ITMI932679A1

ITMI932679A1 - Derivati metallorganici degli acidi s-acil-2-(s)-(2-pirrolidon-5-(s)carbonilamido)-3-mercapto propionici con magnesio, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Info

Publication number: ITMI932679A1
Application number: IT002679A
Authority: IT
Inventors: Lorenzo Ferrari
Original assignee: Prospa Bv
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1995-06-21
Also published as: IT1265304B1; ITMI932679A0

Description

Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:

"Derivati metallorganici degli acidi S-acil-2- (S) - (2-pirrolidon-5~ (S) -carbonilamido ) -3-mercapto propionici con magnesio , procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono" ,

DESCRIZIONE

Campo dell'invenzione

La presente invenzione riguarda derivati metallorganici degli acidi S-aci1-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionici con magnesio, il loro procedimento di preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.

I presenti derivati metallorganici sono agonisti del glutatione, caratterizzati dal fatto che rispetto ai corrispondenti acidi liberi possiedono una maggiore potenza e maggiore specificit? nel trattamento, sia preventivo che curativo, di patologie neurodegenerative, sia acute che croniche.

Tecnica anteriore

II Glutatione (GSH) sostanza normalmente presente nelle cellule dei mammiferi, svolge un ruolo assai importante nei processi metabolici ossidoriduttivi come antiossidante naturale.

Il GSH, in particolare, svolge un ruolo significativo nei fenomeni da stress ossidativo a carico del sistema nervoso centrale, documentato in letteratura da studi che mostrano che una carenza patologica o fisiologica o sperimentale di GSH comporta danni cerebrali nei distretti interessati (Sies H. and Cadenas E., Biological basis of detoxication, Caldwell J. and Jekoby B. Ed., San Diego Academic, 1988).

E' quindi evidente l'importanza di farmaci, che aumentando o ristabilendo le concentrazioni ottimali di Glutatione, consentono di intervenire in una grande variet? di patologie neurodegenerative.

Sono note composizioni farmaceutiche contenenti L-piroglutamil-L-cisteina, utili per il trattamento degli stati carenziali di glutatione (domanda di brevetto italiana 21967 Reg. A/90) e per il trattamento della cataratta (domanda di brevetto italiana IT 19783 A/88).

La domanda di brevetto europea EP A2498268 riguarda derivati dell'acido L-piroglutamico contenenti C4-C15 L-aminoacidi o composti quali l'omocisteina tiolattone, aventi azione immunostimolante , antiradicali, antitossica, antishock e antiinvecchiamento.

La Richiedente, nella domanda di brevetto italiano N. MI92A/2742, ha descritto S-acil derivati della L-piroglutamil-L-cisteina o acido 2- (S)-(2-pirrolidon-5~(S)-carbonilamido)~3-mercaptopropionico, che sono particolarmente vantaggiosi nel trattamento di malattie correlate con stati carenziali di glutatione, e pi? in generale degli stati patologici correlati con danni tissutali ossidativi, riconducibili in particolare ad un eccesso di radicali liberi.

I suddetti S-acil derivati sono pertanto attivi nel trattamento di svariate patologie correlate al disequilibrio degli stati ossidativi intracellulari conseguenti ad uso di alcool, a esposizioni ad agenti xenobiotici, a danni da radiazioni, nel trattamento di epatopatie, di intossicazioni da Farmaci e da agenti chimici, di avvelenamenti da metalli pesanti, come pure nel trattamento di patologie neurodegenerative acute e croniche o comunque da invecchiamento cerebrale fisiologico; nel trattamento di malattie dovute ad alterata funzionalit? del sistema immunitario; nel trattamento dell'infertilit?, in particolare maschile.

Inoltre, si sono rivelati utili anche nella riperfusione di organi a seguito di eventi ischemici di cui i radicali liberi sono i principali responsabili.

Per quanto riguarda l'attivit? degli ioni magnesio in campo neurologico, ? da segnalare che dall'esame della letteratura brevettuale non ne ? emerso alcun esempio di applicazione terapeutica in tale campo, e che nessun sale di magnesio ? attualmente commercializzato come farmaco per il trattamento di patologie neurodegenerative.

Sommario

La Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che se si

convertono i derivati S-acilati degli acidi 2-(S)-(2-pirrolidon-5~(S)-carbonilamido)-3_mercapto-propionici nei corrispondenti sali metallici, si ottengono derivati metallorganici in cui una sola delle attivit? terapeutiche che caratterizzano i prodotti di partenza risulta fortemente potenziata, dando luogo a farmaci pi? attivi e pi? selettivi e quindi altamente utili.

Nel presente testo, per derivati metallorganici si intendono sia sali che complessi.

In particolare, i derivati metallorganici dei suddetti derivati S-acilati con Mg++ mostrano una attivit? inaspettatamente migliore rispetto ai corrispondenti acidi liberi nel trattamento preventivo e curativo delle patologie neurodegenerative, sia acute che croniche.

Gli esperimenti farmacologici classici di neurotossicit? riportati pi? avanti mostrano in dettaglio le migliori propriet? dei presenti derivati metallorganici con Mg++ rispetto agli acidi liberi corrispondenti e agli ioni magnesio.

Rispetto agli acidi di partenza, i presenti derivati metallorganici presentano il vantaggio di essere utilizzabili in terapia umana per il trattamento pi? mirato delle suddette patologie, anche a dosaggi apprezzabilmente inferiori.

Fra le patologie neurodegenerative acute si ricordano gli stati ischemici quali l'ictus cerebrale, l'ipoglicemia e le crisi epilettiche; esempi di patologie neurodegenerative croniche sono la sclerosi laterale amiotrofica, la demenza di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la corea di Huntigton.

In base a quanto prima riportato sulle attivit? note dei sali di magnesio, era assolutamente imprevedibile che convertendo i derivati S-acilati degli acidi 2-{S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilammido)-3-mercapto propionici in sali di magnesio se ne potenziasse selettivamente l'azione terapeutica sulle patologie neurodegenerative.

Descrizione particolareggiata

La presente invenzione riguarda in particolare i derivati metallorganici degli acidi S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionici con magnesio di formula (I)

in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio e Y" ? un anione farmaceuticamente accettabile.

Y- pu? essere un anione inorganico, quale ad esempio idrossido, bicarbonato, cloruro, nitrato, oppure organico, quale un'altro anione organico derivante da uno dei suddetti acidi S-acil-2-(S)-{2-pirrolidon~5-(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionici.

Fra i derivati dell'invenzione sono da considerarsi preferiti quelli in cui R ? CH3, ovvero i derivati con magnesio della S-Acetil-L-Piroglutamil-L-Cisteina; fra questi, ? preferito quello in cui Y~ ? un altro anione della S-acetil-L-Piroglutammil-L-cisteina.

I derivati metallorganici dell'invenzione possono essere preparati dai corrispondenti acidi mediante metodi di salificazione usuali.

In condizioni preferite, si prepara una soluzione dell'acido 2-(S)-{2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3-acil-mercaptopropionico in un mezzo diluente in cui il derivato metallorganico sia solubile, e a questa si aggiunge sotto agitazione un sale inorganico di Mg++, ad esempio ossido, idrossido, carbonato o bicarbonato di magnesio, ottenendo una sospensione; si allontana quindi mediante tecniche convenzionali la fase solida, costituita principalmente dal sale inorganico, e si concentra, generalmente a pressione ridotta, la fase liquida rimanente, ottenendo un residuo solido costituito dal derivato metallorganico dell'invenzione, che ? adeguatamente essicato a pressione ridotta per eliminare il solvente residuo.

II mezzo diluente pu? essere l'acqua, un solvente organico, oppure una loro miscela.

I solventi organici preferiti sono gli alcooli.

In condizioni preferite, il mezzo diluente ? l'acqua, il sale inorganico ? l'ossido di magnesio, in quantit? generalmente compresa fra 0,5 e 2 moli per mole di acido S-acil- 2-{S)-(2-pirrolidon-5- (S)-carbonilammido)-3-mercapto propioni co, preferibilmente fra 0,5 e 1 mole per mole, la temperatura della miscela di reazione ? compresa fra 5? e 40?C.

I derivati metallici dell'invenzione possono essere purificati per cristallizzazione, preferibilmente da solventi alcoolici (metanolo, etanolo e isopropanolo).

Le analisi effettuate sui derivati metallorganici finora preparati consentono di affermare che si tratta di composti in cui il rapporto stechiometrico fra l'acido 2(S)(2-pirrolidon-5_ (S)-carbonilamido)-3-acil-mercaptopropionico ed il magnesio pu? variare da 2:1 a 1:1, e che lo spostamento a campi alti del protone ?-amminoacidico nello spettro H1-NMR conferma l'avvenuta saliiicazione.

I presenti derivati sono generalmente in forma di sali di magnesio, anche se non ? da escludere la formazione di complessi. Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni terapeutiche che contengono come principio attivo una dose efficace di almeno un derivato metallorganico di formula (I), in combinazione con adatti eccipienti.

Le suddette composizioni sono utili in particolare in terapia umana per il trattamento terapeutico e preventivo delle malattie associate ad una carenza di glutatione e in generale con danni tissutali ossidativi; pi? in particolare sono utili per il trattamento delle patologie neurodegenerative acute e croniche, quali ad esempio quelle sopra menzionate.

Per il raggiungimento degli effetti terapeutici desiderati, il prodotto pu? essere somministrato a pazienti per varie vie, ad esempio per via orale e per via parenterale, in forma pura o sotto forma di composizioni farmaceutiche.

Le formulazioni di opportune composizioni farmaceutiche possono essere realizzate secondo le comuni tecniche, quali descritte per esempio in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook?, Hack Publishing Co., USA.

La quantit? di prodotto somministrato per via orale pu? comunque variare da 1 mg/kg/die a 50 mg/kg/ die, preferibilmente tra 5 e 20 mg/kg/die.

La quantit? di prodotto somministrato per via parenterale pu? variare da 0,5 a 25 ?g/kg/ die, preferibilmente tra 1 e 10 mg/kg/die.

Una dose unitaria per somministrazione orale pu? contenere da 50 a 4000 mg di principio attivo, mentre per la somministrazione parenterale pu? contenere da 20 a 2000 mg di principio attivo. Le composizioni dell'invenzione sono somministrate mediamente una o due volte al giorno, tuttavia somministrazioni pi? frequenti possono essere, almeno in alcuni casi, convenienti e possono variare a seconda delle condizioni del paziente e del modo di somministrazione usato. Per somministrazione orale, il composto pu? essere formulato in preparazioni solide o liquide come capsule, pillole, compresse, polveri, soluzioni, sospensioni o emulsioni, eventuali forme retard etc.

La dose unitaria solida pu? essere una capsula di gelatina, morbida o dura, contenente lubrificanti ed eccipienti inerti come lattosio, saccarosio o amido.

1 composti dell'invenzione possono essere altres? formulati come compresse utilizzando gli eccipienti convenzionali quali lattosio, saccarosio, amido, gelatina, acido alginico, acido stearico, magnesio stearato etc.

Per somministrazione parenterale i composti possono essere somministrati in formulazioni iniettabili sciolti o sospesi in diluenti farmacologicamente accettabili, con un veicolo che pu? essere un veicolo sterile come l'acqua o un olio, con o senza l'aggiunta di altri componenti.

Gli olii che possono essere impiegati sono di origine vegetale, animale o minerale o sintetica quali olio di arachidi, olio di soia e olio minerale.

Generalmente come veicolo per le soluzioni iniettabili si possono utilizzare acqua, soluzioni acquose di sali minerali, soluzioni acquose di destrosio o di altri zuccheri, etanolo, glicoli quale il glicole propilenico o polietilenico.

Le composizioni oggetto dell'invenzione possono inoltre contenere oltre ai citati eccipienti ed al principio attivo, anche altri principi attivi ad attivit? complementare o comunque utile.

Vengono di seguito riportati alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.

Nel presente testo sono utilizzate le seguenti sigle:

PSC = acido 2- (S) - ( 2-pirrolidon-5~ ( S ) -carbonilamido ) -3_ acetilmercapto propionico;

PSC2Mg = derivato metallorganico della PSC con Mg avente un rapporto stechiometrico PSC: Mg=2: l (sale di formula ( I ) in cui in cui Y? ? un' altro anione dell ' acido PSC) ;

PCA = acido piroglutammico ;

ESEMPIO 1

PREPARAZIONE DEL SALE DI MAGNESIO DELLA S-ACETIL-L-PIRQGLUTAMMIL-L-CISTEINA (PCS)2Mg.

Per l'ottenimento del sale di cui al titolo, 100 mg di S-acetil-L-piroglutammil-L-cisteina sono stati disciolti in 5 mi di acqua ed alla soluzione ottenuta sono stati aggiunti 15 rag di ossido di magnesio. La sospensione risultante (pH 8-9) ? stata lasciata sotto agitazione continua per 1 ora in bagno di ghiaccio e quindi filtrata per allontanare l'ossido di magnesio in eccesso. Al filtrato ? stato aggiunto 1 g di resina Amberlite IRC-50 (forma H+) ed il tutto lasciato sotto agitazione per 10 minuti a temperatura ambiente. Dopo allontanamento della resina per filtrazione, la soluzione ? stata portata a secco a pressione ridotta ed il residuo cristallizzato da isopropanolo. Dopo allontanamene delle acque madri, sono stati ottenuti 95 rag di prodotto cristallino bianco (p.f. 189?C dee).

L'analisi HPLC del composto ha mostrato che esso era cromatograficamente puro.

Nelle Figure 1 e 2 sono riportati gli spettri H-NMR rispettivamente della S-acetil-piroglutammilcisteina e del corrispondente sale di magnesio preparato come descritto sopra. E' possibile osservare che il segnale relativo al protone aamminoacidico del residuo cisteinico (C-2) subisce un atteso spostamento a campi alti in seguito alla salificazione del carbossile.

La quantit? di magnesio presente nel composto ? stata determinata mediante spettrofotometria di assorbimento atomico, ed ? risultata pari al 4,5% in peso, in accordo con il contenuto teorico di magnesio in PSC2Mg, che ? pari al 4,25%.

Sono di seguito riportati i risultati di varie prove di attivit? farmacologica condotte sui derivati metallorganici dell'invenzione.

Analisi dei risultati

Tutti i risultati sono stati sottoposti all'analisi della varianza ad una via (ANOVA) seguita dal test di Duncan.

PROVE DI ATTIVIT?' FARMACOLOGICA RELATIVE A {PCS)2Mg

ESPERIMENTI IN VITRO MATERIALI E METODI

Le colture di neuroni cerebrali sono state preparate da ratti all'ottavo giorno di vita. Le cellule sono state dissociate per tripsinizzazione (0,025% a 37?C per 15 min) e disperse in una soluzione contenente 0,01% di desossiribonucleasi e 0,05% di inibitore della tripsina.

Le cellule dissociate sono state risospese in medium BME contenente 10% di siero fetale di vitello, 25 mM KC1, 2 mM di glutamina e 0,05 mg/ml di gentamicina, piastrate su dischi di Petri pretrattati con poli-L-lisina (10 mg/ml), ed incubate a 37?C in una miscela umidificatta di CO2 ed aria (5%_95%)?

Dopo l6-l8 ore di coltura, le cellule sono sate trattate con citosina arabinofuranoside (Ara-C, 10 mM) per prevenire la replicazione delle cellule gliali. Dopo 7~9 giorni di maturazione (DIV) le colture sono costituite per larga maggioranza da neuroni dello strato dei granuli (>90%) con una piccola quantit? (4-6%) di neuroni GABAergici e di cellule gliali od endoteliali.

A) Modello di neurotossicit? da attivazione recettoriale in situazione di stress ipoglicemico.

Sono stati valutati, in maniera comparativa, gli effetti del PCA, del MgCl2, della cisteina e del PSC2Mg sull'azione tossica dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA) e del trans-ACPD (agonista dei recettori metabotropici) in situazione di ipoglicemia.

Le colture di neuroni cerebrali sono state incubate in soluzione di Loke priva di glucosio per 50 minuti (gli ultimi 40 minuti in presenza delle sostanze da saggiare). Si ? proceduto, poi, alla conta delle cellule morte, con il metodo del marcamento con ioduro di propidio (Tabella 1).

Note: I dati della colonna "Controlli" sono relativi a colture non trattate con agenti neurotossici, quelli della riga "Basali" a colture non trattate.con le sostanze da saggiare.

B) Modello di danno ossidativo da radicali liberi

La formazione di radicali liberi viene indotta con NMDA (o acido glutammico) sulle colture di neuroni cerebrali incubate in assenza di glucosio.

Le colture sono state preincubate con ferricitocromo C per l4 ore, poi lavate con soluzione di Locke priva di glucosio ed incubate per 40 minuti (gli ultimi 30 minuti in presenza di farmaci).

Sono stati valutati in maniera comparativa gli effetti antiossidanti ed inibenti la formazione di radicali liberi del MgCl2, della cisteina, del PCA e della (PCS)2Mg-

Note: I dati della colonna "Controlli" sono relativi a colture non trattate con agenti neurotossici, quelli della riga "Basali" a colture non trattate con le sostanze da saggiare.

C) Modello di neurotossicit? indotte da NMDA in colture incubate con soluzione di Locke priva di ioni Mg? .

Le colture sono state lavate con soluzione di Locke ed esposte ad un "pulse" di 15 min. con ????? di NMDA ed infine incubate per 18 ore con medium condizionato prelevato da colture della stessa preparazione. Il termine "post" indica che prodotti sono stati aggiunti contemporaneamente all'NMDA dopo il "pulse".

TABELLA 3

Percentuale di cellule marcate

con ioduro di propidio

Note: - I dati della colonna "Controlli" sono relativi a colture non trattate con agenti neurotossici, quelli della riga "Basali" a colture non trattate con le sostanze da saggiare.

- n.d.= non determinato

D) Modello di tossicit? indotta da NMDA in colture incubate in soluzioni di Locke contenenti ouabaina (10 ??).

Protocollo identico alle colture incubate in assenza di glucosio. TABELLA 4

Percentuale di cellule marcate

con ioduro di propidio

ESPERIMENTI IN VIVO

A) Modello di ischemia globale transitoria in Mongolian Gerbils. Per indurre un'ischemia globale transitoria abbiamo adoperato i Mongolian Gerbils poich? quesi animali sono particolarmente sensibili all'occlusione bilaterale transitoria delle arterie carotidi comuni, grazie alla mancanza delle arterie comunicanti posteriori che connettono la circolazione carotidea a quella vertebro-basilare. L'occlusione carotidea induce nei Gerbils segni morfologici e comportamentali correlati al danno ischemico. L'entit? delle sindromi comportamentali ? proporzionale al tempo di occlusione.

Nel seguente studio abbiamo valutato i cambiamenti dell'attivit? locomotoria e l'indice di mortalit? in Gerbils pretrattati con PCA, N-acetilcisteina o PSC2Mg {100 mg/kg, i.p.), e poi sottoposti all'occlusione bilaterale della carotide comune sotto anestesia locale.

Materiali e metodi

I Mongolian Gerbils (60-70 g) sono stati stabulati in gabbie singole con un ciclo luce-buio di 12 ore. Un'ora prima dell'intervento chirurgico a 4 gruppi di animali, ciascuno composto da 5 individui, sono stati iniettati una soluzione salina, PCA, N-acetilcisteina o PSC2Mg {100 mg/Kg, i.p.).

Gli animali sono stati fissati al tavolo operatorio, e gli ? stato iniettato nel collo un anestetico locale (carbocaina y%) . E' stata praticata una incisione ventrale mediana con esposizione ed isolamento dell'arteria carotide, avendo cura di separare da questa il vago e i nervi simpatici. Le arterie sono state occluse per 5 minuti. Dopo l'operazione chirurgica ? stata testata l'attivit? locomotoria degli animali dopo un periodo di 1 ora, 6 ore e 7 giorni. L'attivit? locoraotoria ? stata misurata tramite la conta di campi esplorati in un "open field apparatus" in 15 minuti di osservazione. I risultati sono riassunti in Tabella 5?

Note:

S.Q.= animali non operati (sham operated)

Isch. = animali resi ischemici mediante trattamento chirurgico) RISULTATI

Dopo un'occlusione di 5 minuti, i Gerbils mostrano una ridotta attivit? locomooria 1 ora dopo la riperfusione ; 6 ore dopo l'attivit? locomotoria aumenta considerevolmente, come indicato dall'enorme numero di campi esplorati. L'incremento rimane molto alto anche a 7 giorni dalla riperfusione.

Il trattamento con PSC2Mg(100 mg/kg) riduce marcatamente l'incremento dell'attivit? locomotoria a 6h e a 7 giorni. La stessa dose della sostanza non induce alterazioni dell?attivit? locomotoria negli animali non operati (sham operated). Questo rappresenta un chiaro indice di protezione del danno ischemico. B) Nodello di danno ischemico prolungato.

Su 4 gruppi di Mongolian Gerbils, ciascuno composto da 12 individui, operati con protocollo analogo al precedente, l'occlusione delle arterie carotidi ? stata prolungata a 15 minuti. I 4 gruppi sono stati pretrattati rispettivamente con soluzione salina, PCA, N-acetilcisteina o PSC2Mg (100 mg/kg). E' stato valutato il tasso di mortalit? in 4 gruppi di animali ischemici diversamente trattati (Tab. 6) .

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Derivato raetallorganico dell ' acido S-acil-2- ( S ) - ( 2-pirrolidon-5- (S ) -carbonilaraido ) -3_niercapto propionico con magnesio di formula ( I)

in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio e Y- ? un anione farmaceuticamente accettabile.
2. Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui Y" ? un anione inorganico scelto nel gruppo costituito da idrossido, bicarbonato, cloruro, nitrato, oppure l'anione organico corrispondente ad un acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5~ carbonilammido)-3-mercapto propionico suddetto. 3- Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui R ? metile. 4. Derivato metallorganico come rivendicato nella rivendicazione 3, in cui Y- ? l'anione della S-Acetil-L-Piroglutammil-L-Cisteina. 5..Procedimento per la preparazione di un derivato metallorganico dell' acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)~3? mercapto propionico con magnesio di formula (I)

in cui R ? un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio e Y- ? un anione farmaceuticamente accettabile, comprendente l'aggiunta sotto agitazione di un sale inorganico di magnesio ad una soluzione dell'acido 2-(S)-{2-pirrolidon-5-{S)-carbonilamido)-3-acil-mercapto propionico corrispondente in un mezzo diluente, a dare una sospensione; l'allontanamento della fase solida da detta sospensione, e la concentrazione di quella liquida cos? ottenuta fino ad ottenimento di un prodotto solido, seguito da eliminazione del solvente residuo. 6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5. in cui il mezzo diluente ? scelto nel gruppo costituito da acqua, solventi organici e loro miscele. 7. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 6, in cui i solventi organici sono alcooli. 8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5. in cui il mezzo diluente ? l'acqua, il sale inorganico ? scelto nel gruppo costituito da ossido, idrossido, carbonato e bicarbonato di magnesio, la quantit? di sale inorganico ? compresa fra 0,5 e 2 moli di sale di magnesio per mole di acido S-acil- 2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamraido)-3-mercapto propionico, la temperatura della miscela di reazione ? compresa fra 5? e 9- Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5. in cui la quantit? di sale di magnesio ? compresa fra 0,5 e 1 mole per mole di detto acido. 10. Composizioni terapeutiche contenenti come principio attivo una dose efficace di almeno un derivato metallorganico dell'acido S-acil-2-(S)-(2-pirrolidon-5-(S)-carbonilamido)-3-mercapto propionico con magnesio di formula (1}

in cui R ? un alchile lineare o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio e Y- ? un anione farmaceuticamente accettabile, in combinazione con adatti eccipent?. 11. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 10, utili in terapia umana per il trattamento, sia preventivo che curativo, di patologie neurodegenerative sia acute che croniche. 12. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 11, dove le patologie neurodegenerative acute sono gli stati ischemici, l'ipoglicemia e le crisi epilettiche e le patologie neurodegenerative croniche sono la sclerosi laterale amiotrofica, la demenza di Alzheimer, il morbo di Parkinson o la corea di Huntigton. 13- Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 10, adatte alla somministrazione per via orale. 14. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 13, in cui la dose di principio attivo ? compresa fra 50 e 4000 mg di principio attivo. 12. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 10, adatte alla somministrazione per via parenterale. 13. Composizioni terapeutiche come rivendicato nella rivendicazione 12, in cui la dose di principio attivo ? compresa fra 20 e 2000 mg di principio attivo.