av oksalsyre i etanol. Den rekrystalliserer med etanol. Smeltepunkt (oksalat) 159-162°C. Alternativt kan den frie base oppløses i aceton og utfelles med en oppløsning av HC1 i aceton. Den rekrystalliseres med etanol/aceton. Smeltepunkt (hydroklorid) 181-183°C. ;Eksempel 7 (CR 592) 0-( 2- diirtetyramino- etyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- ri- prbpylamid ;Fremgangsmåten var som i eksempel 6 under anvendelse av 2-dimetylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat. ;Utbytte 84%. Smeltepunkt (oksalat) 169-171°C (krystallisert med etanol). ;Eksempel 8 (CR 624) 0-( 2- diisbpropylamino- etyl)- N- benzbyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av 2-diiso-propylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat. ;Utbytte 78%. Smeltepunkt (oksalat) 154-155°C (krystallisert med aceton). ;Eksempel 9 (CR 816) ;O-( 3- dlmetylamino- propyl)- N- benzoyl- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av 3-dimetylamino-propylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat. ;Utbytte 81%. Smeltepunkt (oksalat) 112-114°C (krystallisert med aceton. ;Eksempel 10 ;N-( p- klbrbenzoyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 5 under anvendelse av p-klorbenzoylklorid istedenfor benzoylklorid. ;Utbytte 92%. Smeltepunkt 202-204°C (krystallisert med metanol). ;Eksempel 11 (CR 716) ;O-( 2- dietylamino- etyl)- N-( p- klor- benzOyl)- DL- tyrosyl- di- n- propylamid Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av N-(p-klor-benzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylainid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til ;et oksalat. ;Utbytte 83%. Smeltepunkt (oksalat) 128-130°C (krystallisert med aceton). ;Eksempel 12 (CR 725) ;0-p-( N"- metyl- piperaziri)-N'- propyl] — N—'( p- klorberizby1)- DL- tyrosyl-dl- ri- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av N-(p-klor-benzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-3-klorpropyl-N'-metyl-piperazin istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et citrat. ;Utbytte 84%. Smeltepunkt (citrat) 117-119°C (krystallisert med aceton). ;Eksempel 13 (CR 727) ;O-( 2'- di- isopropylamino- etyl)- N-( p- klor- benzoyl)- DL- tyrosyl-d i- ri- propy1ami d ;Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av N-(p-klorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og 2-di-isopropylamino-etylklorid istedenfor 2-dietylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat. ;Utbytte 75%. Smeltepunkt (oksalat) 154-156°C. ;Eksempel 14 ;' 0, N-( di- karboberizOksy)- DL- tyrosyl- n- butylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av N-butylamin istedenfor di-n-propylamin. ;Utbytte 79%. Smeltepunkt 93-96°C (krystallisert med 95%'s etanol). ;Eksempel 15 ;N- karbobeirzoksy- DIi- tyrbsyl- ir- butylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 3. ;Utbytte 87%. Smeltepunkt 100-103°C (krystallisert med 95%'s etanol). ;Eksempel 16 ;DL- tyrosyl- N- butylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 4. ;Utbytte 94%. Smeltepunkt 115-117°C (krystallisert med etanol/H20). ;Eksempel 17 ;N- toluoyl- DL- tyrosyl- ri- butylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 5 under anvendelse av DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor DL-tyrosyl-di-n-propylamid og toluoylklorid istedenfor benzoylklorid. ;Utbytte 90%. Smeltepunkt 174-176°C (krystallisert med etanol). ;Eksempel 18 (CR 651) ;0-( 2- pyrrolidyl- N'- etyl)- N- toluoyl- DL- tyrosyl- n- butylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av N-toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid og N-(2-kloretyl)-pyrrolidin istedenfor 2-di-etylamino-etylklorid. Til slutt blir den oljelignende base omdannet til et oksalat. ;Utbytte 80%. Smeltepunkt (oksalat) 161-163°C. ;Eksempel 19 ;0, N-( di- karbobenzoksy)- L- tyrosin ;Fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av L-tyrosin ;istedenfor DL-tyrosin. ;Utbytte 78%. Smeltepunkt 86-87°C (krystallisert med karbon-tetraklorid). (a)^° = +21+2° (i tetrahydrofuran). ;Eksempel 20 ;O, N-( di- karbobenzoksy)- L- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 2 under anvendelse av 0,N-(di-karbobenzoksy)-L-tyrosin istedenfor 0,N-(di-karbobenzoksy)-DL-tyrosin. ;Utbytte 78%. ;Dette er en ikke-krystalliserende olje. ;Eksempel 21 ;N- karbobehzoksy- L- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 3. ;Utbytte 86%. Smeltepunkt 138-140°C (krystallisert med 95%'s etanol). (a)^° <=><-6>±2° (i tetrahydrofuran). ;Eksempel 22 ;L- 1yro syl - di - n- pro py 1amld ;Fremgangsmåte som i eksempel 4. ;Utbytte 92%. Smeltepunkt 108-110°C. ( a)^ ° = +70±2° (i tetra-hydrof uran) . ;Eksempel 2 3 ;N- benzoyl- L- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 5 under anvendelse av L-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor DL-tyrosyl-di-n-propylamid. ;Utbytte 89%. Smeltepunkt 192-193°C (krystallisert med etanol). ;(ct)^° = -27,5±2° (i tetrahydrofuran) . ;Eksempel 24 (CR 804) ;O-( 2- dietylaminetyl)- N- benzoyl- L- tyrosyl- di- n- propylamid ;Fremgangsmåte som i eksempel 6 under anvendelse av N-benzoyl-L-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Den oljelignende base blir til slutt omdannet til et oksalat. ;Utbytte 80%. Smeltepunkt (oksalat) 82-85°C (krystallisert med aceton/eter). (ot)<*>° = -17±2° (i H20).
Eksempel 25
N-( p- klorbenzoyl)- L- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte som i eksempel 5 under anvendelse av p-klorbenzoylklorid istedenfor benzoylklorid og L-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor DL-tyrosyl-di-n-propylamid.
Utbytte 86%. Smeltepunkt 199-202°C (krystallisert med etanol). (a)^° = -12<+>2° (i tetrahydrofuran).
Eksempel 26 (CR 831)
O-( 2- dietylaminoetyl)- N-( p- klbrbehzbyl)- L- tyrosyl- di- n- propylamid
Fremgangsmåte Sbm i eksempel 6 under anvendelse av N-(p-klorbenzoyl)-L-tyrosyl-di-n-propylamid istedenfor N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid. Den oljelignende base blir til slutt omdannet til et oksalat.
Utbytte 79%. Smeltepunkt (oksalat) 89-92°C (krystallisert med aceton/eter), (a)^<0> = -10±2° (i H20).
Den antispastiske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utøves på den periferi glattmuskulatur med en virkningsmekanisme som ligner på den som tradisjonelt betegnes som papaverin-typen, skjønt den avviker fra denne.
Ved valg av papaverin, et legemiddel som for tiden i utstrakt grad anvendes ved behandling av spastiske syndromer hos mennesker, som sammenligningsstoff vil man se (vist i tabell 1) at de fleste av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en antispastisk virkning som er to eller tre ganger så stor som virkningen av papaverin, avhengig av det stoff og den prøve som betraktes.
I den nevnte tabell er de forbindelser som er angitt i eksemplene, oppført med sine respektive serienumre, idet der er angitt akutt giftighet og antispastisk virkning betraktet ved to eksperimentelle prøver, en "in vivo" og en "in vitro". Der er også angitt to terapeutiske indekser som tar i betraktning giftigheten av disse forbindelser i forhold til virkningen "in vivo" og "in vitro". Nærmere bestemt inneholder tabellen følgende verdier:
A) I kolonne 2 er angitt verdiene av DL5Q. Som kjent er dette den mengde av stoffet i mg/kg vekt av dyret som er en dødelig dose for 50% av de behandlede individer. B) I kolonne 3 er angitt resultatene av den såkalte vegetabilske karbonmetode "in vivo" (trekull-metode) som går ut på at rotter som har fastet i 24 timer, gjennom munnen får tilført 0,3 ml pr. rotte av en blanding av 10 g trekull og 5 g gummi arabicum suspendert i et volum på 100 cm 3 H20, samtidig som de stoffer som studeres, tilføres rottene på en hvilken som helst ønsket måte, vanligvis intravenøst, subcutant eller oralt. Etter 2 timer blir dyrene drept, og de dyr hvor trekullet har nådd det første parti av tykktarmen, anses som negative, mens de andre anses som positive i den betydning at det inngitte stoff har bremset gjennomgangen av trekullet gjennom tarmen. I denne prøve var de dyr som ble behandlet med en fysiologisk oppløsning (kontroll), alle negative etter 2 timer. C) Den i kolonne 4 angitte "in vitro"-metode er Magnus-metoden med et marsvin-ileum og er vanlig brukt for disse vurderinger. Metoden består i å ta ut ileum fra marsvinet og anbringe det i en mottager som inneholder en passende oksygenert nærings-væske, og registrere bevegelsen av organet, som forblir i live i adskillige timer hvis det holdes på en temperatur på
37°C. I henhold til den tradisjonelle fremgangsmåte som anvendes i det foreliggende tilfelle, blir BaCl2 innført i badet som et krampefrembringende middel; reaksjonen er en voldsom sammentrekning av organet. Denne sammentrekning kan forhindres ved tilsetning på forhånd av krampehindrende lege-midler, i det foreliggende tilfelle de forbindelser som skal prøves.
De angitte verdier er uttrykt som en sammenligning mellom ED^q for papaverin og ED^q for de foreliggende forbindelser.
(EDj-q er som kjent den dose som medfører en 50%'s reduksjon i den spastiske sammentrekning).
D) IT^ er den terapeutiske indeks som angår den antispastiske virkning "in vivo" oppnådd som en sammenligning mellom DL^q (kolonne 2) og ED^q i trekullprøven (kolonne 3). E) IT2 er den terapeutiske indeks for den antispastiske virkning "in vitro" bestemt av produktet mellom indeksen for antispastisk virkning "in vitro" (kolonne 4) og den tilsvarende DLCft (kolonne 2).
Et studium av tabell 1 gjør det klart at de fleste av forbindelsene må anses å ha minst én av følgende fordeler sammen-
lignet med papaverin:
1. Større virkning
2. Mere fordelaktige terapeutiske indekser, dvs. at disse forbindelser er mere aktive og mindre giftige enn papaverin.
De virkninger som er fastlagt til nå både "in vitro" og
"in vivo", er bekreftet ved forsøk på forskjellige dyr og forskjellige organer. Disse virkninger foreligger også når der istedenfor BaCl2 anvendes andre krampefrembringende midler, f.eks. serotonin, histamin eller oksytocin (se tabell 2).
Tabell 2 er spesielt betydningsfull når det gjelder å bedømme de i fremstillingBJi beskrevne forbindelser/ idet den gir en forestilling om hvorledes disse forbindelser er istand til å virke på de forskjellige komponenter av kramper i glattmuskler "in vivo". Et studium av tabellen gjør det i virkeligheten klart at disse forbindelser ikke bare er aktive etter papaverintypemekanismen, men viser også hvorledes de er istand til i varierende grad å hindre den krampefremkallende virkning av serotonin, histamin og oksytocin. Således har f.eks. den anti-serotonine virkning verdier i likhet med den for metysergid (som er farmasøytisk kjent som et av de mest virkningsfulle anti-serotonine midler), mens anti-histamin-virkningen er noe dårligere enn for prometazin (farmasøytisk anvendt som anti-histaminmiddel). En praktisk følge av disse egenskaper er således at stoffene ifølge den foreliggende beskrivelse kan anvendes mot smertefulle kramper hos mennesker som følge av forskjellige fysiologiske årsaker, f.eks. spesielt hormontilfeller (analogt med en krampe med BaCl2) eller også endog en frigjøring av histamin eller serotonin.
Den antispastiske virkning av disse forbindelser ble også fastslått ved eksperimenter både "in vivo" og "in vitro" i forbindelse med urinveiene (urinleder) og blæren.
"In vivo"-forsøk ble gjort med urinblæren hos en rotte som ble bedøvet og anbragt i en omgivelse oppvarmet til dyrets legems-temperatur, mens den eksponerte blære ble forbundet med et system som registrerte dens bevegelse. Legemiddelet ble tilført dyret intravenøst. "In vitro"-bedømmelsen ble gjort på en rotte-urinleder suspendert i et bad av en fysiologisk væske i henhold til en metode i likhet med den allerede beskrevne Magnus-metode. Noen eksempler på denne virkning er gitt i tabell 3.
Det er spesielt interessant å bemerke at de undersøkte forbindelser, særlig "in vivo", indirekte er mere aktive enn papaverin. Denne virkning er spesielt interessant i betraktning av at anti-kolergine midler som atropin og Joscina-N-butyl-bromid (farmasøytisk benyttet i stor utstrekning ved behandling av spastiske former) er uvirksomme ved denne prøve.
Andre interessante egenskaper ved de foreliggende forbindelser er at de stort sett ikke forstyrrer den fysiologiske rytme av de organer som de virker på, mens de derimot har en kraftig virkning når organene er utsatt for krampe.
Spesielt betydningsfulle i denne henseende er de resultater som er vist i tabell 4.
De resultater som er angitt i tabell 4, er oppnådd ved over-risling av henholdsvis magen og gallegangene med en fysiologisk opp-løsning og samling av den utgående væske etter mageporten og "Oddi"-ringmuskelen. Det kan bemerkes at der ikke er noen vesentlige end-ringer i strømmen mellom den første og den annen time for oppsamling. Hvis en av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, f.eks. noen av de forbindelser som er angitt i eksempel 4, inngis intravenøst, er der ingen betydelige variasjoner i væskeutstrømningen. Hvis imidlertid morfin tilføres i den angitte dose umiddelbart etter den første time, fås der en sterk reduksjon i strømmen i løpet av den annen time, noe som viser at der foreligger en krampesituasjon i ringmuskelveiene. Når de beskrevne forbindelser tilføres samtidig med morfin cg i de angitte doser, eliminerer de disse kramper. Denne egenskap, som er eiendommelig for disse forbindelser, får spesiell betydning fra et terapeutisk synspunkt, idet den viser at forbindelsene er aktive bare i nærvær av en patologisk komponent og lar den normale funksjon av organismen uforstyrret.
Disse forbindelser er også aktive med hensyn til å redusere kramper i glattmusklene i blodkarene. Når det gjelder noen av forbindelsene/ er denne virkning så interessant at den kan utnyttes for terapeutiske formål.
En "in vitro"-bedømmelse av denne virkning ble gjort på halearterien hos en rotte opphengt slik at det var mulig å registrere interne trykkvariasjoner, idet krampe ble frembragt med ergotamintartrat innført i blodkarets arteriehulrom i en mengde på 350 yg/ml overrislingsvæske.
Krampen ble motvirket med de utprøvde forbindelser. Bedøm-melsen ble gjort som ED,-q, dvs. den konsentrasjon av produktet i overrislingsvæsken uttrykt i yg/ml som var istand til å redusere den frembragte sammentrekning med 50%.
Noen eksempler på denne virkning er gitt i tabell 5.
Ved et annet forsøk ble halearterien hos en rotte elektrisk stimulert og legemidlene tilsatt badet. Virkningen ble bedømt som EDj-q, dvs. den mengde av legemiddelet i ug/ml av overrislingsvæsken som var istand til å redusere reaksjonen på den elektriske stimulans til halvparten i forhold til kontrollprøvene. Resultatene er angitt i tabell 6. Den elektriske stimulans hadde følgende karakteristiske verdier: Frekvens 20 Hz, varighet 20 ms, spenning 100 V.
Terapeutisk bruk og farmasøytiske former
For bruk på mennesker kan forbindelser fremstilt i henhold
til den foreliggende oppfinnelse gis orale og parenterale farma-søytiske former bestående av forbindelsen alene eller med farma-søytisk akseptable eksipienser. For oksalatet og hydrokloridet av forbindelsen CR 605 har f.eks. følgende farmasøytiske former vært anvendt: a) Ampuller for intravenøs bruk inneholdende 5-10 ml med 50 mg av forbindelsen i en fysiologisk oppløsning. Disse ampuller
kan anvendes i en mengde som varierer fra én til tre pr. dag.
b) Ampuller for intra-muskulær anvendelse inneholdende fra 3ml med 30 mg av forbindelsen i en fysiologisk oppløsning. Den
anbefalte dose er den samme som for ampuller for intravenøs anvendelse.
c) Tabletter inneholdende 100 mg av forbindelsen, oppnådd ved komprimering av pulveret blandet med farmasøytisk akseptable
eksipienser som f.eks. amido, laktose, talk eller magnesium-stearat. Den minste anbefalte dose er tre tabletter pr. dag og kan fordobles i de tilfeller hvor det er nødvendig.
d) Suppositorier inneholdende 200 mg av forbindelsen dispergert i farmasøytisk akseptable eksipienser. Disse suppositorier
kan gis én til tre ganger pr. dag etter behov.
Lignende farmasøytiske former med varierende dosering avhengig av de terapeutiske indekser kan benyttes for de andre forbindelser.
Toleransen når det gjelder dyr og mennesker samt kronisk giftighet på dyrene viser ikke negative sider ved forbindelsene.
Den terapeutiske bruk av de farmasøytiske former som er beskrevet ovenfor, har gitt utmerkede resultater ved følgende patologiske former: Nyre- og leverkolikk, kramper i tarmer, blære og urinveier, kardialgi, blærekatarr, tykktarmsbetennelse og generelt spastiske og smertefulle patologiske syndromer i følgende organer og systemer:
a) Mage- og tarmsystemet
b) Galleganger og galleblære
c) Urinveier og blære
d) Kvinnelige kjønnsorganer.
Virkningen av de foreliggende forbindelser foreligger både
ved akutte former med smertefulle kramper og ved kroniske former. Ved akutte former er de utenfor tarmen administrerte former spesielt aktive, mens det ved kroniske former derimot er tilrådelig å velge oral inngift.
Interessante resultater for noen av de foreliggende forbindelser er oppnådd ved blodkarsykdommer hos mennesker, f.eks. tilstoppende åresykdommer av sclerotisk eller diabetisk opprin-nelse, Burgers sykdom, Raynauds sykdom, acrocyanose, nattekramper, parestesi og smerter i bena ved gang.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye L-, DL- eller D-tyrosinderivater med farmasøytisk virkning på glatte muskler og med formelen
hvor R^ betyr en alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede og 2-6 karbonatomer samt avsluttet av en tertiær aminogruppe som utgjøres av en dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, diisopropyl-amino-, pyrrolidin-, piperidin-, N'-metylpiperazin-, N'-(2<1->hydroksy-etyl)piperazin- eller N'-benzylpiperazingruppe, R^ betyr en fenylgruppe som kan være mono- eller disubstituert i orto-, meta- og/ eller parastillingen med -Cl, -Br, -OCH^, ~CH^ eller -CF^, og R^ betyr en primær aminogruppe, en monoalkylaminogruppe med rett eller forgrenet kjede og høyst 6 karbonatomer, en alifatisk eller alicyklisk dialkylaminogruppe med høyst 8 karbonatomer eller en benzylaminogruppe, karakterisert veda) at 0,N-(di-karbobenzoksy)-tyrosin fremstilles ved omsetning av tyrosin med karbobenzoksyklorid i et molforhold på 1:2 under Schotten-Baumann-betingelser, b) at 0,N-(di-karbobenzoksy)-tyrosinet amidiseres i henhold til metoden med blandet anhydrid i et inert, vannfritt, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på -10°C til +20°C i løpet av 1-24 timer, idet amidiseringsmiddelet er et amin med formelen R^-H, hvorved der fås en amidoester med formelen hvor Cbz betyr en karbobenzoksygruppe, c) at 0-karbobenzoksygruppen av amidoesteren hydrolyseres i et medium av vann eller vann og alkohol ved 20-60°C i løpet av 2-24 timer i nærvær av en uorganisk base for fremstilling av et N-karbobenzoksyamid med formelen d) at N-karbobenzoksyamidet dekarbobenzoksyleres på i og for seg kjent måte, hvorved der fås et amid med formelen e) at -Nl^-gruppen i amidet IV acyleres ved omsetning med et syreklorid R^-CO-Cl i et organisk oppløsningsmiddel ved 0-10°C i løpet av 2-24 timer i nærvær av en uorganisk base, hvorved der fås et diamid med formelen f) at diamidet V i form av sitt natriumsalt foretres ved omsetning med et halogenalkylamin R^-X, hvor X er et halogen, i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur som ikke overstiger 120°, hvorved det endelige produkt VI oppnås, og g) at det ferdige produkt gjenvinnes som sådant eller som et salt med en farmasøytisk akseptabel syre fra reaksjonsblandingen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at betyr en alkylgruppe som inneholder 2 eller 3 karbonatomer og avsluttes av en dietylamino-, pyrrolidin- eller N'-metyl-piperazin-gruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R2 betyr en fenylgruppe som er usubstituert eller er monosubstituert i p-stillingen med et klora-tom eller en metylgruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 og 3, karakterisert ved atR3 betyr en alkylaminogruppe med 3 eller 4 karbonatomer eller en dialkylaminogruppe med 4-6 karbonatomer.
NO750288A 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler NO144211C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT67286/74A IT1062206B (it) 1974-02-01 1974-02-01 Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750288L NO750288L (no) 1975-08-25
NO144211B true NO144211B (no) 1981-04-06
NO144211C NO144211C (no) 1981-07-15

Family

ID=11301149

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750287A NO144210C (no) 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
NO750288A NO144211C (no) 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750287A NO144210C (no) 1974-02-01 1975-01-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4004008A (no)
JP (2) JPS5417728B2 (no)
AT (2) AT342026B (no)
BE (1) BE824995A (no)
CA (2) CA1047498A (no)
CH (2) CH605657A5 (no)
DE (1) DE2503992C2 (no)
ES (1) ES434323A1 (no)
FI (2) FI61479C (no)
FR (1) FR2259592B1 (no)
GB (1) GB1467927A (no)
HK (1) HK38979A (no)
HU (2) HU174825B (no)
IN (1) IN139364B (no)
IT (1) IT1062206B (no)
NL (1) NL167683C (no)
NO (2) NO144210C (no)
SE (2) SE410850B (no)
ZA (1) ZA75530B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5225243A (en) * 1975-08-20 1977-02-25 Toshiba Electric Equip Corp Distributing panel
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US5198458A (en) * 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
DE10204951A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Basf Ag Phenylalaninderivate als Herbizide
EA200601105A1 (ru) * 2003-12-19 2006-12-29 Басф Акциенгезельшафт Замещённые бензоилом фенилаланин-амиды
BRPI0613423A2 (pt) * 2005-07-19 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8501982B2 (en) * 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
JP6061949B2 (ja) 2011-12-12 2017-01-18 レセプトス エルエルシー 糖尿病などの疾患の治療のためのｇｌｐ−１受容体モジュレーターとして作用する４つの環を含むカルボン酸誘導体
CN102659619A (zh) * 2012-04-18 2012-09-12 上海骏捷生化科技有限公司 一种合成酪氨酸衍生物的方法
CN103508920B (zh) * 2012-06-21 2016-03-02 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途
CN103508921B (zh) * 2012-06-21 2015-09-30 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 一种苯丙氨醇化合物的制备方法
EA030857B1 (ru) 2013-06-11 2018-10-31 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
SG11201700364PA (en) 2014-07-25 2017-02-27 Celgene Internat Ii Sarl Novel glp-1 receptor modulators
EP3230276B1 (en) 2014-12-10 2020-09-02 Celgene International II Sarl Glp-1 receptor modulators
CN107417560B (zh) * 2017-03-30 2020-05-22 上海常丰生物医药科技有限公司 一种合成盐酸替罗酰胺的方法
CN110015978B (zh) * 2019-04-29 2021-03-19 康化（上海）新药研发有限公司 O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法
CN115850107A (zh) * 2022-11-30 2023-03-28 苏州诚和医药化学有限公司 一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US4004008A (en) 1977-01-18
DE2503992A1 (de) 1975-08-14
NL7501193A (nl) 1975-08-05
JPS50116441A (no) 1975-09-11
JPS50116442A (no) 1975-09-11
HU174825B (hu) 1980-03-28
CA1047498A (en) 1979-01-30
HU175156B (hu) 1980-05-28
SE7501115L (sv) 1975-08-04
AU7775075A (en) 1976-08-05
NL167683C (nl) 1982-01-18
AT342026B (de) 1978-03-10
ES434323A1 (es) 1976-12-16
IT1062206B (it) 1983-09-20
FR2259592B1 (no) 1978-07-21
FI63744C (fi) 1983-08-10
FI61479C (fi) 1982-08-10
NO144210B (no) 1981-04-06
NO750288L (no) 1975-08-25
SE413094B (sv) 1980-04-14
NL167683B (nl) 1981-08-17
NO144210C (no) 1981-07-15
IN139364B (no) 1976-06-12
NO144211C (no) 1981-07-15
AT343632B (de) 1978-06-12
FI750256A (no) 1975-08-02
ATA74575A (de) 1977-07-15
SE410850B (sv) 1979-11-12
CA1048503A (en) 1979-02-13
ATA74675A (de) 1977-10-15
NO750287L (no) 1975-08-25
FI63744B (fi) 1983-04-29
CH605658A5 (no) 1978-10-13
BE824995A (fr) 1975-05-15
JPS5417729B2 (no) 1979-07-02
CH605657A5 (no) 1978-10-13
DE2503992C2 (de) 1982-01-21
ZA75530B (en) 1976-01-28
GB1467927A (en) 1977-03-23
JPS5417728B2 (no) 1979-07-02
SE7501114L (sv) 1975-08-04
FI750255A (no) 1975-08-02
FI61479B (fi) 1982-04-30
FR2259592A1 (no) 1975-08-29
HK38979A (en) 1979-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO144211B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
US7550507B2 (en) 2-(alpha-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use
EP2990402A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
EP0344184A1 (en) (R) 5-PENTYLAMINO-5-OXOPENTANIC ACID DERIVATIVES WITH ANTICHOLECYSTOKININE EFFECT.
DE2500157A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB2048268A (en) Amides of acyl-carnitines process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
WO2020035040A1 (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
US2390555A (en) Antispasmodic agents
PT90619B (pt) Processo para a preparacao de compostos de piperazina
NO321606B1 (no) Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning
US10617679B2 (en) Deuterated compounds and medical uses thereof
US10759809B2 (en) Deuterated compound and medical use thereof
JPH03866B2 (no)
EP0548177B1 (en) 5-aminosalicylic acid derivatives for the therapy of chronic inflammatory bowel diseases
KR100285385B1 (ko) 5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 염증성 대장염 치료용 조성물
JPS6350327B2 (no)
NO135982B (no)
NO151283B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 5-jod-3-nitro-4-hydroxybenzonitrilsalter
EP0998458A1 (fr) Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse
WO1999005133A1 (fr) Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse
JPH06345753A (ja) 新規クロマン誘導体及びその用途
NO163328B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-eller tiofen-substituerte aminometylbenzen-derivater.
ITMI932679A1 (it) Derivati metallorganici degli acidi s-acil-2-(s)-(2-pirrolidon-5-(s)carbonilamido)-3-mercapto propionici con magnesio, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
JPS632433B2 (no)