DK162736B

DK162736B - Farmaceutiske og veterinaere midler til behandling af iskaemiske hjertelidelser

Info

Publication number: DK162736B
Application number: DK360884A
Authority: DK
Inventors: Marcel Descamps; Yves Berger
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1983-08-02
Filing date: 1984-07-23
Publication date: 1991-12-09
Also published as: EP0133176B1; JPS6054316A; CA1224419A; DK360884A; BE900138A; US4661514A; EP0133176A1; DK162736C; US4791137A; DK360884D0; FR2550091B1; AU3083284A; US4575513A; NZ209072A; IL72425A; ZA845271B; AU568135B2; DE3460620D1; IL72425A0; FR2550091A1

Description

i

DK 162736 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte midler til farmaceutisk eller veterinær anvendelse og nærmere betegnet til behandling af iskæmiske hjer te 1 i de 1 ser. De farmaceuti ske eller veterinære midler ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, 5 at de som afgørende aktivt stof indeholder mindst et benzofu-randerivat med den almene formel: 0 i1 _,_ C _// \_0-(CH,),-R (I) 10 yCX \=/

^ CH2-(CH2)2-CH3 I

X2 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, så-15 som hydroch1 or idet eller oxalatet, hvori R betegner en amino-, monoethy1 am i no- eller diethylaminogruppe, og Xj og X2, der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller jod, med det forbehold, at når R betegner en diethylaminogruppe, er X^ og X2 forskellige, sammen med en passende farmaceutisk bærer 20 eller excipiens. Disse benzofuranderivater og de farmaceutisk acceptable syreaddi ti onssalte deraf omtales i det følgende som forbindelserne med formlen I.

Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I 25 har værdifulde farmakologiske egenskaber på det cardiovaskulæ-re område. Nærmere betegnet har forbindelserne med formlen I vist sig at være i stand til at formindske hjertefrekvens og arterielt tryk og at korrigere hjertearrhythmi.

30 Endvidere har forbindelserne med formlen I vist sig at have meget nyttige egenskaber som calcium-antagonister på cellemembrann i veauet.

Forbindelserne med formlen I og de farmaceutiske eller veteri-35 nære midler indeholdende disse er derfor anvendelige til behandling af i skæm i ske hjerteforstyrrelser, og i denne sammenhæng er de især egnede til behandling af hjertearrhythm i, vasospastisk angina, angina optrædende under legemlig anstren-

DK 162736 B

2 gelse og dobbelt angina.

Forbindelserne med formlen I som ovenfor anført kendes allerede, idet de af Flanagan et al-, er blevet publiceret i J. Pharm. Pharmacol., 1982, 34, side 638 - 643. I nævnte publikation 5 er imidlertid ingen farmakologiske egenskaber eller terapeutiske anvendelser omtalt.

I det franske B.S.M. (Special Medicament Patent) nr. 2.280 M er der endvidere beskrevet 3-dialkylaminoalkoxy-benzoyl-benzo= furanderivater, der er anvendelige som antianginale midler.

10 Blandt disse derivater kan specielt nævnes 2-n-butyl-3-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3,5-dijodbenzoyl]-benzofuran, der i øvrigt er kendt som amiodaron, og 2-n-butyl-3-[4-(2-diethyl= amino-ethoxy-benzoyl]-benzofuran, der i det følgende omtales som forbindelse A, samt de farmaceutisk acceptable syreaddi-15 tionssalte af disse derivater.

Det har nu ganske uventet vist sig, at ved at foretage mindst én ændring i de ovennævnte to kendte forbindelsers struktur, dvs. ved at fjerne mindst ét jodatom og/eller en ethylgruppe fra diethylaminokæden, udviser de resulterende molekyler 20 calcium-antagonistegenskaber, der er overlegne sammenlignet med egenskaberne hos de to forbindelser, hvoraf de er afledt. Denne opdagelse bliver endnu mere bemærkelsesværdig som følge af det faktum, at ingen antydning findes i det ovenfor nævnte B.S.M. nr. 2.280 M med hensyn til nogen calcium-antagonist-25 egenskaber for så vidt angår de deri beskrevne derivater.

Calcium-antagonistegenskaberne hos forbindelserne med formlen I blev påvist ved hjælp af forsøget beskrevet af Polster et al., i Biochemical Pharmacology bind 30, nr. 8, side 897 - 901 (1981), dvs. ved måling af den antagonistiske 30 virkning af de nævnte forbindelser med hensyn til den kon-traktive reaktion på den ved hjælp af kalium frembragte de-polariseringsvirkning på rotters aorta. Det er et velkendt faktum, at depolarisering af en glat muskels membran ved hjælp af kalium gør membranen gennemtrængelig for ekstracellulært

DK 162736 B

3 calcium og forårsager muskulær kontraktion.

Følgelig kan måling af inhiberingen af den kontraktive reaktion på depolarisering fremkaldt af kalium eller måling af afspændingen af den toniske kontraktion fremkaldt af kaliumindu-5 ceret depolarisering udgøre et middel til bedømmelse af en forbindelses evne til at inhibere cellemembraners gennemtrænge-++ lighed for Ca -ioner.

Der blev benyttet følgende metode:

Aorta blev fjernet fra Wistar-hanrotter med en vægt på ca.

10 300 g og skåret i strimler, der var ca. 40 mm lange og 3 mm brede. Disse stykker blev placeret i en 25 ml isoleret organbeholder indeholdende modificeret Krebs-bicarbonatopløsning (112 mM NaCl, 5 mM KC1, 25 mM NaHC03, 1 mM KH2P04, 1,2 mM MgS04, 2,5 mM CaCl2, 11,5 mM glucose og destilleret vand indtil 15 1000 ml), som blev gennemskyllet af en carbondioxidstrøm og holdt ved 37°C. Præparatet blev koblet til en krafttransducer, og den kontraktive reaktion blev registreret på en registreringsenhed efter forstærkning. En spænding på 2 g blev udøvet på organet, som i 60 minutter blev opbevaret i den modi-20 ficerede Krebs-bicarbonatopløsning, og kontraktioner blev derpå fremkaldt ved udskiftning af Krebs-bicarbonatopløsning med Krebs-kaliumopløsning (17 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM NaHCO^, 1 mM KH2P04, 1,2 mM MgSO^, 2,5 mM CaCl2f 11,5 mM glucose og destilleret vand indtil 1000 ml). Så snart organets kontrak- ”6 25 tive reaktion blev reproducerbar, blev 10 mol af en forbind-delse med formlen I sat til badet. 60 minutter senere blev en ny spasme fremkaldt ved hjælp af kaliumdepolarisering.

De med de eksperimentelle aortastrimler opnåede resultater blev udtrykt som procenter af den maksimale sammentrækkende 30 virkning, som blev iagttaget før behandling med forsøgsforbindelsen.

DK 162736 B

4

Som eksempel opnåedes følgende resultater med forbindelserne med formlen I i sammenligning med amiodaron og forbind else A: X1 " i/ \ R1 ^ιΠ" c \_/ "ιαν2~ν

\^V'0'^'C4H9-n I

*2

Forbind- X2 R^ R2 Procent af mak- 5 else simal sammentræk kende virkning 1 I I H C2H5 65,6 2 I I Η H 73,3 3 I Η Η H 68,7 10 4 IH H C0Hc 50,8 2 5 * 5 Η Η H C2H5 ( 8,7 ( ** ( 13,6 6 IH C2H5 C2H5 67,6

Amiodaron 89,3 15 Forbindelse A 20,4 *

Resultat opnået med hydrochloridet.

ic Jc

Resultat opnået med det sure oxalat.

Disse resultater viser, at transformation af amiodaron til forbindelserne 1-6 ved fjernelse af jodatomer og/eller ethyl= 20 grupper fører til benzofuranderivater med calcium-antagonist-egenskaber, der er overlegne i forhold til amiodarons.

På lignende måde fører fjernelse af en ethylgruppe fra forbindelse A til forbindelse 5, der også har calcium-antagonist-egenskaber, der er overlegne i forhold til stamforbindelsen

DK 162736 B

5 A' s.

Andre farmakologiske forsøg udført med hunde ved en intravenøs dosis på ca. 10 mg/kg har vist, at forbindelserne 1, 2, 4 og 5 i baseform eller i form af et farmaceutisk acceptabelt 5 syreadditionssalt forårsager fald i hjertefrekvens på henholdsvis 24%, 25%, 25% og 17% samt en kortvarig og moderat formindskelse af det arterielle tryk.

Forbindelserne 4 og 5 viste sig endvidere under disse betingelser i stand til at formindske myocardiets oxygenforbrug.

10 En yderligere række forsøg viste desuden de antiarrhythmiske egenskaber hos forbindelserne med formlen I med hensyn til forskellige eksperimentelle arrhythmier og især dysrhythmi fremkaldt i en bedøvet rotte ved underbinding af den venstre coronaarterie.

15 Med henblik herpå blev grupper på 4 - 6 hanrotter bedøvet med urethan, og en underbindingstråd blev ført ind under den venstre coronararterie 1 mm under det venstre forkammer. Forsøgsforbindelsen blev injiceret i halsvenen i løbet af et tidsrum på 2 minutter, og 5 minutter efter blev underbindings-20 tråden bragt på plads, og underbindingen blev strammet 5 minutter efter injektionens afslutning.

Ved forsøgets afslutning foretoges en intravenøs injektion af en opløsning af Evans blå farvestof (0,2% - 1 ml/100 g rotte-legemsvægt) til bestemmelse af omfanget af den ikke-25 udskyllede zone, der var frembragt af underbindingen ved den venstre ventrikel.

Det viste sig således, at forbindelserne 1 og 5 ved akut administration tilvejebringer beskyttelse mod arrhythmi og død, der normalt følger efter coronarunderbinding hos rotter. 1

Ved intravenøs administration 5 minutter før underbindingen

DK 162736B

6 blev strammet, frembragte forbindelserne 1 og 5, der er en smule aktive ved doser så 1 ave som 5 mg/kg, f ul d s tænd i g beskyttelse hos 50% af dyrene ved 10 mg/kg og hos 100% af dyrene ved 15 mg/kg. Sammenligningsforsøg udført med amiodaron under 5 de samme betingelser viste, at denne forbindelse kun besk-ytter 75% af dyrene ved 15 mg/kg.

Foruden dette tilvejebragte forbindelserne 1, 4 og 5 overordentlig signifikant beskyttelse mod ventrikulær tachycardi 10 frembragt ved hjælp af aconitinperfusion hos rotter i en dosis så lav som 5 mg/kg ved indgivelse ad intravenøs vej. Hver af disse tre forbindelsers beskyttelsesværdi AD50 var 2,5 mg/kg.

15 Forbindelserne 1 og 5 viste sig endvidere at være aktive mod ventrikulær tachycardi frembragt i hunde ved hjælp af intravenøs indgivelse af ouabain, eftersom de genoprettede sinusrytmen ved kumulative doser på 10 - 15 mg/kg, der blev administreret ad intravenøs vej over et tidsrum på mere end 90 mi-20 nutter.

Toksicitetsforsøg blev også udført med forbindelserne med formlen I, der viste sig at være relativt ugiftige, hvilket således gør dem potentielt egnede som terapeutiske midler.

25

Farmakologiske forsøg er blevet udført med henblik på undersøgelse af de a- og β-antiadrenerge egenskaber ved intravenøs administration af benzoyl-benzofurander i vater til hunde.

30 Formålet med forsøget var at bestemme evnen hos forsøgsforbindelserne til at reducere det ved hjælp af epinephrin forøgede blodtryk (anti-α effekt) samt det ved hjælp af epinephrin accelererede hjerteslag (an ti -/3 effekt) i hunde, der forinden var blevet bedøvet med pentobarbital og atropiniseret.

For hver hund bestemtes til at begynde med dosen af epinephrin (mellem 3 og 10 pg/kg), der fremkaldte en reproducerbar stig- 35 7

DK 162736 B

ning på ca. 133 x 102 Pa i det arterielle blodtryk, samt dosen af isoprenalin (1 til 2 pg/kg), der fremkaldte en reproducerbar stigning i hjerteslaget på ca. 70 slag/minut. Den således bestemte dosis af epinephrin eller isoprenalin blev skiftevis 5 administreret hvert tiende minut. Når successive referencereaktioner opnåedes, administreredes en dosis på 10 mg/kg af forsøgsforbindelsen ad intravenøs vej.

Anti-g effekt 10

Den procentiske reduktion af det ved hjælp af forsøgsforbindelsen fremkaldte forhøjede blodtryk sammenlignet det forinden opnåede forhøjede blodtryk (ca. 133 x 102 Pa) blev derpå reg i -streret.

15

Anti-β effekt

Den procentiske reduktion af den ved hjælp af forsøgsforbindelsen frembragte stigning i hjerteslaget i sammenligning med 20 den forinden målte referencetachycardi (ca. 70 slag) blev derpå registreret.

I begge tilfælde blev resultaterne af reduktionen af det forøgede blodtryk eller den forøgede hjertefrekvens udtrykt som 25 følger: + for en < 50% reduktion ++ for en > 50% reduktion 1 35

De følgende resultater blev registreret: 8

DK 162736 B

Forbindelser Anti-a Anti-/J | effekt effekt 5 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylami- noethoxy)-3-jod-benzoy1]- benzofuran 0 0 2-n-butyl-3-[4-(2-ethyl- amino-ethoxy)-3,5-dijod- benzoyl]-benzofuran 0 0 "Amiodaron" ++ ++

Disse resultater viser, at ved intravenøs indgivelse af 10 1 b mg/kg udviste ingen af 2-ethylamino-ethoxyderivaterne nogen anti-α eller anti-j8 virkning, medens "Amiodaron" i den samme dosis frembragte meget betydelige anti-α og anti-β effekter.

Benzofuranderivaterne med formlen I kan fremstilles ud fra benzoylsubsti tuerede benzofuraner med den almene formel: X1 25 _j

^^CH2-(CH2)2-CH3 I

3 0 X2 ved kondensation af disse sidstnævnte derivater med: a) i-chlor-2-diethylamino-ethan i nærværelse af et alkali- 35

DK 162736 B

9 metalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, i et passende medium, såsom benzen, til opnåelse af forbindelserne med formlen I, hvori R betegner en diethylaminogruppe, b) 1,2-dibrom-ethan i nærværelse af et alkalimetalcarbonat, 5 f.eks. kaliumcarbonat, i et passende medium, såsom methyl= ethylketon, efterfulgt af aminolyse af det ved hjælp af ethyl= amin opnåede brom-ethoxyderivat i et alkoholisk medium, f.eks. ethanol, til opnåelse af forbindelserne med formlen I, hvori R betegner en monoethylamino- eller diethylaminogruppe, eller 10 c) l-chlor-2-triphenylmethylamino-ethan i et basisk medium i et opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, efterfulgt af fjernelse af triphenylmethylgruppen ved behandling i et surt medium til opnåelse af forbindelserne med formlen I, hvori R betegner en aminogruppe.

15 De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I kan fremstilles i overensstemmelse med kendte procedurer ved omsætning af de ovennævnte benzofuranderivater med formlen I med den tilsvarende organiske eller uorganiske syre, såsom eksempelvis oxalsyre eller saltsyre.

20 Forbindelserne med formlen I kan administreres som det aktive terapeutiske stof i individuelle præparater, der er beregnet til administration ved human eller veterinær behandling. Doseringsenheden kan foreligge i form af f.eks. en tablet, en sukkerovertrukket tablet, en hård eller blød gelatine- 25 kapsel, et pulver, en suspension eller en sirup til oral administration, i form af et suppositorium til rektal administration eller i form af en steril opløsning eller suspension til parenteral administration.

Mængden af aktivt stof pr. doseringsenhed vil variere i over- 30 ensstemmelse med hvorvidt doseringsenheden er beregnet til oral, rektal eller parenteral administration. Til oral administration vil doseringsenheden indeholde mellem 50 og 300

DK 162736B

10 mg, til rektal administration fra 50 til 200 mg og til parenteral anvendelse fra 50 til 150 mg aktivt stof.

Den daglige dosis vil afhænge af den benyttede administrations- 5 vej. Som generel regel kan mængden af aktivt stof variere mellem 50 og 1200 mg pr. dag til et voksent menneske.

Kort fortalt og under hensyn til administrationsvejen vil de terapeutiske midler ifølge opfindelsen blive fremstillet ved 10 at kombinere et aktivt stof omfattende mindst én forbindelse med formlen I eller et terapeutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, med en passende farmaceutisk bærer eller exci-piens. Denne sidstnævnte kan vælges blandt sådanne stoffer som destilleret vand, benzyl al kohol, lactose, stivelse, talk, ma-15 gnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidal silica, ti tan iumdioxid, aromastoffer etc.. Der findes i det følgende en detaljeret beskrivelse af forskellige metoder til fremstilling af midlerne ifølge opfindelsen. F.eks. kan et middel ifølge opfindelsen fremstilles i tabletform ved blan-20 ding af det aktive stof, som omfatter mindst én forbindelse med formlen I, med en passende farmaceutisk bærer eller exci-piens, f.eks. mannitol, majsstivelse, polyvinylpyrrolidon eller lignende, granulering af blandingen og til slut komprimering af denne i nærværelse af en farmaceutisk bærer, såsom 25 majsstivelse, magnesiumstearat eller lignende. Om nødvendigt kan de således fremstillede tabletter sukkerovertrækkes eller overtrækkes enterisk eller dækkes på en sådan måde, at det aktive stof kun frigøres gradvis.

30 På lignende måde kan et middel ifølge opfindelsen opnås i kapselform ved blot at blande det aktive stof med formlen I med en farmaceutisk bærer, idet blandingen derpå anbringes i bløde eller hårde gelatinekapsler. Som udgangsprodukt kan også anvendes granulater fremstillet til tabletter.

Endvidere kan et middel ifølge opfindelsen til administration ad rektal vej fremstilles i form af et suppositorium ved i en 35

DK 162736 B

11 passende form at udhælde en blanding fremstillet af det krævede aktive stof med formlen I og et bindemiddel, såsom "Wi-tepsol S 55" (Witepsol er et varemærke tilhørende Dynamit Nobel A.G.), eller lanolin.

5 Til parenteral administration kan fremstilles sterile, vandige opløsninger til injektion, der indeholder det krævede aktive stof med formlen I, om nødvendigt sammen med et solubilise-rende middel, såsom "Polysorbate" 80, og et konserver ingsmid-del, såsom benzylakohol.

10 Forbindelserne med formlen I kan også anvendes i farmaceutiske eller veterinære midler sammen med andre aktive bestanddele i overensstemmelse med det ønskede terapeutiske resultat.

Som illustration kan forbindelserne med formlen I anvendes 15 i midler, der også indeholder et beroligende middel eller et sedativ for centralnervesystemet, såsom en benzodiazepin eller et barbitursyrederivat, såsom diazepam eller pentobar= bital.

De følgende eksempler giver en beskrivelse af fremstillingen 20 af forbindelser med formlen I og midler indeholdende disse .

Eksempel 1.

2-n-butyl-3-[3-jod-4-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzo= furan-surt oxalat.

25 I en trehalset kolbe blev 105 g (0,25 mol) 2-n-butyl-3-(3-jod- 4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran og 103,5 g kaliumcarbonat opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 liter benzen i 30 minutter.

Hertil sattes 10 ml vand efterfulgt af en opløsning af 43

DK 162736 B

12 g l-chlor-2-diethylamino-ethan-hydrochlorid i 17,5 ml vand. Opvarmning under tilbagesvaling blev derpå opretholdt i 4 timer under fjernelse af vandet ved hjælp af et Dean-stark-apparat.

5 Efter køling blev benzenfasen dekanteret fra og vasket med 3 x 75 ml vand indtil neutralitet.

Benzen fjernedes under vakuum, og resten blev optaget i en ringe mængde ethylacetat. Oxalatet blev derpå dannet ved tilsætning af en opløsning af oxalsyre i isopropanol.

10 Det opnåede oxalat blev rekrystalliseret i en isopropanol/ ethylacetat-blanding til opnåelse af 75 g 2-n-butyl-3-[3-jod- 4-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-surt oxalat.

Smeltepunkt 101 + 1°C.

Eksempel 2.

15 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-surt oxalat.

a) 2-n-butyl-3-[4-(2-brom-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran.

I en trehalset 1 liter kolbe, der var udstyret med en lodret tilbagesvaler og mekanisk omrører, blev 20,6 g (0,07 mol) 20 2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran blandet med 39,2 g vandfrit kaliumcarboriat og 200 ml methylethylketon. Blandingen blev omrørt og opvarmet til kogning i 1 time. Den fik derpå lov til at køle i begrænset grad, og 65,8 g (0,35 mol) 1,2-dibrom-ethan blev tilsat. Kogning fortsattes derpå i 6 timer.

25 Efter køling blev det faste præcipitat filtreret fra og vasket med methylethylketon.

Opløsningsmidlet blev fjernet under formindsket tryk, og der

DK 162736B

13 opnåedes en tyk olieagtig rest. Denne blev renset ved hjælp af tør kromatografi på en silicasøjle under anvendelse af chloroform som opløsningsmiddel.

På denne måde opnåedes 20,4 g 2-n-butyl-3-[4-(2-brom-ethoxy)-5 benzoyl]-benzofuran i olieagtig form med en renhedsgrad på 98%.

Udbytte 72,6%.

Ved at følge den samme procedure fremstilledes følgende forbindelser: 10 2-n-butyl-3-[4-(2-brom-ethoxy)-3-jod-benzoyl]-benzofuran (olie), udbytte 92%, og 2-n-butyl-3-[4-(2-brom-ethoxy)-3,5-di jod-benzoyl]-benzofuran, udbytte 82%, smeltepunkt 86°C.

b) 2-n-buty1-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-15 surt oxalat.

I en lukket ampul blev 8 g (0,02 mol) 2-n-buty1-3-[4-(2-brom-ethoxy ) -benzoyl ] -benzof uran, 75 ml ethanol og 10 ml af en ca. 33% opløsning af ethylamin i ethanol opvarmet til 100°C i 20 timer.

20 Ethanolen og ethylaminoverskuddet blev destilleret af, og den olieagtige rest blev opløst i dichlorethan.

Dichlorethanfasen blev derpå vasket med en 10% opløsning af natriumhydroxid og to gange med vand.

Den.resulterende opløsning blev tørret over vandfrit natrium= 25 sulfat, filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under formindsket tryk. Den olieagtige rest blev optaget i tør ethyl= ether, opløsningen filtreredes, og oxalatet dannedes ved til-

DK 162736 B

14 sætning af vandfri oxalsyre opløst i ethylether.

Efter rekrystallisation af saltet to gange i absolut ethanol opnåedes 5,1 g 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-surt oxalat.

5 Udbytte 56% (renhed 99,2%), smeltepunkt 204°C.

Ved at følge den samme procedure fremstilledes de nedenfor anførte forbindelser: 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-hydro= chlorid med smeltepunkt 158 - 159°C, 10 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-3-jod-benzoyl]-benzofuran- oxalat i et udbytte på 18% og med smeltepunkt 183°C, 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-3,5-dijod-benzoyl]-benzo= furan-oxalat i et udbytte på 31% og med smeltepunkt 195°C, og 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-3,5-dijod-benzoyl]-benzo= 2 furan-hydrochlorid med smeltepunkt 175°C.

3

Eksempel 3.

4 2-n-butyl-3-[4-(2-amino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-oxalat.

5

Natrium i en mængde på 0,5 g (0,022 gramatom) blev bragt til 6 omsætning med 160 ml methanol, hvorefter methanolen blev de 7 stilleret af under formindsket tryk. Efter tørring under meget 8 lavt tryk opløstes det således opnåede natriummethylat i 100 9 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og 6 g (0,02 mol) 2-n-butyl-3-(4- 10 hydroxy-benzoyl)-benzofuran blev sat til den resulterende 11 opløsning. Efter at denne sidstnævnte forbindelse var blevet opløst, blev 7,5 g (0,032 mol) tritylaminoethylchlorid tilsat, og opløsningen omrørtes og opvarmedes til 120°c i 5 timer.

DK 162736 B

15

Efter køling blev reaktionsproduktet udhældt i 1000 ml vand. Dette resulterede i en emulsion, som ved nedbrydning ved hjælp af natriumchlorid tilvejebragte et viskost præcipitat.

Dette sidstnævnte blev opløst i 120 ml af en 9/1 eddikesyre/ 5 vand-opløsning, og den resulterende opløsning blev kogt i 1 minut. Under køling krystalliserede triphenylcarbinol. Krystallerne blev filtreret fra og vasket med eddikesyre, og den i filtratet indeholdte eddikesyre samt vand blev destilleret af. Resten opløstes i chloroform, og den således dannede 10 opløsning vaskedes først med en 10% opløsning af natriumhy= droxid og derpå to gange med vand. Det resulterende produkt blev tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret, og chloro-formen blev destilleret af.

Resten opløstes i tør ethylether, og den således opnåede op-15 løsning filtreredes, hvorpå oxalatet blev dannet ved tilsætning af vandfri oxalsyre opløst i ethylether. Dette resulterede i 3,1 g råt oxalat. Efter rekrystallisation i ethanol opnåedes 2,3 g 2-n-butyl-3-[4-(2-amino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran-oxalat.

20 Udbytte 26,9%, smeltepunkt 128°C.

Ved anvendelse af den samme procedure som den ovenfor beskrevne fremstilledes følgende forbindelser: 2-n-butyl-3-[4-(2-amino-ethoxy)-3-jod-benzoyl]-benzofuran-oxalat i et udbytte på 21,7% og med smeltepunkt 146°C, og 2 5 2-n-butyl-3-[4-(2-amino-ethoxy)-3,5-dijod-benzoyl]-benzofuran- oxalat i et udbytte på 20,6% og med smeltepunkt 218°C.

Eksempel 4.

Midler til oral administration.

DK 162736 B

16 1. Tabletter.

a) Tabletter fremstilledes indeholdende følgende bestanddele:

Forbindelse med formlen I 100 mg

Mannitol 141,5 mg 5 Majsstivelse 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 12 mg

Opløseligt saccharin 0,5 mg

Natriumcyklamat 5 mg

Alginsyre 8 mg 10 Magnesiumstearat 3 mg

Den benyttede procedure var som nedenfor beskrevet:

En forbindelse med formlen I i en mængde på 200 g blev blandet med 283 mannitol, 40 g majsstivelse og 10 g natrium= cyklamat. Det resulterende pulver blev derpå ført gennem en 15 sigte og grundigt blandet med en opløsning omfattende 24 g polyvinylpyrrolidon og 1 g opløselig saccharin opløst i 120 ml destilleret vand. Det resulterende produkt blev derpå granuleret, og granulatet tørredes i 8 timer ved 40 - 50°C, hvorpå det blev kalibreret. Til den kalibrerede granulat sattes 20 20 g majsstivelse, 16 g alginsyre og 6 g magnesiumstearat.

Produktet blev derpå komprimeret til dannelse af tabletter, der hver vejer 300 mg.

b) På lignende måde fremstilledes tabletter med følgende sammensætning: 1 2 3 4 5 6

Forbindelse med formlen I 200 mg 2

Lactose 96 mg 3

Majsstivelse 60 mg 4

Polyvinylpyrrolidon 12 mg 5

Kolloidal silica 2,4 mg 6

Magnesiumstearat 4,6 mg 375 mg

DK 162736 B

17 c) Sukkerovertrukne tabletter fremstilledes ud fra forinden fremstillede tabletter med følgende sammensætning:

Forbindelse med formlen I 150 mg

Lactose 100 mg 5 Majsstivelse 54 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Kolloidal silica 2 mg ved overtrækning af disse med polyvinylpyrrolidon, polyethylen= 10 glycol 400 og talk og derpå påføring af en fernis sammensat af methylcellulose, ethylcellulose, diethylphthalat, titanium= dioxid og hydroxypropylmethylcellulose.

2. Kapsler.

Granuleret pulver opnået som beskrevet i afsnit 1 b ovenfor 15 blev anbragt i bløde gelatinekapsler til opnåelse af en doseringsenhed med den samme koncentration som koncentrationen i tabletterne fremstillet i overensstemmelse med nævnte afsnit lb.

Eksempel 5.

20 Midler til rektal administration.

Suppositorier blev fremstillet ved udhældning af følgende blanding i polyvinylforme:

Forbindelse med formlen I 200 mg "Witepsol S 55" 1030 mg 25 Vandfri lanolin 90_mg 1320 mg

Claims

1. Farmaceutisk eller veterinært middel til behandling af isksmiske hjertelidelser, kendetegnet ved, at 15 midlet som afgørende aktivt stof indeholder mindst ét benzo= furanderivat med den almene formel: ^ · ri Kor \=r 0 ^ch2-(ch2)2-ch3 I X2 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori R betegner en amino-, monoethylamino- eller diethylamino-gruppe, og og X2, som er ens eller forskellige, hver be-20 tegner hydrogen eller jod, med det forbehold, at når R be- DK 162736 B tegner en diethylaminogruppe, er X^ og X^ forskellige, sammen med en passende farmaceutisk bærer eller excipiens.

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable syreadditionssalt er hydrochlo= 5 ridet eller surt oxalat.

3. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den afgørende aktive bestanddel er 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-benzoyl]-benzofuran eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

4. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den afgørende aktive bestanddel er 2-n-butyl-3-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-3,5-dijod-benzoyl]-benzofuran eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

5. Middel ifølge ethvert af kravene 1-4, kende- 15 tegnet ved, at midlet foreligger i form af en doseringsenhed til oral administration.

5 Forbindelse med formlen I 150 mg "Polysorbate 80" 300 mg Benzylalkohol 60,6 mg Destilleret vand, indtil 3 ml idet disse bestanddele er indeholdt i en ampul med nitrogen 10 som beskyttelsesgas. Patentkrav.

6. Middel ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at midlet foreligger i form af en doseringsenhed til rektal administration.

7. Middel ifølge ethvert af kravene 1-4, kende tegnet ved, at midlet foreligger i form af en doseringsenhed til parenteral administration. 1 Middel ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at midlet foreligger i form af en dose-25 ringsenhed indeholdende fra 50 til 300 mg aktiv bestanddel.