KR900001163B1 - 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR900001163B1
KR900001163B1 KR1019850000967A KR850000967A KR900001163B1 KR 900001163 B1 KR900001163 B1 KR 900001163B1 KR 1019850000967 A KR1019850000967 A KR 1019850000967A KR 850000967 A KR850000967 A KR 850000967A KR 900001163 B1 KR900001163 B1 KR 900001163B1
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히로미찌 나까지마
다꾸 나가오
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다나베 세야꾸 가부시끼 가이샤
마쭈바라 이찌로
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
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    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 무득한 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 알킬 또는 저급 알콕시이며, R2는 수소원자 또는 저급 알카노일이고, R3및 R4는 각각 저급 알킬이며, 환 A는 다음 일반식
Figure kpo00002
[여기에서, Ra는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 벤질옥시이며, Rb및 Rc는 각각 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐 원자이고, Rd및 Re중 하나는 불소원자이며 다른 하나는 수소원자이다]의 치환된 벤젠환을 나타낸다. 미합중국 특허 제3,562,257호에는 2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시 (또는 아세톡시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5 H)-온 등의 다수의 벤조티아제핀 유도체가 기재되어 있다. 상기 미합중국 특허에는 또한 이들 벤조티아제핀 유도체가 우울증 치료 작용, 신경 안정 작용 및/또는 관상 혈관 확장 작용을 나타낸다고 기술되어 있다.
여러 가지 연구의 결과, 본 발명자들은 본 발명의 화합물(I) 또는 약제학적으로 무득한 그의 산부가염이 강력한 혈압 강하 작용 및 우수한 뇌혈관 및 관상혈관 작용를 갖는다는 것을 알게 되었다. 본 발명의 화합물(I)은 특히 장기 지속적인 치료 효과(예를 들어, 투여한 지 4시간 후에도 그 작용을 나타내는 장기 지속적인 혈압강하 작용)를 나타내는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 특발성 고혈압쥐(SHR)에 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(염산염)을 30mg/kg의 용량으로 경구 투여하였을 때, 시험 화합물 투여한 지 1시간 및 4시간 후에 상기 SHR의 혈압은 각각 약 114mmHg 및 94mmHg의 감소를 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 혈소판 응집-억제 작용을 나타내며, 독성도가 낮다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예에는 R1이 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)이며; R2가 수소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 저급 알카노일(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 또는 부릴)이고; R3및 R4가 각각 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이며; 환 A가
Figure kpo00003
치환된 벤젠환이고, 여기에서 Ra는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸), 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 또는 부틸티오)또는 벤질옥시이며 Rb및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 또는 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 운자 또는 불소원자)이고 Rd및 Re중 하나는 불소 원자이고 다른 하나는 수소 원자인 일반식(I)의 화합물이 포함된다.
상기 화합물 중에, 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 메톡시인 일반식(I)의 화합물이다. 또다른 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 메톡시이며, 환A가 일반식
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
의 치환된 벤젠환이고, 여기에서 Ra는 메틸 또는 메톡시이며, Rb및 Rc는 메틸, 메톡시 또는 염소 원자인 일반식(I)의 화합물이다. 또한 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 메톡시이며, R2가 저급 알카노일이고, 환A가 일반식
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
의 치환된 벤젠환이며 여기에서, Ra는 메틸 또는 메톡시이고, Rb및 Rc는 메틸인 일반식(I)의 화합물이다. 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 메톡시이고; R2가 아세틸이며; R3및 R4는 메틸이고; 환A는 일반식
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
의 치환된 벤젠환이며 여기에서, Ra는 메틸 또는 메톡시이고 Rb및 Rc는 메틸인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)에는 두 개의 비대칭 탄소원자가 존재하므로 화합물(I)은 두 가지 입체이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체)또는 네 가지 광학 이성체(즉, (+)-시스, (-)시스, (+)-트랜스 및 (-)-트랜스 이성체)의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 이성체 또는 그들의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함된다.
상기의 이성체 중에서 일반식(I)의 시스 이성체, 특히 (+)-시스 이성체가 의학적 용도에 바람직하다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 (I)은 다음과 같은 방법들에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
화합물(I)은 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염과 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 축합시킴으로써 제조할 수 있다 :
Figure kpo00010
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 환A는 전술한 바와 같으며, X는 할로겐 원자이다.
[방법 B]
R2가 저급 알카노일인 화합물(I), 즉 일반식(I-a)의 화합물은 일반식(I-b)의 화합물 또는 그의 염과 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R1, R3, R4및 환 A는 전술한 바와 같으며, R5는 저급 알카노일이다.
화합물(II) 또는 그의 염과 화합물(III) 또는그의 염과의 축합 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 화합물(II)의 적절한 염은예를 들어 알칼리금속염(예 : 나트륨 또는 칼륨 염)을 포함한다. 화합물(II)가 유리 형태로 사용될 때, 상기 반응은 알칼리의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
알칼리는 예를 들어, 알칼리금속 수산화물(예를 들어, 수산화칼룸, 수산화나트륨), 알칼리금속 탄산염(예를 들어, 탄산칼륨) 및 알칼리금속 수소화물(예를 들어, 수소화나트륨)을 포함한다. 화합물(III)의 염의 예로는 그의 산부가염(예를 들어, 염산염 브롬화수소산염 등)이 포함된다. 용매로는 아세톤, 에틸아세테이트, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 데트라히드로푸탄 및 디옥산이 적합하다. 이 반응은 0°내지 100℃, 특히 20°내지 70℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(I-b) 또는 그의 염과 화합물(IV)의 반응성 유도체와의 축합 반응은 산 수용체의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 화합물(I-b)의 염의 예에는 그의 산부가염(예를 들어, 염산염, 브롬화 수소산 염 등)이 포함된다. 화합물(IV)의 반응성 유도체로는 예를 들어, 저급 알카노산무수물(예를 들어, 아세트산무수물, 프로피온산 무수물) 및 저급 알카노일할라이드(예를 들어, 아세틸클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴클로라미드)가 있다. 산수용체에는 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘 및 N-에틸-N, N-디이소프로필아민이 포함된다. 용매로는 아세트산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란이 적합하다. 화합물(IV)의 반응성 유도체로서 아세트산 무수물 과량을 사용하면, 이 아세트산 무수물이 용매로도 작용하므로 달리 용매를 사용할 필요가 없다. 화합물(IV)의 반응성 유도체로서 저급 알카노산 무수물을 사용하는 경우에는, 반응을 -10 내지 140℃, 특히 20 내지 140℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하거나, 또는 화합물(IV)의 반응성 유도체로서 저급 알카노일 할라이드를 사용하는 경우에는, -10 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 화합물(IV)를 유리산의 형태로 사용하는 경우에, 화합물(I-b)또는 그의 염과의 축합반응은 축합제의 존재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 축합제로는, 예를 들어 디시클로헥실카보디이미드, N, N'-카보닐디이미다졸, 1-메틸-2-할로피리디늄 요오다이드(여를 들어, 1-메틸-2-브로모피리디늄 요오다이드), 메톡시아세틸렌 및 (C6H5)3P-CCl4가 포함된다. 용매로는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤벤, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 적합하다. 이 반응은 0 내지 50℃, 특히 0 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 출발 화합물(II) 또는 (I-b)는 벤조티아제핀 골격의 2- 및 3- 위치에 두 개의 비대칭 탄소원자를 갖기 때문에, 4 가지 광학 이성체(즉, (+)-시스, (-)-시스, (-)-트랜스 및 (-)트랜스 이성체) 형태로 존재한다. 그러나, 본 발명의 상기 언급한 모든 반응은 라세미화를 수반하지 않고 수행될 수 있으므로, 광학적 활성 형태의 본 발명의 화합물(I)은 이에 상응하는 화합물(II) 또는 (I-b)의 광학적 활성 이성체를 출발물질로 사용하여 쉽게 수득할 수 있다.
본 발명의 출발 화합물(II)은 신규 화합물이며, 하기의 반응도식에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다 :
Figure kpo00012
상기식에서, R1, R5및 환A는 전술한 바와 같으며, R6는 저급 알킬이다.
전술한 반응도식에서 단계(I)은 화합물(V)와 (VI)의 혼합물을 용매(예를 들어, 크실렌, 디페닐 에테르, p-시벤)의 존재 또는 부재하에서, 150 내지 165℃로 가열하여 수행할 수 있다. 이 반응은 불활성 기체(예를 들어, 아르곤)중에서 수행하는 것이 바람직하다. 화합물(II-a)이 두가지 입체 이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체)의 혼합물로서 수득되면, 이들은 저급 알칸올(예를 들어, 에탄올) 같은 용매에 대한 용해도의 차이에 의헤 분리하거나, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 각각 분리할 수 있다.
화합물(V)와 화합물(Ⅵ)과의 반응, 즉 단계(Ⅱ)는 용매(예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴, 벤젠, 디옥산) 의 존재 또는 부재하에서 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 혼합물을 가열하여 수행할 수 있다. 이 반응은 25°내지 110℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 출발물질로서, 화합물(IV)의 트랜스 이성체를 사용하면, 화합물(VII)의 트레오 이성체가 수득된다.
후속적인 화합물(VII)의 임의의 가수분해 반응, 즉, 단계(IV)는 화합물(VII)을 용매(예를 들어, 수성 메탄올, 수성 에탄올) 중 0 내지 100℃에서 알칼리금속 수산화물(예를 들어 ,수산화칼륨, 수산화나트륨) 또는 알칼리금속 탄산염(예를 들어, 탄산칼륨, 탄산 나트륨)으로 처리하여 수행할 수 있다.
필요하다면, 수득된 화합물(Ⅷ)은 p-히드록시페닐글리신 에스테르 같은 분할제를 사용하여 각각의 광학이성체로 분할할 수 있다. 예를 들어, (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 또는 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산의 광학적 분할은 상기의 화합물을 광학 활성 p-히드록시페닐글리신 메틸 에스테르와 반응시켜 그의 부분입체 이성체의 염을 생성시키고, 이를 분별 결정하여 각각의 부분입체 이성체의 염으로 분리하는 단계에 의해서 수행될 수 있다. 분별 결정은 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올)로부터 부분입체 이성체의 염을 재결정하여 수행된다. 광학적으로 분할한 후, 상기에서 수득된 부분입체 이성체의 염을 산(예를 들어, 염산) 또는 이온-교환수지로 처리하여 유리형태의 광학 활성 화합물(VII)을 회수할 수 있다.
이렇게 수득된 라세믹 또는 광학 활성 화합물(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 분자내 폐환 반응, 즉 단계(Ⅲ) 또는 (Ⅴ)는 용매(예를 들어, 크실렌)의 존재 또는 부재하에서 110 내지 160℃로 가열하여 수행할 수 있다. 화합물(Ⅶ)의 분자내 폐환 반응은 또한 디메틸술폭시드 중에서 메틸술피닐카브 음이온(CH3SOCH2-) 디메틸술폭시드와 수소화나트륨으로부터 제조됨) 존재하에 0 내지 50℃에서 수행할 수도 있다. 한편, 화합물(Ⅷ)의 분자내 폐환 반응은 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물)중에서, 디시클로헥실 카보디이미드, 또는 디시클로헥실 카보디이미드와 N-히드록시벤조트리아졸의 혼합물 같은 축합체의 존재하에 -10 내지 70℃에서 수행할 수 있다.
계속해서 화합물(II-a) 의 임의의 아실화 반응, 즉 단계(VI)는 화합물(II-a)를 화합물(I-a)의 아실화 반응에서 기술된 방법과 같은 방법으로 일반식 R5-OH(R5는 전술한 바와 같다)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 수행할 수 있다.
필요하다면, 이렇게 수득된 화합물(II-a)의 라세믹 변형체는 분할제로서 (S)-1-(2-나프틸술포닐)-피롤리딘-2-카보닐 클로라이드를 사용하여, 즉, 화합물(II-a)와 언급한 피롤리딘카보닐 클로라이드를 반응시켜 한 쌍의 부분입체 이성체를 수득하고, 수득된 부분입체 이성체를 분별 결정 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 각각의 부분입체 이성체로 분리하는 단계를 거쳐 각각의 광학적 에난티오머로 분할할 수 있다. 각각의 부분입체 이성체의 가수분해로 광학 활성 화합물(II-a)를 수득한다.
이와 달리, 화합물(II)는 일반식(IX)의 화합물과 화합물(VI)를 반응시키고, 생성된 일반식(X)의 화합물을 환원시켜 화합물(VII)을 수득한 다음, 이 화합물을 전술한 반응 도식의 단계(III) 내지 (VI)에서 기술한 방식으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, R1, R6및 환A는 전술한 바와 같다. 화합물(IX)와 화합물(VI)의 반응은 상기 화합물들의 혼합물을 용매(예를 들어, 아세토리트릴, 톨루엔, 벤젠)중 20 내지 80℃에서 가열하여 수행할 수 있다. 화합물(X)의 환원 반응은 용매(예를 들어, 아세트산)중, 0 내지 50℃에서, 화합물(X)를 환원제(예를 들어, 염산중의 염화 제1주석)와 반응시켜 수행할 수 있다. 화합물(X)의 환원 반응은 촉매적 수소화 반응에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 유리 염기 또는 그의 산부가염으로서 약제학적 용도로 사용될 수 있다. 화합물(I)의 약제학적으로 무득한 산부가염은, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염 같은 무기산 부가염, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 또는 메탄술포네이트 등과 같은 유기산 부가염 등이다. 이들 염은 예를 들어 화합물(I)을 산으로 중화시켜 제조할 수 있다. 화합물(I) 또는 약제학적으로 무득한 그의 산부가염은 경구 또는 비경구적으로 투여 할 수 있다. 화합물(I) 또는 그의 염은 경구 또는 비경구투여용으로 적합한 부형제와 배합하거나 혼합하여 화합물(I)또는 그의 염을 함유하는 약제학적 제제 형태로 사용할 수 있다. 적절한 부형제의 예는 전분, 락토오스, 글루코오스, 인산칼륨, 옥수수전분, 아라비아 고무, 스테아르산 및 그 밖의 공지의 의학용 부형제이다. 약제학적 제제는 정제, 환제, 캅셀제 또는 좌제 같은 고형제제; 또는 액제, 현제 또는 유체 같은 액체 형태일 수 있다. 또한 비경구적으로 투여할 때는 주사제의 형태로 사용할 수도 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 우수한 혈압강하 작용, 강력한 뇌혈관 또는 관상 혈관 확장 작용 및 강력한 혈소판 응집-억제 작용을 갖는다. 그러므로 화합물(I)은 고혈압; 대뇌 혈관경련 또는 대뇌 경색증 같은 대뇌 질환; 및 협심증, 부정맥, 또는 관상동맥 또는 심장 경색증 같은 심장질환을 치료하거나 경감시키거나 예방하는 데 유용하다.
화합물(I) 또는 그의 염의 치료 용량을 투여방식, 환자의 나이, 체중, 및 상태; 및 치료될 특정 질병에 따라 다르다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에는 0.05 내지 10mg/kg/일, 특히 0.2 내지 10mg/kg/일의 용량으로, 또는 비경구투여(예를 들어, 정맥내 주사)의 경우에는, 0.05 내지 5mg/kg/일의 용량으로 사용할 수 있다.
실질적으로 현재 바람직한 본 발명의 태양은 후술한다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에 나타난 용어, ＂저급 알킬＂, ＂저급 알콕시＂, ＂저급 알카노일＂, '저급 알카노산 무수물＂ 및 ＂저급 알킬티오는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 2 내지 4의 칼카노일, 탄소수 4 내지 8의 알카노산 무수물 및 탄소수 1 내지 4의 알킬티오를 칭한다.
부수적으로, 본 명세서 및 특허청구 범위에 나타난 용어＂트레오＂는 프로피온산의 2- 및 3-위치에서 치환된 히드록시 및 치환된 페닐티오기가 트레오-형배위(즉, 언급한 두가지 핏서 투영법에서 중심 골격의 반대면에 위치한다)를 하고 있음을 뜻한다.
[실험 1]
(혈압강하 작용)
물에 용해시킨 시험 화합물(용량 : 100 또는 30mg/kg)을 밤새 굶긴 특발성 고혈압 래트(SHR)(1그룸 : 3마리)에게 경구투여한다. 래트의 수축기 혈압을 꼬리 혈량 측정법(The Journal of Laboratory and clinical Medicine, 78(1971), Page 957)에 의해 측정하였다. 시험 화합물의 혈압 강하 작용은 투여한 지 1 또는 4시간 후에 평가하였다.
그 결과는 표 1에 수록하였다.
[표1]
Figure kpo00014
주 : * :
화합물 번호 1
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온염산염
Figure kpo00015
H2O
화합물 번호 2
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온염산염
화합물 번호 3
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온옥살레이트
화합물 번호 4
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 에탄올
화합물 번호 5
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트
Figure kpo00016
H2O
화합물 번호 6
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염
화합물 번호 7
(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오르-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염
Figure kpo00017
H2O
[실험 2]
(뇌혈관 확장 작용)
체중 11 내지 14kg의 수캐를 나트륨 펜토바비탈로 마취시킨다(30mg/kg을 정맥주사).
척추 동맥내의 혈류는, 인공호흡시키면서 전자기 유량계를 전자기 유량계를 사용하여 연속하여 측정한다. 시험 화합물을 척추 동맥내로 주사한다. 시험 화합물의 뇌혈관 확장 작용은 용량-반응 곡선으로부터 계산하여 파파베린에 대한 시험 화합물의 효능비로 평가한다.
그 결과, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 브롬화수소산염 및 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 브롬화수소산염 1/4수화물의 뇌혈관 확장 작용은 파파베린보다 약 12배 강력하였다.
[실험 3]
(관상 혈관확장 작용)
랑겐도르프 법(Langendorff's Method)에 의해서 기니아피그에서 단리된 심장(약280g)의 관상 혈관의 혈류에 대한 효과를 시험하였다. 단리된 심장을 2%의 섬유소를 제거한 토끼 혈액을 함유하는 로크-리너(Lock-Riner)용액(30℃)(95%의 O2및 CO2혼합기체로 포화됨)으로 관류시킨다.
관류압은 40cm H2O을 유지한다. 5% 글루코스 수용액 중의 시험 화합물의 용액을 심장당 0.1ml의 용적으로 관류 용액내에 주입한다. 관류액의 유출량을 적수계로 측정한다.
시험 화합물의 관상 혈관 확장 작용은 관상 혈관혈류의 증가가 심장당 100㎍의 용량에서 0.5ml/분 미만일 때는 ＂±＂로; 이 증가량이 심장당 100㎍의 용량에서 0.5ml/분 이상일 때는 ＂+＂로; 이 증가량이 심장당 30㎍의 용량에서 0.5ml/분 이상일 때는 ＂++＂로; 증가량이 심장당 10㎍이하의 용량에서 0.5ml/분 이상일 때 ＂+++＂로 표시한다.
이 결과를 하기표 2에 나타내었다.
[표2]
Figure kpo00018
[실험 4]
(혈소판 응집-억제 작용)
에테르로 마취시킨 스프라그-도울리(Sprague-Dowley)종래트(체중 : 200 내지 250g)의 복부 대동맥에서 혈액을 체취한다. 이 혈액 9용적을 3.8% 트리나트륨 시트레이트 수용액 1용적과 혼합하고, 이 혼합물을 250xg에서 5분간 원심분리하여 상등액에서 혈소판이 풍부한 혈장(이하 ＂PRP＂로 칭함)을 수득한다. 하층을 750xg에서 10분간 더 원심 분리하여 상등액으로부터 혈소판이 거의 없는 혈장(이하 ＂PPP＂로 칭함)을 수득한다. PRP를 PPP로 희석시켜 혈액내 혈소판 수가 0.8 내지 1×106/mm3이 되도록 한다. 그 다음, 200㎕의 상기의 희석시킨 PRP 및 25㎕의 시험 화합물 용액의 혼합물(최종 농도 : 100㎍/ml)을 응집 측정기(aggregometer)의 유리셀에 넣는다. 혼합물을 37℃에서 2분간 교반시킨 후 홀름센(Holmsen) 등의 방법[Biochem. Biophys. Acta. 186 Page 254(1969)]에 의하여 제조된 25㎕의 콜라겐 용액을 가하고, 혈소판 응집의 억제율을 본(Born)의 방법[Nature, 194, Page 927(1962)]에 의해 평가되는 혈소판 응집의 정도로부터 계산한다. 또한 상기에서 계산한 억제율을 기준하여, 시험 화합물의 혈소판 응집-억제 작용을 시험 화합물이 혈소판 응집의 10%미만의 억제를 나타내면(-),; 시험 화합물이 혈소판 응집의 10% 이상 억제를 나타내나 상기의 억제율이 아세틸 살리실란(100㎍/㎕)보다 낮으면 (+); 또는 시험 화합물이 아세틸살리실산(100㎕/ml)의 혈소판 응집 억제 작용과 적어도 동등하도록 강력한 작용을 나타내면 (++)로 표현한다.
이 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
[표3]
Figure kpo00019
[실시예 1]
0.9g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 10ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거한다. 잔류물에 벤젠을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 그의 옥살레이트로 전환시킨 다음 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 제결정한다. 1.15g의 (±)-시스-2-(4-메틸페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 수득한다. 수율 95%, 융점 209 내지 211℃(분해).
[실시예 2 내지 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00020
주 : 상기표의 화합물의 모두(±)-시스 이성체이다.
[실시예 6]
1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염, 1.5ml의 아세트산의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거한다. 이 잔류물에 벤젠을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거한다. 이렇게 수득한 잔류물을 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정하여 0.87g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 1/2 수화물을 수득한다.
수율 : 78% 융점 : 216 내지 218℃
[실시예 7 내지 8]
실시예 6과 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00021
주 : 상기표의 화합물은 모두 (±)-시스 이성체이다.
[실시예 9]
5.05g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 20ml의 아세트산 무수물 및 0.1ml의 피리딘의 혼합물을 110℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 아세트산 맞물, 아세트산 및 피리딘을 제거한다. 잔류물에 벤젠을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 그의 브롬화수소산염으로 전환시킨 다음 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정한다. 6.374g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 브롬화수소산 염을 수득한다. 수율 : 96%, 융점 : 151 내지 152℃(분해).
[α]20 D= +82.5°(C=0.308, 메탄올)
[실시예 10 내지 17]
실시예 9와 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00022
주 : 상기표의 화합물은 모두 시스 이성체이다.
[실시예 18]
2.81g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-6-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.35g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 2.7g의 탄산칼륨 및 40ml의 아세톤의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 여과하여 무기물질을 제거한 다음 클로로포름으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모은다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정하여 2.93g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 3/4 수화물을 수득한다. 수율 : 77%, 융점 : 112 내지 115℃
[실시예 19 내지 33]
실시예 18과 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00023
주 : 상기표의 화합물은 모두 시스-이성체이다.
[실시예 34]
0.828g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 0.307g의 수산화칼륨 및 15ml의 디메틸술폭시드의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다음, 여기에 0.396g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반 시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 빙수에 따르고, 이 소용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 10%염산 용액으로 추출한다. 이 추출물을 탄산 칼륨을 사용하여 pH10으로 조절한다. 에틸 아세테이트로 알칼리 용액을 추출한 다음, 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 에틸아세테이트 및 n-핵산의 혼합물에서 재결정하여 0.82g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸 아미노)에틸]-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 수율 : 82%, 융점 : 127 내지 129℃
염산염 : 융점 212 내지 214℃(클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정)
[실시예 35]
실시예 34와 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00024
주 : 상기표의 화합물은 시스 이성체이다.
[실시예 36]
1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 10ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 110℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거한다. 잔류물에 밴젠을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 클로로포름 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정한다. 1.15g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염을 수득한다.
융점 209 내지 211℃(분해).
[실시예 37]
4.75g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 50ml의 아세트산무수물 및 1ml의 피리딘의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 아세트산 무수물, 아세트산 및 피리딘을 제거한다. 잔류물에 벤젠을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 그의 옥살레이트로 전환시킨 다음 클로로포름, 및 에탄올의 혼합물에서 재결정한다. 5.37g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트 1/2H2O 를 수득한다.
융점 191 내지 192℃(분해).
[α]20 D+101.9°(C=0.736, 디메틸포름아미드)
[실시예 38 내지 41]
실시예 37과 같은 방법으로 하기 화합물을 수득한다.
Figure kpo00025
주 : 상기표의 화합물은 모두 시스-이성체이다.
[실시예 42]
0.618g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-6,7-디메틸-2,3 -디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염, 6ml의 아세트산 무수물 및 6ml의 아세트산의 혼합물을 105°에서 18시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 벤젠을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정한다. 0.44g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온염산염 3/2 H2O를 수득한다. 융점 245℃(분해, 150 내지 152℃에서 혼탁용융)
[실시예 43 내지 44]
실시예 42와 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00026
주 : 상기 표에 수록된 화합물은 모두 (±)-시스 이성체이다.
[실시예 45]
8.2g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염)-온, 3.1g의 수산화칼륨 및 100ml의 디메틸술폭시드의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 여기에 4g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 빙수에 따른다. 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 에틸아세테이트 층을 20% 염산 용액으로 더 추출한다. 염산층을 진한 암모니아 수용액으로 알칼리화 하고, 침전된 결정을 여과하여 모아 물로 세척한 다음 건조시킨다. 6.4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 을 수득한다.
융점 : 179 내지 181℃
염산염 : 융점 248 내지 250℃(분해)(클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정)
[실시예 46]
4.4g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2.12g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 4.06g의 탄산칼륨 및 200ml의 아세톤의 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 이과하여 불용성 물질을 제거한 다음 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척액을 모은 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다.
이 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물에서 재결정하여 4.85g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3 -디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 : 117 내지 118℃
[α]20 D+149.7°(C= 0.68, 메탄올)
[실시예 47 내지 51]
실시예 46과 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00027
주 : 상기 표에 수록된 화합물에 모두 시스-이성체이다.
[실시예 52]
1,48g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7,8-디클로로-2,3 -디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(5H)-온, 0.64g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 1.66g의 탄산 칼륨, 45ml의 아세톤 및 0.5ml의 물의 혼합물을 22시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 증발시켜 용매를 제거하고, 이 잔류물에 디이소프로필에테르를 가한다. 침전된 결정을 여과하여 모은 다음 에틸아세테이트에서 재결정하여 1.18g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 : 178 내지 179.5℃
염산염 : 융점 232.5 내지 234℃(분해)(메탄올에서 재결정)
[실시예 53]
실시예 52와 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00028
주 : 상기 표에 수록된 화합물 (±)-시스-이성체 이다.
[실시예 54]
0.7g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 및 8ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 감압하여 증발시켜 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거한다. 잔류물에 톨루엔을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔류물을 에탄올 및에테르의 혼합물에서 재결정한다. 0.68g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온염산염 1/3 H2O를 수득한다.
융점 : 137 내지 141℃
[실시예 55]
1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 10ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 실시예54와 같은 방법으로 처리한다. 조 생성물을 그의 염산염으로 전환시키고 이소프로판올 및 에테르의 혼합물에서 재결정하여 0.729g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-플루오로-2,3 -디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염을 수득한다. 융점 200 내지 204℃(분해)(194℃에서 혼탁용융)
[실시예 56]
4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 1.99g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 4.3g의 탄산칼륨 및 50ml의 아세톤의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 뜨거운 아세톤으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모은 다음, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 이소프로판올, 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정하여 4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염을 수득한다.
융점 : 197 내지 198℃
[실시예 57]
1.2g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-9-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.65g의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 1.3g의 탄산 칼륨 및 50ml의 아세톤의 혼합물을 실시예56과 같은 방법으로 처리한다. 이렇게 수득한 조 생성물을 그의 염산염으로 전환시키고 이소프로판올로부터 재결정한다. 1.7g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염을 수득한다. 융점 202 내지 205℃(198℃에서 혼탁용융)
[실시예 58]
406mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 170mg의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 370mg의 탄산칼륨 및 30ml의 아세톤의 혼합물을 20분 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 뜨거운 아세톤으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모은 다음 ,감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정하여 440mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염 에탄올을 수득한다.
융점 : 192 내지 194℃
[실시예 59]
190mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 81mg의 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염산염, 180mg의 탄산칼륨 및 15ml의 아세톤의 혼합물을 실시예59의 방법과 같이 처리한다. 조 생성물을 그의 염산염으로 전환시키고 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정하여, 177mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 염산염을 수득한다. 융점 209 내지 211℃(분해), (출발 화합물의 제조)
[제조 실시예 1]
13g의 2-아미노-4-메톡시-티오페놀 및 17.6g의 메틸(±)-트랜스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트의 혼합물을 아르곤 대기하에서 16시간 동안 160℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 이 혼합물에 에탄올을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 모아 클로로포름에서 재결정한다. 4.52g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀- 4(5H)-온을 수득한다.
융점 : 220 내지 222℃
모액(에탄올 및 클로로포름용액)을 모아 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)하여 정제한다. 용출액으로부터 2.9g (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 1.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
(±)-트랜스-이성체 : 융점 189 내지 190℃(에틸 아세테이트 및 n-헥산 혼합물에서 재결정)
[제조 실시예2 내지 10]
하기의 화합물을 상응하는 출발물질로부터 제조실시예1의 방법과 같은 방법으로 수득한다.
Figure kpo00029
주 : 상기 표에 수록된 화합물은 모두 라세믹 화합물이다.
* 상기에 수록된 화합물 이외에 메틸(±)-트레오-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-아미노-3-메틸페닐티오)프로피오네이트가 수득된다.
융점 : 98 내지 110℃(에탄올에서 재결정)
[제조실시예 11]
(a)29.1g의 2-아미노-5-메틸-티오페놀, 47.8g의 메틸(±)-트랜스-3-(4-메톡시페닐)륵리시데이트 및 300ml의 톨루엔의 혼합물은 3일간 60 내지 65℃로 가열한 다음 2일간 70 내지 80℃로 가열한다. 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 벤젠을 가하고 이 혼합물을 진한 염산-물(1 : 1)로 추출한다. 추출물을 탄산 칼륨으로 중화시키고 수용액을 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 벤젠을 증발시킨다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용매; 벤젤; 에틸아세테이트=10 : 1)한다. 수득된 조 생성물을 에탄올 및 이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정한다. 15.8g의 메틸(α)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피오네이트를 수득한다.
융점 : 110 내지 112℃, 상기와 같은 방법으로, 하기의 화합물이 상응하는 출발물질로부터 수득된다.
Figure kpo00030
주 : 상기표에 수록된 화합물은 모두(±)-트레오이성체이다.
* : 상기에 수록된 화합물 이외에 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메틸리오-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 수득된다.
융점 183 내지 184℃
(디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물에서 재결정).
(b) 5g의 메틸(±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트, 50ml의 5% 수산화나트륨 수용액 및 50ml의 메탄올의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 빙냉하에서 10%염산을 사용하여 pH3 내지 5로 조절한다. 침전된 결정을 여과하여 모아 물로 세척하고 건조시킨 후 메탄올에서 재결정한다. 4.6g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다. 융점 : 190 내지 193℃
상기와 같은 방법으로, 하기 화합물을 상응하는 출발물질로부터 수득된다.
Figure kpo00031
주 : 상기표에 수득된 화합물을 모두(±)-트레오 이성체이다.
(c) 45.3g.의 L-(P-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염산염을 1000ml의 메탄올에 용해시킨다. 이 용액에 100ml의 메탄올 중의 11.7g의 수산화칼륨 용액을 빙냉하에 가하고, 침전물 (염화칼륨)을 여과하여 제거한다. 이 용액에 37.8g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 가한다. 이 혼합물을 약 50℃까지 가온하고 여기에 900ml의 메탄올을 가하여 등명한 용액을 형성시킨다. 이 등명한 용액을 50℃ 이하의 온도에서 감압하에 증발시킨다. 이 잔류물에 200ml의 에탄올을 가하고, 혼합물을 냉장고에 밤새 넣어둔다. 침전된 결정을 여과시켜 모아(모액을 ＂모액I＂로 칭한다), 에탄올에서 재결정한다(이 모액을 ＂모액II＂라 칭한다). 이렇게 수득된 조 생성물을 에탄올에서 추가로 재결정한다. 20.7g의 (+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 ·L-(P-메톡시페닐)글리신 메틸 에스테르 염(융점 164 내지 167℃ [α]20 D+ 255.8°(C=0.655, 메탈올))을 수득한다.
수득한 생성물 15.3g을 240ml의 메탄올 및 200ml의 물의 혼합물에 현탁시키고, 이 용액에 27ml의 양이온 교환수지를 가한다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 여과하여 수지를 제거하고 메탄올로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올에서 재결정한다. 7g의 (+)-트레오-2-피드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 수득한다. 융점 158 내지 160℃ [α]20 D+ 296.0°(C=0.290, 메탄올)
모액 I 및 II를 혼합하고 여기에 13ml의 진한 염산을 가한다. 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가하고 침전된 결정을 여과하여 모은다. 이렇게 수득된 결정(15.5g), 20.3g의 D-(P-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염산염 및 5.2g의 수산화칼륨을 상기와 같은 방법으로 처리한다. 12.9g의 (-)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산-SD-(P-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염 (융점 164 내지 167℃, 에탄올에서 재결정, [α]20 D-254.8°(C=0.949, 메탄올))을 수득한다.
이렇게 생성된 생성물(15.3g)을 상기와 같은 방법으로 그의 유리산으로 전환시킨다. 6.5g의 (-)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐) 프로피온산을 수득한다. 융점 158 내지 160℃(에탄올에서 재결정) [α]20 D-265.3°(C=0.331, 메탄올)
하기의 화합물들은 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산으로부터 상기와 같은 방법으로 수득한다.
(±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산 : 융점 168내지 170℃(에탄올에서 재결정) [α]20 D-360.3°(C=0.342, 메탄올) (-)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 : 융점 173 내지 176℃(에탄올에서 재결정) [α]20 D-360.5°(C=0.352, 메탄올)
(d) 9g의 (+)-트레오-2-히드록시-3(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 350ml의 크실렌의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응중 생성되는 물을 제거한다. 반응 후, 혼합물을 증발시켜 크실렌을 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에서 재결정한다. 7.8g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5 H)-온을 수득한다.
융점 : 223 내지 226℃(분해)
[α]20 D+123.8°(C=0.707, 디메틸포름아미드) 하기의 화합물은 상응하는 출발물질로부터 상기와 같은 방법으로 수득된다.
Figure kpo00032
주 : 상기표에 수록된 화합물은 모두 시스 이성체이다.
[제조 실시예 12]
1.5g의 수소화나트륨(63% 오일분산액) 및 25ml의 디메틸술폭시드의 혼합물을 아르곤 대기하에서 50분간 70℃에서 가열한다. 이 혼합물에 12ml의 디메틸 술폭시드중의 7g의 메틸(±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸티오페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트의 용액을 냉각시키며 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전된 결정을 여과시켜 모아, 물을 세척하고 건조시킨 후, 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물에서 재결정한다. 6.7g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메틸티오-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 : 183 내지 184℃
하기의 화합물을 상응하는 출발물질로부터 전술한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00033
주 : 상기표에 수록된 화합물은 시스 이성체이다.
[제조 실시예 13]
0.54g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4-메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 0.0 48g의 N-히드록시벤조트리아졸 일수화물 및 10ml의 디메틸포름 아미드의 혼합물을 0 내지 3℃로 냉가시키고, 여기에 0.442g의 N, N'-디시클로헥실 카보디이미드를 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 8시간동안 교반시킨 다음 실온에서 24시간 동안 더 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 침전된 결정을 여과하여 모아 에틸아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 5%중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척한다. 용액을 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 수득한 결정 및 잔류물을 합하고 아세톤에서 재결정한다. 0.382g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 융점 204 내지 206℃.
[제조실시예 14]
(a) 4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 13ml의 피리딘 및 5ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 여기에 4g의 (S)-1-(2-나프틸술포닐)피룰리딘-2-카보닐 클로라이드(무수벤젠중의 (S)-1-(2-나프탈술포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 옥살일 클로라이드로부터 제조)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물에 물, 및 에틸 아세테이트와 클로로포름(1 : 1)의 혼합물을 가한다. 이로부터 유기층을 모아 105 염산, 물, 5% 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척한다. 용액을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 벤젠에 용해시키고, 침전된 결정(3.7g) 융점 148 내지 150℃, (에틸아세테이트에서 재결정), [α]20 D-28.5°(C=0.755, 클로로포름))을 여과하여 모은다(모액을 ＂모액I＂으로 칭한다).
상기에서 수득한 3.6g의 결정, 5ml의 클로로포름, 50ml의 에탄올 및 50ml의 5%수산화나트륨 수용액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정한다. 1.46g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온)-온을 수득한다. 융점 187 내지 189℃ [α]20 D-98.7°(C=0.290, 디메틸포름아미드)
(b) 모액 I(벤젠용액)을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3.4g의 생성물(오일, [α]20 D-68.5°(C=0.539, 클로로포름))을 수득한다.
상기에서 수득한 3.3g의 생성물, 5ml의 클로로포름, 50ml의 에탄올 및 50ml의 5% 수산화나트륨 수용액을 (a)에서와 같은 방법으로 처리한다. 1.3g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메톡시-2, 3-디히드록시-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 융점 187 내지 190℃(에틸 아세테이트에서 재결정) [α]20 D+99.0°(C=0.0257, 디메틸포름아미드)
[제조실시예 15 내지 21]
상응하는 출발물질로부터 제조실시예 1의 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00034
주 : 상기표에 수록된 화합물은 모두 라세믹 혼합물이다.
* : 이 화합물 이외에 메틸(±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-3,4-디메틸페닐티오)-3- (4-메톡시페닐)프로피오네이트도 수득된다. 융점 109 내지 111.5℃(이소프로판올에서 재결정)
** : 이 화합물 이외에 메틸(±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-3,5-디메틸페닐티오)-3- (4-메톡시페닐)프로피오네이트도 수득된다. 융점 109 내지 113℃(이소프로필에테르에서 재결정)
*** : 이 화합물 이외에 메틸(±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,6-디메틸페닐리오)-3- (4-메톡시페닐)프로피오네이트도 수득된다. 융점 130 내지 133℃
[제조실시예 22]
(a) 49.52g의 2-아미노-4,5-디메틸티오페놀, 47.49g의 메틸(±)-트랜스-3-(4-메톡시페닐)-글리시데이트 및 500ml의 톨루엔의 혼합물을 95 내지 100℃에서 23시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정(결정I)을 여과하여 모으고, 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분해시켜 수득되는 결정(결정II)을 여과하여 모은다. 결정I 및 결정 II를 합하고 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼함물에서 재결정 한다. 58.95g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3- (4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득된다. 융점 111 내지 114℃.
(b)58.9g의 메틸 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트, 590ml의 5% 수산화나트륨 수용액 및 590ml의 에탄올의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 10% 염산을 사용하여 PH3으로 조절한다. 침전된 결정을 여과하여 모아 물로 세척한 후 건조시킨다. 54.2g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3- (4-메톡시페닐)프로피오네이트을 수득한다.
융점 163 내지 168℃.
(c) 31.3g의 L-(P-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염산염을 750ml의 메탄올에 용해시킨다. 이 용액에 375ml의 메탄올중의 8.08g의 수산화칼륨 용액을 가하고, 침전(무기물질)을 여과하여 제거한다. 25g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸 페닐리오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 여액에 가하고, 여기에 375ml의 메탄올을 가하여 등명한 용액이 되도록 한다. 등명한 용액을 감압하여 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올(모액은 ＂모액I＂라 칭한다)에서 3회 재결정하여 10.2g의 (+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3- (4-메톡시페닐)프로피온산 L-(p-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염을 수득한다. 융점 173 내지 175℃(분해).
[α]20 D+290.8°(C=0.410, 디메틸포름아미드).
상기에서 수득한 생성물을 10%염산에 용해시키고, 탄산칼륨을 사용하여 이 용액의 PH를 4로 조절한다.침전된 결정을 여과하여 모아 물로 세척한 다음 건조시킨다. 4.7g의 (+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸 페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다. 융점 167 내지 169℃(분해).
[α]20 D+361.2°(C=0.556, N-NaOH).
모액 I(에탄올 용액)을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 10%염산에 용해시키고, 탄산칼륨을 사용하여 이 용액의 PH를 4로 조절한다. 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 그 다음, 이렇게 수득한 결정(13.3g), 16.7g의 D-(p-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염산염 및 4.3g의 수산화칼륨의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리한다. 이렇게 수득된 조 생성물을 에탄올에서 재결정하여, 8.97g의 (-)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 D-(p-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 염을 수득한다. 융점 170 내지 174℃(분해).
[α]20 D-221.1°(C=0.664, 디메틸포름아미드).
상기에서 수득된 생성물을 상기와 같은 방법으로 그의 유리산으로 전환시켜, 2.66g의 (-)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오산을 수득한다. 융점 154 내지 157℃(분해).
[α]20 D-361.8°(C=0.512, N-NaOH).
(d-1) 4.7g의 (+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐리오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 80ml의 크실렌의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응중에 생성되는 물은 제거한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 3.95g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 232 내지 234℃(분해).
[α]20 D+131.4°(C=0.778, 디메틸포름아미드).
(d-2) 2.6g의 (-)-2-히드록시-3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 45ml의 크실렌의 혼합물을 (d-1)과 같은 방법으로 처리한다. 1.98g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 225 내지 227℃(분해).
[α]20 D-127.2°(C=0.66, 디메틸포름아미드).
[제조실시예 23 내지 24]
상응하는 출발물질로부터 제조실시예1에 기재된 방법에 따라 하기의 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00035
주 : 상기표에 수록된 화합물은 모두 라세믹 혼합물이다.
* : 이 화합물 이외에 메틸(±)-트레오-2-하드록시-3-(2-아미노-6-플루오로페닐티오)-3- (4-메톡시페닐)프로피오네이트도 수득된다.
융점 110 내지 112℃(에탄올에서 재결정)
[제조실시예 25]
0.683g의 수소화나트륨(63% 오일분산액) 및 12ml의 디메틸슬폭시드의 혼합물을 90℃에서 45분간 교반시킨다. 냉각시킨 후, 이 혼합물에 7ml의 디메틸술폭시드 중의 3g의 메틸 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-6-플루오로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 빙수에 붓는다. 아세트산을 사용하여 수성용액의 pH를 약7로 조절하고, 침전된 결정을 여과하여 모은다. 이 결정을 물 및 n-헥산으로 세척하고 건조시킨다. 2.39g의 (±)-시스-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-9-플루오로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
이 화합물의 물리화학적 성질은 제조실시예 24에서 수득한 생성물과 동일하다.
[제조실시예 26]
8ml의 디메틸포름아미드 중의 500ml의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 358mg의 피리딘의 용액을 빙냉시키고, 여기에 2ml의 디메틸포름아미드 중의 130mg의 아세틸 클로라이드 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서, 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 빙수에 붓는다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 이 추출물을 10%염산 및 물로 연속하여 세척한다. 그 다음, 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물에서 재결정한다. 465mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온H)-온 1/3수화물을 수득한다.
융점 218 내지 219℃
[제조실시예 27]
226mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 2ml의 피리딘에 현탁시키고, 이 혼합물에 59mg의 아세틸 클로라이드를 빙냉하에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트-클로로포름(1 : 1)을 이반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 10%염산 및 물로 연석하여 세척한 다음 ,건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 219mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-7,8-디메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조디아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 융점 227 내지 229℃

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염과 축합시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 무독한 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서, R1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, R2는 수소원자 또는 저급 알카노일이고, R3및 R4는 각각 저급 알킬이며, 환 A는 하기 일반식
    Figure kpo00037
    또는
    Figure kpo00038
    (여기에서, Ra는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 벤질옥시이고, Rb및 Rc는 각각 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐원자이며, Rd및 Re중 하나는 불소원자이고 다른 하나는 수소원자이다)의 치환된 벤젠환을 나타내며, X는 할로겐원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 메톡시인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 환 A가 일반식
    Figure kpo00039
    또는
    Figure kpo00040
    (여기에서, Ra는 메틸 또는 메톡시이며, Rb및 Rc는 메틸, 메톡시 또는 염소원자이다)의 치환된 벤젠 환인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R2가 저급 알카노일이며, 환 A가 일반식
    Figure kpo00041
    또는
    Figure kpo00042
    (여기에서, Ra는 메틸 또는 메톡시이며, Rb및 Rc는 메틸이다)의 치환된 벤젠 환인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R2가 아세틸이며, R3및 R4가 메틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 1,5-벤조티아제핀 유도체의 시스 이성체를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체의 (+)-시스 이성체를 제조하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, (±)-시스-2-(4-메틸페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2 -(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5- [2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5- [2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5- [2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메톡시-2, 3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 약제학적으로 무독한 그들의 산부가염을 제조하는 방법.
  9. 일반식(I-b)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-a)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서, R1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R3및 R4는 각각 저급 알킬이며, R5는 저급 알카노일이고, 환 A는 하기 일반식
    Figure kpo00044
    (여기에서, Ra는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 벤질옥시이고, Rb및 Rc는 각각 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐원자이며, Rd및 Re중 하나는 불소원자이고 다른 하나는 수소원자이다)의 치환된 벤젠환을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서,R1이 메틸 또는 메톡시인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 환 A가 일반식
    Figure kpo00045
    또는
    Figure kpo00046
    (여기에서, Ra는 메틸 또는 메톡시이고, Rb는 Rc는 메틸, 메톡시 또는 염소원자이다)의 치환된 벤젠 환인 방법.
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