JPH0215056A - β―［（２―アミノ―１―ナフタレニル）チオ］―α―ヒドロキシ―４―メトキシ―ベンゼンプロパン酸の２種のエナンチオマー類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 ％式％）］ 酸の２種のエナンチオマー類の製造方法に関するもので
ある。

これらのエナンチオマー類は、一般式 ＯＣＨ。

ＯＣＨ。

ＣＨ２ＣＨ□Ｎ（ＣＨ３）２ ［式中、 Ｒ１は水素、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカ
ルボニル、または基 Ｃｏ−０−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）およびＣｏ−（ＣＨ
２）ｍ　−０−（Ｃ、−ｃ　３アルキル）の１種であり
、そしてｍは１または２である１の光学的に活性なナフ
ト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−
オン類の製造用に有用な中間生成物であり、それらは例
えば米国特許明細書４゜６５２．５６１から公知であり
そして血圧低下剤および虚血治療剤として有用なカルシ
ウム通路遮蔽剤であると記されている。

本方法−によると、式■′および■“の２種のエナンチ
オマー類は対応するラセミ酸すなわちラセβ−［（２−
アミノ−１−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゼンプロパン酸を式 ％式％ を用いて分割することにより製造される。

ラセ−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］
−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸か
ら式Ｉ′およびＩ“の２種のエナンチオマー類への分割
は、分割剤である（＋）−１−（ｐヒドロキシベンジル
）−１，２，３，４，５，６，７゜８−オクタヒドロイ
ソキノリンを用いて上記の２種の化合物を水蒸気浴上で
加熱されている無水エタノール中に溶解させることによ
り、実施できる。

生成した溶液を任意に下記の塩の種結晶を用いて処理す
ることもできる。生成した塩である（＋）−β−［（２
−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−σ−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゼンプロパン酸（＋）−１−（ｐ−
ヒドロキシベンジル）−１，２，３゜４．５．６．７．
８−オクタヒドロイソキノリン水利物が結晶化し、それ
は濾過により分離でき、そして再結晶化により精製でき
る。

出発物質として使用されるラセ−β−［（２−アミノ−
１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ＝４−メト
キシベンゼンプロパン酸も上記の米国特許明細書４，６
５２，５６１中に開示されており、該特許はここでは参
照として記しておく。

上記の塩を例えば硫酸または好適には塩酸の如き無機酸
を用いて処理して光学的に純粋なエナンチオマー酸であ
る式１′の（＋）−β−［（２−アミノ−■−ナフタレ
ニル）チオ１−α−ヒドロキシ４−メトキ／ベンゼンプ
ロパン酸を得ることにより、上記の塩を分解できる。

分割剤である（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイン
キノリンはへルヴエチ力・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖｅ
ｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）、３９巻、小冊
子１１（１９５６）、番号４９−４９．４２９−４４０
頁中に示されているように公知であり、該文献はここで
は参照として記しておく。

無機酸で処理された上記の溶液を塩基性にすることによ
り、分割剤を回収できる。使用される塩基は水酸化アン
モニウムであることができる。生成した懸濁液を例えば
クロロホルムまたは好適には塩化メチレンの如き有機溶
媒を用いて抽出し、そして分割剤を一般的な分離技術に
より回収する。

（＝）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ
１−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸
である式Ｉ″の化合物は、上記のジアステレオマー塩で
ある（＋）−β−［（２−アミノ■−ナフタレニル）チ
オ１−α−ヒドロキシ−４メトキシベンゼンプロパン酸
（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，３
，４，５，６，７，８オクタヒドロイソキノリン水和物
の分離で得られた母液を一緒にすることにより得られる
。これらの−緒にした母液を濃縮乾固し、残渣を例えば
硫酸または好適には塩酸の如き無機酸を用いて分解する
。生成した懸濁液を例えば塩化メチレンまたは好適には
酢酸エチルの如き有機溶媒を用いて抽出する。

この有機溶媒の除去により、粗製の（−）−β［（２−
アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−σ−ヒドロキシ−
ー４−メトキシベンゼンプロパン酸が得られ、それをさ
らに水蒸気浴上で加熱されている無水エタノール中で分
割剤である（−）−１−（ｐヒドロキンベンジル）−１
，２，３，４，５，６，７゜８−オクタヒドロイソキノ
リンと反応させることにより精製する。生成した溶液に
任意に２．３個の下記の塩の種結晶を加えることもでき
る。生成したジアステレオマー塩である（−）−β−［
（２−アミ］−ｌ−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロ
キシ−ー４−メトキシベンゼンプロパン酸（−）−１（
ｐ’ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６゜
７．８−オクタヒドロイソキノリンを濾過により分離し
そしてさらに再結晶化により精製する。

この方法で、上記の塩が実質的に光学的に純粋な形状で
得られる。ここに開示されている方法により続いて生じ
る化合物類も実質的に光学的に純粋な形状で得られる。

式Ｉ　”の（−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレ
ニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゼ
ンプロパン酸の回収は、上記のジアステレオマー塩を例
えば硫酸または好適には塩酸の如き無機酸を用いて分解
することにより、行われる。

生成した懸濁液を例えば塩化メチレンまたは好適には酢
酸エチルの如き有機溶媒を用いて抽出する。

上記の酸を次に一般的な分離技術により回収する。

（−）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２゜３
．４．５．６．７．８−オクタヒドロイソキノリンの回
収は、酸性化された溶液を塩基性にして（−）β−［（
２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］α−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゼンプロパン酸を得ることにより、
行われる。使用される塩基は水酸化アンモニウムである
。生成した懸濁液を例えばクロロホルムまたは好適には
塩化メチレンの如き有機溶媒を用いて抽出する。（＋）
−１−（ｐヒドロキシベンジル）−１，２，３，４，５
，６，７゜８−オクタヒドロイソキノリンは抽出物から
一般的な分離技術により得られる。

本方法の特定態様は、特に （ａ）ラセミ酸であるラセ−β−［（２−アミノ−１−
ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゼンプロパン酸の溶液ヲ（＋）　−１−（ｐ−ヒド
ロキシペンジル）−１，２，３，４，５，６，７゜８−
オクタヒドロイソキノリンを用いて処理してジアステレ
オマー塩類である結晶化した（＋）−β−［（２−アミ
ノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゼンプロパン酸（＋）−１−（ｐ−ヒドロ
キシベンジル）−１，２，３゜４．５，６，７．８−オ
クタヒドロイソキノリン水和物および溶液中に残存して
いる（−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）
チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパ
ンｆｉ（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６゜７．８−オクタヒドロイソキノリ
ン水和物を生成し、 （ｂ）段階（ａ）の結晶性ジアステレオマー塩を濾過に
より分離し、そして再結晶化により精製し、（Ｃ）対応
する光学的に活性な塩を無機酸で処理することにより、
光学的に純粋なエナンチオマー酸である（＋）−β−［
（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸を得て、 （ｄ）分割剤である（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベン
ジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンを回収し、 （ｅ）段階（ｂ）からの母液を濃縮し、そして粗製の（
−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］
−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸を
抽出により単離し、 （［）段階（ｅ）から単離された粗製の（＝）−β−［
（２アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキ
シ−ー４−メトキシベンゼンプロパンａを（−）１−（
ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，３４，５６，７，
８−オクタドロイソキノリンで処理し、そして （ｇ）段階（ｆ）から生成した塩である（−）−β−［
（２アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゼンプロパン酸（−）−１−（ｐ
−ヒドロキシ−ベンジル）−１，２，３，４，５６，７
，８−オクタドロイソキノリン永和物を無機酸で処理す
ることにより、光学的に純粋なエナンチオマー酸である
（−）−β−［（２−アミノ−１す７タレニル）チオ］
−α−ヒドロキシ−ー４−メトキシベンゼンプロパン酸
を得ル ことからなっている。

（−）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２゜３
．４．５．６．７．８−オクタヒドロイソキノリンの回
収は、酸性化された溶液を塩基性にして（−）−β−［
（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ１α−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゼンプロパン酸を得ることにより
、行われる。使用される塩基は水酸化アンモニウムであ
る。生成した懸濁液を例えばクロロホルムまたは好適に
は塩化メチレンの如き有機溶媒を用いて抽出する。（＋
）−１−（ｐヒドロキシベンジル）−１，２，３，４，
５，６，７゜８−オクタヒドロイソキノリンは抽出物か
ら一般的な分離技術により得られる。

上記の如く、得られた光学的に純粋なβ−［（２−アミ
ノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゼンプロパン酸を希望により下記の如くし
て光学的に純粋なナフト［ｌ、２−　ｂｌ［１，４］チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン類を製造するために使用で
きる。

式Ｉ′またはＩ“の化合物を、触媒量の例えばｐ−トル
エンスルホン酸の如き酸の存在下で例えばベンゼン、キ
シレンまたは好適にはトルエンの如き芳香族溶媒中で還
流下で約１２〜約７２時間の期間にわたり反応させるこ
とにより、環化してそれぞれ式 の化合物にすることができる。式■′または■“の化合
物は例えば再結晶化の如き一般的な方法により単離され
る。

式■′または■“の化合物を、式 ＣＱ　ＣＨ２Ｇ　Ｈｚ　Ｎ　（ＣＨｓ　）　２　　　　
　　Ｖの化合物との反応により、式 の化合物に転化させることができる。該反応は、式■′
または■“の化合物のアルカリ金属塩、例えばそれのナ
トリウムまたは好適にはカリウム塩、を例えば酢酸メチ
ルまたは好適には酢酸エチルの如き極性有機溶媒中で約
４０°Ｃ〜約８０°Ｃにおいてまたは酢酸エチルの場合
には７７°Ｃである使用溶媒の還流温度において約１２
〜約７２間の期間にわたり式Ｖのアミノアルキルハライ
ド、好適にはそれのクロライド、と反応させることにょ
り実施される。該反応は例えばアセトン中の水酸化カリ
ウムまたは好適にはアセトンもしくは低級酢酸アルキル
中の炭酸カリウムの如き塩基の存在下で実施される。式
Ｕａ’またはＩＩａ″の化合物は例えば結晶化の如き一
般的な方法により分離できる。

特に、式Ｉ［ａ’または１１ａ”の化合物を任意に例え
ばピリジン、トリエチルアミン、またはジメチルアニリ
ンの如き塩基の存在下で室温または約ｌ１５°Ｃまでの
温度において無水酢酸または塩化アセチルと反応させる
ことによりアセチル化することができる。

方、式Ｉ［ａ’または１１ａ“の化合物のアルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩、を例えばトルエンまたは好適
にはベンゼンの如き芳香族溶媒中でほぼ還流温度におい
て約ｌＯ分間〜約２時間にわたり例えば硫酸ジアルキル
、特に硫酸ジメチル、の如きアルキル化剤と反応させる
こともできる。

また、式１１ａ’またはＩ［ａ”の化合物を例えばピリ
ジンの如き塩基性溶媒中でほぼ水浴温度において例えは
クロロ蟻酸エチルの如きアルキルハロホルメートと反応
させることもできる。

さらに、式１１ａ’または１１ａ“の化合物を例えばピ
リジンの如き塩基性溶媒中でほぼ水浴温度において例え
ばメトキシアセチルクロライドの如きアルコキシアルカ
ノイルハライドと反応させることもできる。

さらに、式１１ａ’またはＩ［ａ“の化合物を例えばピ
リジンの如き塩基性溶媒中でほぼ水浴温度において例え
ばシクロプロパンカルボン酸りロライトノ如キシクロア
ルキルカルボン酸ハライドと反応させることもできる。

上記の全ての式Ｉ［ａ’または１１ａ”の化合物の反応
により、式 ％式％） Ｒ１１は低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボ
ニル、または基 Ｃｏ−０−（Ｃ，−Ｃ５アルキル）もしくはＣｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−０−（Ｃ１Ｃｓアルキル）の１種であり、そ
してｍは１または２である］の化合物類が生成する。

式Ｉ［ａ　　　ＩＩａ　　　Ｉ［ｂ’およびｎｂ“の化
合物類は、式■ ＯＣＲ。

［式中、 Ｒ１は水素、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカ
ルボニル、または基 Ｃｏ　　Ｏ（Ｃ＋　　Ｃｓアルキル）もしくは−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｍ−０−（Ｃｌ−Ｃ３アルキル）の１種であ
り、そしてｍは１または２である］により包括される。

■ｂ′またはｎｂ“の化合物から式■の化合物への転化
方法は米国特許明細書４，６５２，５６１中に詳細に示
されている。

従って、本発明は式 のβ−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸の２種
のエナンチオマー類の製造方法に関するものであり、該
方法は対応するラセミ酸であるラセ−β−［（２−アミ
ノ−１−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゼンプロパン酸を式 ％式％ を用いて分割し、そして希望により、得られたエナンチ
オマー類を環化により式 の化合物に転化させそしてそれを式 （ｌｃＨ２ｃＨ２Ｎ（ＣＨ３）！ ■ の化合物と反応させることにより一般式Ｒ１は水素、低
級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、また
は基 Ｃｏ−０−（Ｃ，−Ｃ５アルキル）もしくは−ＣＯ−（
ＣＨｌ）ｍ−０−（Ｃ、−Ｃ３アルキル）の１種であり
、そしてｍは１または２である］の光学的に活性なナフ
ト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−
オン類に転化させ、そして希望により、得られた式 の化合物を無水低級アルカン酸、 低級アルカノイ ルハライド、Ｃ，−Ｃ，アルキルハロホルメート、Ｃ，
−Ｃ，アルコキシアセチルもしくはプロピオニルハライ
ド、または無水低級シクロアルキルカルボン酸と反応さ
せるか、および／または得られた式■の化合物を薬学的
に許容可能な酸付加塩に転化させることからなっている
。

本発明の方法と米国特許明細書４，６５２，５６１中に
示されている方法の間の差は、本発明の方法では光学的
に活性なエナンチオマー類への分割が早期段階で起きて
式 の化合物類を与えるが、米国特許明細書４．６５２，５
６１では遅い段階での分離により式の光学的に活性なエ
ナンチオマー類が生成する点である。

本発明の利点は、上記の式１′およびＩ＃の酸類の時点
のような早期段階における光学的に活性なエナンチオマ
ー類への分割は該方法を少量の反応物を使用して実施で
きることを意味しており、費用の節約が生じることであ
る。

本発明の方法の重要な別の利点は、分割剤の回収である
。分割剤の回収は経済的であり、そしてさらに該方法の
副生物による環境汚染も避けられる。

下記の実施例で本発明をさらに説明する。全ての温度は
断らない限り摂氏目盛りである。

実施例１ ７．３８　ｇ（０，０１９９モル）の（±）−β−［（
２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゼンプロパン酸および４゜８４ｇ
（０，０１９９モル）の（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシ
ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタ
ヒドロイソキノリンの４００ｍＱの無水エタノール中温
金物を水蒸気浴上で透明溶液が得られるまで加熱し、次
に２．３個の（＋）−β−［（２−アミノ−１−ナフタ
レニル）チオ］−α−ヒドロキシ４−メトキシベンゼン
プロパンｉ（＋）−１−（ｐヒドロキシベンジル）−１
，２，３，４，５，６，７゜８−オクタヒドロイソキノ
リン水和物の種結晶を加え、そして室温において一夜放
置して結晶化させた。結晶を濾過により分離しそして乾
燥して、６．３ｇの塩を与えた。融点１４５−１４７°
　（分解、１４０°で収縮）、 ［α］”＋２９０°　（ｃ　　Ｏ，５、メタノール：試
料を加熱して溶解させる）。上記のメタノール（３９０
ｍ＋２）からの１回の再結晶化で、５．７５　ｇ（９１
，２％）の純粋な（＋）〜β−［（２−アミノ−１−ナ
フタレニル）チオ１−α−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゼンプロパンＭ（±）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジ
ル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ
イソキノリン水利物が生成した。融点１４２−１４４°
　（分解、１４０°で収縮）、［αｌ”　＋２８８．７
１°　（ｃ　　Ｏ，１９５、メタノール）。

Ｃ２゜ＨＩｅＮ　ＯａＳ　、Ｃ＋ａＨｚ、Ｎ　Ｏ、Ｈ２
０（６３０，８０）計算値：　Ｃ６８，５５；　Ｈ６，
７１、Ｎ　４．４４％実測値：　Ｃ６８，９０；　Ｈ６
，７２；　Ｎ　４．３８％実施例２ ０パン酸 ５．０　ｇ（０，００７９モル）の（＋）−β−［（２
アミノ−１−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゼンプロパン酸（＋）−１（ｐ−ヒド
ロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６゜７．８−
オクタヒドロイソキノリン水利物を６０ｒｒｒＱＩ７）
Ｉ　Ｎ　塩酸中で分解した。生成した懸濁液を酢酸エチ
ル（３Ｘ１００ｍ（２）を用いて抽出し、そして−緒に
した酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した
。溶媒を除去して、標題の粗製の酸を与えた。クロロホ
ルム（１０１ＲＱ）から−夜回結晶化させて、２．８１
　ｇ（９６，２％）の（＋）−β［（２−アミノ−１−
ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゼンプロパン酸を与えた。融点１４３−１４５００
分析試料をベンゼンから再結晶化させた。融点１４３−
１４５゜［α］２５＋２６９．５１’　　（Ｃル）。

Ｃ２，Ｈ１９Ｎ　Ｏ、Ｓ　（３６９，３６）計算値：　
Ｃ６５，０２；Ｈ５，１８；実測値：　Ｃ６５，００；
　Ｈ５，２０；実施例３ ０．５２、 ３．７９％ ３．７５％ メタノ− 収 実施例２において（＋）−酸の単離で得られたＩＮ塩酸
溶液を濃水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、そし
て生成した懸濁液を塩化メチレン（２Ｘ７５ｍ（＋）で
抽出した。−緒にした塩化メチレン抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして溶媒を除去して、１．５　ｇ（
７８，１％）の（＋）−１（ｐ−ヒドロキシベンジル）
−１，２，３，４，５，６７，８−オクタヒドロイソキ
ノリンを与えた。

融点１５６−１５８°　（確実な試料を用いると混合物
の融点降下なし）、 ［α］二５＋１６５°　ＣＣ１，０，メタノール）実施
例４ ０パン酸 （＋）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ
１−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸
（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，３
，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン水和
物を濃縮乾固した。残渣を７５ｍＱのＩＮ塩酸を用いて
分解し、そして生成した懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ　１
００ｍＱ）で抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を除去して、３
．９１ｇの粗製（−）−β−［（２−アミノ−１−ナフ
タレニル）チオ１−α−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゼンプロパン酸を与えた。

３．９１　ｇ（０，０１１モル）の粗製（−）−β−［
（２アミノ−１−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゼンプロパン酸、２．５７ｇ（０
，０１１モル）の（−）−１−（ｐ−ヒドロキシ−ベン
ジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンのｌｌｏｍＱの無水エタノール中混合物
を水蒸気浴上で透明溶液が得られるまで加熱し、次に２
．３個の（＝）−β−［（２−アミノ１−ナフタレニル
）チオ１−α−ヒドロキシ−４メトキシベンゼンプロパ
ン酸（−）　−１−（ｐ　−ヒドロキシベンジル）−１
，２，３，４，５，６，７，８オクタヒドロイソキノリ
ン水和物の種結晶を加え、そして室温において一夜放置
して結晶化させた。結晶を濾過により分離しそして乾燥
して、５゜９１ｇの塩を生成した。融点１４２−１４４
°（分解、１４０°で収縮）。エタノール（３６５ｍ（
２）からの−夜にわたる１回の再結晶化で、５．４　ｇ
（８５，７％）の純粋な（−）−β−［（２−アミノ−
１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゼンプロパン酸Ｃ−）−１−（ｐ−ヒドロキシ
ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタ
ヒドロイソキノリン水和物が生成した。融点１４５−１
４７°　（分解、１４０°で収縮）、［α］２５−２８
５．７４°　（ｃ　　Ｏ，２５、メタノ− ル：試料を加熱して溶解させる）。

ＣｚｏＨ１８ＮＯ，Ｓ、Ｃｌ６Ｈ２ＩＮＯ，Ｈ２Ｏ（６
３０，８０）計算値：　Ｃ６８，５５；　Ｈ６，７１；
　Ｎ　４．４４％実測値：　Ｃ６８，９８；　Ｈ６，４
６；　Ｎ　４．３７％実施例５ 収 （−）−β−［（２−アミノ−Ｉ−ナフタレニル）チオ
］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸
の単離で得られたＩＮ塩酸溶液を濃水酸化アンモニウム
を用いて塩基性とし、そして生成した懸濁液を塩化メチ
レン（３Ｘ７５ｍ４）で抽出した。−緒にした塩化メチ
レン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を
除去して、２゜３６ｇの（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシ
ベンジル）１．２．３．４．５．６．７．８−オクタヒ
ドロイソキノリンを与えた。融点１５４−１５６°　（
確実な［α］二’　＋　１６２°　（ｃ　　１．０、メ
タノール）実施例６ ０パン酸 ４．９　ｇ（０，００７７モル）の（−）−β−［（２
アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−σ−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゼンプロパン酸（−）−１−（ｐ−ヒ
ドロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６゜７．８
−オクタヒドロイソキノリン水和物を６０ｍＱのＩＮ塩
酸中で分解させた。生成した懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ
　Ｉ　ＯＯｍｆｆ）で抽出した。−緒にした酢酸エチル
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を除去
して、２．９ｇの粗製（−）β−［（２−アミノ−１−
ナフタレニル）チオ］α−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゼンプロパン酸を与えた。クロロホルム（１０ｍ１２
）から−夜にわたり再結晶化させて、２．３７　ｇ（８
２，８％）の（＝）−β−［（２−アミノ−１−ナフタ
レニル）チオ］α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン
プロパン酸を与えた。融点１４２−１４４°。分析試料
をベンゼンから再結晶化させた。融点１４３−１４５°
、［α］二５−２６８．３２°　（ＣＯ，４７６、メタ
ノール）。

Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ、Ｓ　（３６９，３６）計算値・Ｃ６
５，０２；　Ｈ５，１８；　Ｎ　３．７９％実測値・Ｃ
６４，８９；　Ｈ５，２０；　Ｎ　３．７７％実施例７ 収 （−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ
］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸
の単離で得られたＩＮ　塩酸溶液を濃水酸化アンモニウ
ムを用いて塩基性とし、そして生成した懸濁液を塩化メ
チレン（２Ｘ　Ｉ　ＯＯｍＱ）で抽出した。−緒にした
塩化メチレン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶媒を除去して、１．６　ｇ（８４，６％）の（−）
−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４，
５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンを与えた。

融点１５６−１５８°　（確実な試料を用いると混合物
の融点降下なし）、［σ］二’−１６２’　　（ｃ　　
１．０、メタノール） 実施例８ １．０　ｇ（０，００２７モル）の（＋）−β−［（２
−アミノ−１−ナフタレニル）チオ１−α−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゼンプロパン酸および０゜１ｇのｐ
−トルエンスルホン酸の５０ｍＱのキシレン中混合物を
撹拌し、そしてディーンースターク水トラップを使用し
て１．５時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷
却しそして結晶を集めて、０．８ｇ（９０％）の［２Ｓ
−（２β、３β）］−２゜３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト［１，２−
ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンが得られ
た。融点２４０２４１’、［α］２５ ＋２４．６５゜ （Ｃ ０，４９ ５、アセトン）。

Ｃ２゜Ｈ、、Ｎ　Ｏ３Ｓ　（３５１，３４）計算値：　
Ｃ６８，３７；　Ｈ４，８８，Ｎ実測値：　Ｃ６８，４
２；　Ｈ４，８０；　Ｎ実施例９ ３．９９％ ３．９２％ ０．５　ｇ（０，００１４モル）の［２Ｓ−（２β、３
β）］−］２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ２−（４
メトキンフエニル）−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン、Ｏ−２３ｇ（０，００
１７モル）の粉末状炭酸カリウムおよび０．２ｇ（０，
００１５８モル）の２−ジメチルアミノエチルクロライ
ドの３０ｍＱの酢酸エチル中混合物を撹拌し、そして２
時間にわたり加熱還流し、次に５０ｍｇの２−ジメチル
アミノエチルクロライドを３回にわたり２時間間隔で加
えた。混合物を合計１２時間にわたり加熱還流し、次に
室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で洗
浄した。

酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶
媒を除去して、０．６ｇの粗製生成物を与え、それを酢
酸エチルから結晶化させて、０．５ｇ（８５％）の（＋
）−シス−２，３−ジヒドロ−３ヒドロキシ−５−［２
−、（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシ
フェニル）−ナフト［１゜２−ｂ］［１，４］チアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンを与えた。融点１７０−２７２゜ ［ｆｆ］二’　＋４０．０°　（ｃ　　１．０、メタノ
ール）。

実施例１０ １．０　ｇ（０，００２７モル）の（−）−β−［（２
アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−、−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゼンプロパン酸および０゜１ｇの１）
−）ルエンスルホン酸の５０ｍ１２のキシレン中混合物
を撹拌し、そしてディーンースターク水トラップを使用
して１．５時間にわたり加熱還流させた。冷却後に結晶
を集めて、０．８０　ｇ（８０％）の［２Ｒ−（２α、
３σ）］−］２．３−ジヒドロ３−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル）ナンド［１，２−ｂ］［１，４
］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンを与えた。融点２３８
−２３９゜［α鳳５−２２．９７°（ｃ　　Ｏ，５１，
アセトン）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′および ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″ のβ−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α
   −ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸の２種
   のエナンチオマー類の製造方法において、対応するラセ
   ミ酸であるラセ−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニ
   ル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプ
   ロパン酸を式 ▲数式、化学式、表等があります▼III の（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，
   ３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンを
   用いて分割することからなる方法。 ２、（ａ）ラセミ酸であるラセ−β−［（２−アミノ−
   １−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メト
   キシベンゼンプロパン酸の溶液を（＋）−１−（ｐ−ヒ
   ドロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８
   −オクタヒドロイソキノリンを用いて処理してジアステ
   レオマー塩類である結晶化した（＋）−β−［（２−ア
   ミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロキシ−４
   −メトキシベンゼンプロパン酸（＋）−１−（ｐ−ヒド
   ロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−
   オクタヒドロイソキノリン水和物および溶液中に残存し
   ている（−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル
   ）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロ
   パン酸（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，
   ２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリ
   ン水和物を生成し、 （ｂ）段階（ａ）の結晶性ジアステレオマー塩を濾過に
   より分離し、そして再結晶化により精製し、（ｃ）対応
   する光学的に活性な塩を無機酸で処理することにより、
   光学的に純粋なエナンチオマー酸である（＋）−β−［
   （２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロ
   キシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸を得て、 （ｄ）分割剤である（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベン
   ジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
   ロイソキノリンを回収し、 （ｅ）段階（ｂ）からの母液を濃縮し、そして粗製の（
   −）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］
   −α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸を
   抽出により単離し、 （ｆ）段階（ｅ）から単離された粗製の（−）−β−［
   （２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロ
   キシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸を（−）−１−
   （ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６
   ，７，８−オクタドロイソキノリンで処理し、そして （ｇ）段階（ｆ）から生成した塩である（−）−β−［
   （２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−α−ヒドロ
   キシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸（−）−１−（
   ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，
   ７，８−オクタドロイソキノリン水和物を無機酸で処理
   することにより、光学的に純粋なエナンチオマー酸であ
   る（−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チ
   オ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン
   酸を得る ことからなる、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、得られたエナンチオマー（類）を環化して式▲数式
   、化学式、表等があります▼IV′および／または ▲数式、化学式、表等があります▼IV″ の化合物（類）にする、特許請求の範囲第１または２項
   に記載の方法。 ４、得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV′および／または ▲数式、化学式、表等があります▼IV″ の化合物（類）を式 ＣｌＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２Ｖの化合物と
   反応させ、そして希望により、得られた化合物（類）を
   それの薬学的に許容可能な酸付加塩（類）に転化させる
   、特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５、得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ′および／また
   は ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ″ の化合物（類）を無水低級アルカン酸、低級アルカノイ
   ルハライド、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキルハロホルメート、
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシアセチルもしくはプロピオニ
   ルハライド、または無水低級シクロアルキルカルボン酸
   と反応させ、そして希望により、得られた化合物（類）
   をそれの薬学的に許容可能な酸付加塩（類）に転化させ
   る、特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６、段階（ａ）の溶媒が無水エタノールである、特許請
   求の範囲第２項に記載の方法。 ７、段階（ｃ）の無機酸が塩酸である、特許請求の範囲
   第２項に記載の方法。 ８、段階（ｅ）の酸性化された溶液を塩基で処理するこ
   とにより分割剤である（−）−１−（ｐ−ヒドロキシベ
   ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
   ドロイソキノリンを回収する、特許請求の範囲第２項に
   記載の方法。 ９、塩基が水酸化アンモニウムである、特許請求の範囲
   第８項に記載の方法。 １０、（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
   シ−５−［（２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（
   ４−メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂ］［１，４
   ］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンが製造される、特許請
   求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の方法。 １１、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
   方法または明らかにそれと化学的に同等な方法により得
   られる生成物。 １２、実質的に光学的に純粋な形状の化合物である（＋
   ）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−
   α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸。 １３、実質的に光学的に純粋な形状の化合物である（−
   ）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−
   α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロパン酸。 １４、実質的に光学的に純粋な形状の化合物である［２
   Ｓ−（２β，３β）］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
   キシ−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［１，２−
   ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン。 １５、実質的に光学的に純粋な形状の化合物である［２
   Ｒ−（２α，３α）］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
   キシ−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［１，２−
   ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン。 １６、実質的に光学的に純粋な形状のエナンチオマー塩
   である（＋）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル
   ）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロ
   パン酸（＋）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，
   ２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリ
   ン水和物。 １７、実質的に光学的に純粋な形状のエナンチオマー塩
   である（−）−β−［（２−アミノ−１−ナフタレニル
   ）チオ］−α−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンプロ
   パン酸（−）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，
   ２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリ
   ン水和物。