NO891898L - Fremgangsmaate ved fremstilling av naftotiazepinoner. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av naftotiazepinoner.Info
- Publication number
- NO891898L NO891898L NO89891898A NO891898A NO891898L NO 891898 L NO891898 L NO 891898L NO 89891898 A NO89891898 A NO 89891898A NO 891898 A NO891898 A NO 891898A NO 891898 L NO891898 L NO 891898L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- thio
- amino
- naphthalenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 2-amino-1-naphthalenyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- FLPQWEDKJCCQKB-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(CCCC2)=C2CCN1 FLPQWEDKJCCQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 15
- LUXPJWFSGRUPTP-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin-1-ylmethyl)phenol;hydrate Chemical compound O.C1=CC(O)=CC=C1CC1C(CCCC2)=C2CCN1 LUXPJWFSGRUPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- QOVOTVDVYPNWOH-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[i][1,5]benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C=CC(=O)NC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C21 QOVOTVDVYPNWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- IGSREHOALYQNPA-YADHBBJMSA-N (2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[i][1,5]benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3S1 IGSREHOALYQNPA-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCC=C21 LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUWGMMAJMCGJX-UHFFFAOYSA-N 5h-thiazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=CSN=C1 CRUWGMMAJMCGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av de to enantiomerer e-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre med formelene
Disse enantiomerer er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av optisk aktive nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-oner med de generelle formler hvor R<1>er hydrogen, lavere alkanoyl, lavere cykloalkylkarbonyl eller én av gruppene -CO-0-(C]_-C5-alkyl) og -CO-(CH2)m"°~(C^-C^-alkyl og m er 1 eller 2, som er kjent fra f.eks. US-patentbeskrivelse 4 652 561 og er beskrevet som blokkere for kalsiumkanalene og nyttige som midler for å senke blodtrykket og behandle ischaemiske hjertesykdommer. I henhold til foreliggende fremgangsmåte fremstilles de to enantiomerer med formlene I<1>og I" ved å spalte den tilsvarende rasemiske syre, dvs. rac-3-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre ved hjelp av (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroiso-kinolin med formelen
Spaltningen av rac-P-[ (2-amino-l-naf talenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre til de to enantiomerer med formlene I' og I" kan utføres med spaltningsmidler (+)-l-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin ved å oppløse de to nettop nevnte forbindelser i absolutt etanol som er oppvarmet på et vannbad. Den resulterende løsning kan eventuelt behandles med kim-krystaller av nedenfor nevnte salt. Det resulterende salt (+)-P-[(2-amino-1-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (+) - 1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin-hydrat krystalliserer og kan separeres ved filtrering og renses ved omkrystallisering.
rac-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksyben-zenpropansyre som anvendes som utgangsmateriale er også beskrevet i ovenfor nevnte US-patent beskrivelse nr. 4.652.561 som også er medtatt her ved henvisning.
Det ovenfor nevnte salt kan spaltes ved behandling med en uorganisk syre slik som svovelsyre eller heller saltsyre for å erholde den optisk rene enantiomere syre (+)-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre med formelen 1<1>.
Spaltningsmidlet (+)-1-(p-hydroksybenyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-
oktahydroisokinolin er kjent fra Helvetica Chimica Acta,
volume 39, fasciculus II (1956) nr. 49-49, sidene 429-440, herved medtatt som henvisning.
Spaltningsmidlet kan gjenvinnes ved å gjøre den ovenfor
nevnte løsning basisk, hvilken løsning ble behandlet med uorganisk syre. Den anvendte base kan være ammoniumhydrok-
syd. Den resulterende suspensjon ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, slik som kloroform eller heller metylenklo-
rid, og spaltningsmidlet gjenvinnes ved vanlige separe-ringsteknikker.
Forbindelsen med formel I", som er (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre, kan erholdes ved å forene modervæskene som er erholdt i separeringen av det foran nevnte diastereomere salt (+)-3-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre(+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolinhydrat. Disse kombinerte modervæsker konsentreres til tørrhet, residiet spaltes med en uorganisk syre, slik som svovelsyre, eller heller saltsyre. Den resulterende suspensjon ekstraheres med et organisk løsningsmiddel slik som metylenklorid eller heller etylacetat.
Fjerning av dette organisk løsningsmiddel gir råproduktet (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksyben-zen-propansyre, som renses ytterligere ved å omsette med spaltningsmidlet (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin i absolutt etanol som er oppvarmet på et vannbad. Den resulterende løsning kan eventuelt podes med noen få krystaller av saltet som er nevnt nedenfor. Det resulterende diastereomere salt (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksy-benzenpropansyre (-) -1- (p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin separeres ve filtrering og renses ytterligere ved rekrystallisering.
På denne måte kan ovenfor nevnte salt erholdes i hoved-
sakelig optisk ren form. Påfølgende forbindelser i syntesen
kan også erholdes i hovedsakelig optisk ren form ved fremgangsmåten som er beskrevet her.
Gjenvining av (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre med formelen I" oppnås ved å spalte det nettop ovenfor nevnte diastereomere salt med en uorganisk syre, slik som svovelsyre, eller heller saltsyre. Den resulterende suspensjon ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller mere foretrukket etylacetat. Ovenfor nevnte syre gjenvinnes deretter ved vanlige separasjonsteknikker.
Gjenvinnelse av (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydoisokinolin ka oppnås ved å gjøre basisk den løsning som ble surgjort for å erholde (-)-p<->[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre. Den anvendte base er ammoniumhydroksyd. Den resulterende suspensjon ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, slik som kloroform eller mere foretrukket metylenklorid. (+)-l-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin kan erholdes fra ekstraktene ved vanlige separasjonsteknikker.
En spesiell utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte omfatter spesifikt: (a) behandling av en løsning av den rasemiske syre rac-p<->
[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre med (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-ok-tahydroisokinolin for å danne diastereomere salter (+)-p<->
([2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolinhydrat, som krystalliserer og (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre ( + ) -1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin-hydrat, forblir i løsning;
(b) Adskillelse av det krystallinske diastereomere salt fra trinn (a) ved filtrering og rensing ved rekrystallise-
ring;
(c) erholdelse av den optisk rene enantiomere syre (+)-p<->
[ (2-amino-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropan-syre ved behandlingen av dens tilsvarende optisk aktive salt med en uorganisk syre;
(d) Gjenvinning av spaltningsmidlet (+)-1-(p-hydroksyben-zyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin; (e) Konsentrasjon av modervæsken fra trinn (b) og isolering av råproduktet (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre ved ekstrahering; (f) Behandling av råproduktet (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio]-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre isolert fra trinn (3) med (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin; og (g) erholdelse av den optisk rene enantiomere syre (-)-p-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre ved behandling av saltet som resulterer fra trinn (f) (-) -3-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metok-sybenzenpropansyre (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,-6,7,8-oktahydroisokinolinhydrat med uorganisk syre.
Gjenvinning av (1)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin kan erholdes ved å gjøre den oppløsning basisk som ble surgjort for å erholde (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre. Den anvendte base er ammoniumhydroksyd. Den resulterende suspensjon ekstraheres med en organisk løsningsmiddel slik som kloroform eller mere foretrukket metylenklorid. (+)-l-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin kan erholdes fra ekstraktene ved vanlige separasjonsteknikker.
Som nevnt foran kan de erholdte optisk rene 3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyrer, hvis ønsket, brukes for å fremstille optisk rene nafto[l,2-b][1,4]tiazepin-4(5H)-oner som følger: En forbindelse med formel 1<1>eller I" kan cykliseres henholdsvis til forbindelsene med formlene ved å omsette i nærvær av en katalytisk mengde av en syre slik som p-toluensulfonsyre i et aromatisk løsningsmiddel slik som benzen, xylen eller mere foretrukket toluen ved tilbakeløpstemperatur over en periode på 12 til 72 timer. Isolering av forbindelser med formel IV eller IV" kan skje ved konvensjonelle fremgangsmåter slik som rekrystallisering. En forbindelse med formel IV eller IV" kan omdannes til forbindelsene med formlene ved å omsette med forbindelsen med formelen
Reaksjonen utføres ved å omsette et alkalimetallsalt av en forbindelse med formel IV eller IV", så som natrium- eller mere foretrukket kaliumsaltet derav med et aminoalkyl-halogenid med formel V, fortrinnsvis kloridet derav, i et polart organisk løsningsmiddel så som metylacetat, eller mere foretrukket etylacetat, ved ca. 40°C til ca. 80°C, eller ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løs-ningsmiddel, som i tilfellet av etylacetat er 77°C, i en periode på ca. 1 time til ca. 17 timer. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, så som kaliumhydroksyd i aceton eller mere foretrukket kaliumkarbonat i aceton eller i et lavere alkylacetat. Separering av forbindelsen med formelen Ila<1>eller Ila" kan skje på konvensjonell måte så som krystal-lisering.
Spesielt kan en forbindelse med formel Ila<1>eller Ila" acyleres ved å omsette med eddiksyreanhydrid eller acetyl-klorid eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, trietylamin eller dimetylanilin ved romtemperatur eller opp til ca. 115°C.
Alternativt kan et alkalimetallsalt, så som et natriumsalt, av en forbindelse med formel Ila' eller Ila" omsettes med et alkyleringsmiddel slik som dialkylsulfat, mere spesielt dimetylsulfat, i et aromatisk løsningsmiddel slik som toluen eller mere foretrukket benzen, ved ca. tilbakeløpstemperatur i ca. 10 minutter til ca. 2 timer.
En forbindelse med formel Ila<1>eller Ila" kan også omsettes med et alkylhalogenformat slik som etylklorformat i et basisk løsningsmiddel slik som pyridin ved ca. isbadtemperaturer.
Ytterligere kan en forbindelse med formel Ila<1>eller Ila" omsettes med et alkoksyalkanoylhalogenid slik som metok-syacetylklorid i et basisk løsningsmiddel slik som pyridin ved ca. isbadtemperatur.
Ennvidere kan en forbindelse med formel Ila' eller Ila" omsettes med et cykloalkylkarboksylsyrehalogenid, slik som cyklopropankarboksylsyreklorid i et basisk løsningsmiddel slik som pyridin ved ca. isbadtemperaturer.
Alle ovenfor nevnte omsetninger av forbindelser med formel Ila' eller Ila" gir forbindelser med formlene
hvoriR<11>er lavere alkanoyl, lavere cykloalkylkarbonyl eller én av gruppene -CO-0-(C1-C5-alkyl) eller -CO-(CH2)m-0-(C1-C3-alkyl) og m er 1 eller 2. Forbindelser med formlene Ila<1>, Ila", Hb' og Ilb" omfattes av formelen
hvori R<1>er hydrogen, lavere alkanoyl, lavere cykloalkylkarbonyl eller én av gruppene -CO-CKCx-Cg alkyl) eller -CO-(CH2) m-0-(^-03 alkyl) og m er 1 eller 2.
Fremgangsmåter for å omdanne en forbindelse med formelen
Hb' eller Ilb" til en forbindelse med formel II er angitt mere detaljert i U.S. patent nr. 4,652,561.
Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte ved fremstilling av de to enantiomerer av 3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropionsyre med formlene
som omfatter å spalte den tilsvarende rasemiske syre rac-3-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksy-ben-zenpropansyre ved hjelp av (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin med formelen og, hvis ønsket, omdanne de erholdte enantiomerer til de optisk aktive nafto[1,2-b][1,4]tiazepin-4(5H)-oner med de generelle formler hvori R-<*->er hydrogen, alvere alkanoyl, lavere cykloalkylkarbonyl eller én av gruppene -CO-0-(C1-C5alkyl) og -CO-(CH2)m-0(C1-C3alkyl) og m er 1 eller 2. ved å syklisere til forbindelsene med formlene og omsette disse med forbindelsen med formelen og, hvis ønsket, omsette de erholdte forbindelser med formlene ;
med et lavere alkansyreanhydrid, et lavere alkanoylhaloge-nid, et C^-C^-alkyl-halogenformat, et C1-C3-alkoksyacetyl eller propionylhalogenid eller et lavere cykloalkylkarbok-sylsyreanhydrid og/eller omdanne en erholdt forbindelse med formel II til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. ;Det kan sees at forskjellen mellom fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåten beskrevet i US-patentbeskrivelse 4,652,561 er den at ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skjer adskillelsen i optisk aktive enantiomerer ved et tidlig trinn og gir forbindelser med formlene mens i US-patentbeskrivelse nr. 4,652,561 skjer separasjonen ved et senere trinn gir optisk aktive enantiomerer med formelene ;
En fordel ved foreliggende fremgangsmåte er at adskillelsen til optisk aktive enantiomerer ved det tidligere trinn, slik som de nettop ovenfor nevnte syrer med formlene I<1>og I", betyr at fremgangsmåten kan utføres under anvendelse av mindre mengder av reaktantene hvilket resulterer i sparing av omkostninger. ;En ytterligere og viktig fordel ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er gjenvinning av adskillelsesmidlet. Gjenvinnelse av adskillelsesmidlet er økonomisk, og dessuten unngår man forurensning av omgivelsene med biprodukter fra prosessen. ;Eksemplene som følger illustrerer ytterligere oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C, hvis intet annet er nevnt. ;EKSEMPEL 1;Adskillelse av rac- P- r( 2- amino- l- naftalenvl) tiol- cx- hvdroksy-4- metoksvbenzenpropansyre ;En blanding av 7,38 g (0,0199 mol) av (±)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre og 4,84 g (0,0199 mol av (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin i 400 ml absolutt etanol ble oppvarmet på dampbad inntil en klar løsning ble erholdt, deretter podes med noen få krystaller av (+)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre ( + ) -1- (p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-.oktahydroisokinolinhydrat og den fikk krystallisere ved værelsestemperatur over natten. Krystallene ble separert ved filtrering og tørket, hvilket ga 6,3 g salt, smp. 145-147°C (spalter, skrumper ved140°C),[oc]<2>^5+290° (c0,5, metanol; oppvarm prøven for å oppløse). Én omkrystallisasjon fra metanol (390 ml) som foran ga 5,75 g (91,2 %) av rent (+)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisoki-nolin [cx]<25>+288,71° (c 0,195, metanol). ;c2 0H19NO4s-c16H21NO-H2°(630'80) ;Beregnet: C 68,55; H 6,71; N 4,44%;Funnet: C 68,90; H 6,72; N 4,38%. ;EKSEMPEL 2 ;( + ) - p- f ( 2- amino- l- naf talenvl) tio] - cx- hvdroksy- 4- metoksyben-zenpropansyre ;5,0 g (0,0079 mol) av ( + ) -P-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (+)-1-(p-hydroksyben-zyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolinhydrat ble spaltet i 60 ml 1 N saltsyre. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og de forenete etylacetatekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga 3,2 5 g av råproduktet av tittelforbindelsen. Omkrystallisasjon fra kloroform (10 ml) ;over natten ga 2,81 g (96,2 %) av (+)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre, smp. 143-145°C. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra benzen, smp. 143-145°C, [a]<25>+269,51 (c 0,52 metanol). ;D ;<c>20H19NO4s (369,36) ;Beregnet: C 65,02; H 5,18; N 3,79%;Funnet: C 65,00; H 5,20; N 3,75%. ;EKSEMPEL 3;Gjenvinning av ( + )- 1-( p- hydroksybenzyl)- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oktahydroisokinolin ;IN saltsyreløsningen erholdt ved isoleringen av (+)-syren i eksempel 2 ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydrok-sydløsning, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 75 ml). De forenete metylenklorideks-trakter ble tørket over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ga 1,5 g (78,1 %) av (+)-1-(p-hydroksyben-zyl) -1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-oktahydroisokinolin, smp. 156-158°C (ingen blandings-smp.-nedsettelse med en autentisk prøve),[a]<25>+165°( c 1,0, metanol). ;EKSEMPEL 4 ;(-) - p-\ ( 2- amino- l- naftalenyl) tio] - cx- hydroksy- 4- metoksyben-zenpropansyre ;De forenete modervæsker erholdt ved separasjonen av (+)-p<->;[ (2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolinhydrat ble konsentrert til tørrhet. Resten ble spaltet med 75 ml IN saltsyre, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De forente etylacetatekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ga 3,91 g rå (-)-p<->[(2-amino-l-naf talenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre. ;En blanding av3,91 g (0,011 mol) av råproduktet (-)-£-[(2- amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropan-syre, 2,57 g (0,011 mol) (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,-5,6,7,8-oktahydroisokinolin i 110 ml absolutt etanol ble oppvarmet på dampbadet inntil en klar oppløsnng ble erholdt, deretter podet med noen få krystaller av (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (-) -1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolinhydrat og fikk krystallisere ved romtemperatur over natten. Krystallene ble skilt fra ved filtrering, tørket for å gi 5,91 g salt, smp. 142-144°C. (Spaltning, skrumper ved 140°C). Én omkrystallisasjon fra etanol (365 ml) over natten ga 5,4 g (85,7 %) av rent (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (-) -1- (p-hydroksyben-zyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolinhydrat, smp. 145-147°C (spaltning, skrumper ved 140°C), [a]<25->285,74 (c0,25, metanol; oppvarm prøven til løsning). ;c20H19NO4s-c16H21NO-H2°(630'80) ;Beregnet: C 68,55; H 6,71; N 4,44%;Funnet: C 68.98; H 6,46; N 4,37% ;EKSEMPEL 5;Gjenvinning av (+)- 1- fp- hydroksybenzyl)- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oktahydroisokinolin ;IN saltsyreløsningen erholdt ved isoleringen av (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksyl-4-metoksybenzenpropan-syre ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksydløs-ning, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 75 ml). De forenete metylenklorideks-trakter ble tørket over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ga 2,36 g (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,-5,6,7,8-oktahydroisokinolin, smp. 154-156°C (ingen bland-ings-smp.-nedsettelse med autentisk prøve),[cx]<25>+l62° (c 1,0, metanol). ;EKSEMPEL 6 ;(-) - 3- 1" ( 2- amino- l- naftalenyl) tio] - cx- hydroksy- 4- metoksyben- ;zenpropansyre;4,9 g (0,0077 mol) (-) -P-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolinhydrat ble spaltet i 60 ml IN saltsyre. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De forenete etylacetatekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fjerning av løsnings-midlet ga 2,9 g rå (-) -p-[ (2-amino-l-naf talenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre. Omkrystallisasjon fra kloroform (10 ml) over natten ga 2,37 g (82,8%) (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropan-syre, smp.- 142-144 ° C.-. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra benzen, smp. 143-145<*>C.
C20Hi9NO4S(369,36)
Beregnet: C 65,02; H 5,18; N 3,79%
Funnet: C 64,89; H 5,20; N 3,77%.
EKSEMPEL 7
Gjenvinning av (-)- 1-( p- hydroksybenzyl)- 1, 2, 3, 4. 5, 6, 7. 8-oktahvdroisokinolin
IN saltsyreløsningen erholdt ved isoleringen av (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropan-syre ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksydløs-nihg, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De forenete metylenklorideks-trakter ble tørket over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ga 1,6 g (84,6 %) (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin, smp. 156-158'C (ingen blandings-smp.-nedsettelse med autentisk prøve), [a]j^-162 °C (c 1,0, metanol).
EKSEMPEL 8
f2S-( 2P, 3P)]- 2, 3- dihydro- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl)-naftof1, 2- b][ 1, 4] tiazepin- 4( 5H)- on
En blanding av 1,0 g (0,0027 mol) av (+)-3-[(2-amino-l-naftalenyl) tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre og 0,1 g p-toluensulfonsyre i 50 ml xylen ble rørt og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer under anvendelse av en Dean-Stark vannfeller. Reaksjonsblandingen ble kjølt og krystallene samlet opp for å gi 0,8 g (90 %) [2S-(23,33)]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b][1,4] - tiazepin-4 (5H)-on, smp. 240-241°C, [cx] 25+24 , 650 (c 0,495, aceton).
C20H17NO3S(351,34)
Beregnet: C 68,37; H 4,48; N 3,99 %
Funnet: C 68,42; H 4,80; N 3,92 %.
EKSEMPEL 9
(+)- cis- 2. 3- dihydro- 3- hydroksy- 5-[ 2- dimetylamino) etyl]- 2-( 4- metoksyfenyl) naftof1, 2- b 1f 1, 4] tiazepin- 4( 5H)- on
En blanding av 0,5 g (0,0014 mol) [2S-(23,33)]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b][1,4]-tiazepin-4(5H)-on, 0,23 g (0,0017 mol) av pulverisert kaliumkarbonat og 0,2 g (0,00158 mol) 2-dimetylaminoetylklorid i 30 ml etylacetat ble rørt om og oppvarmet ved tilbakeløpstempera-tur i 2 timer, deretter ble ytterligere 50 mg 2-dimetylaminoetylklorid tilsatt tre ganger med 2 timers intervaller. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket med saltløsning. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ga 0,6 g av råproduktet som etter krystallisasjon fra etylacetat ga 0,5 g (85%) (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyf enyl) nafto [ 1 , 2-b] [ 1 , 4 ] tiazepin-4 ( 5H) -on, smp. 170-172'C,[cx]<25>+40,0° (c 1,0, metanol).
EKSEMPEL 10
[ 2R- ( 2cx, 3a) 1 - 2 , 3- dihydro- 3- hydroksy- 2- f 4- metoksyf enyl) nafto r 1, 2- bl r 1, 41tiazepin- 4f5H)- on
En blanding av 1,0 g (0,0027 mol) (-)-e-[(2-amino-l-naftenyl) tio]-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre og 0,1 g p-toluensulfonsyre i 50 ml xylen ble rørt om og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer under anvendelse av en Dear-Stark vannutfeller. Etter kjøling ble krystallene samlet opp og gir 0,80 g (80 %) [2R- (2cx, 3cx) ] -2 ,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b][1,4]tiazepin-4(5H)-on, smp. 238-239°C, [cx] 25-22 , 97 ° C (c 0,51, aceton).
<C>2oH17N03S(351,34)
Beregnet: C 68,37; H 4,88; N 3,99 %
Funnet: C 68,49; H 4,68; N 3,96 %.
Claims (16)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av de to enantiomerer av 3-[ (2-amino-l-naf talenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksyben-zenpropansyre med formlene
karakterisert ved å adskille tilsvarende rasemiske syre rac-3-[ (2-amino-l-naftenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre ved hjelp av (+)-l-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin med formelen
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved
(a) behandling av en løsning av den rasemiske syre rac-3-[ (2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre med (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-ok-tahydroisokinolin for å danne diastereomere salter (+)-3 -([2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-
isokinolinhydrat, som krystalliserer og (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin-hydrat, forblir i løsning;
(b) Adskillelse av det krystallinske diastereomere salt fra trinn (a) ved filtrering og rensing ved rekrystallisering;
(c) erholdelse av den optisk rene enantiomere syre (+)-p <-> [ (2-amino-naftalenyl) tio] -oc-hydroksy-4-metoksybenzenpropan-syre ved behandlingen av dens tilsvarende optisk aktive salt med en uorganisk syre;
(d) Gjenvinning av spaltningsmidlet (+)-1-(p-hydroksyben-zyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin;
(e) Konsentrasjon av modervæsken fra trinn (b) og isolering av råproduktet (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre ved ekstraher ing;
(f) Behandling av råproduktet (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio]-cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre isolert fra trinn (e) med (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin; og
(g) erholdelse av den optisk rene enantiomere syre (-)-p-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpro-pansyre ved behandling av saltet som resulterer fra trinn (f) (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metok-sybenzenpropansyre (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,-6,7,8-oktahydroisokinolinhydrat med uorganisk syre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den (de) erholdte enantiomer(er) sykliseres til forbindelsen(e) med formel (er)
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den(de) erholdte forbindelse(r) med formel(er)
omsettes med forbindelsen med formel
og, hvis ønsket, omdanne den(de) erholdte forbindelse(r) til et farmasøytisk akseptabelt syreddisjonssalt(er) derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den(de) erholdte forbindelse(r) med formel(er)
omsettes med et lavere alkananhydrid, et lavere alkanoyl-halogenid, et C-l-C5 alkylhalogenformat, et C-^ -C^ alkok-syacetyl eller propionylhalogenid eller et lavere cyk-loalkylkarboksylsyreanhydrid, og hvis ønsket, omdanne den(de) erholdte forbindelse(r) til (et) farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt(er) derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (a) er absolutt etanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at den uorganiske syre i trinn (c) er saltsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at adskillelsesmidlet
(-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisoki-nolin gjenvinnes ved å behandle den surgjorte løsning fra trinn (e) med en base.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved basen er ammoniumhydroksyd.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b][1,4]tiazepin-4(5H)-on.
11. Forbindelse,
karakterisert ved at den er (+)-P-[(2 -amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre i hovedsakelig optisk ren form.
12. Forbindelse,
karakterisert ved at den> er (-)-P-[(2-amino-l-naftalenyl) tio] -cx-hydroksy-4-metoksybenzenpropan- syre i hovedsak i optisk ren form.
13. Forbindelse,
karakterisert ved at den er [2S-(2 3,3 3)]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[1,2-b][1,4]tiazepin-4(5H)-on i hovedsak optisk ren form.
14. Forbindelse,
karakterisert ved at den er [2R-(2a, 3a) ] -2 , 3-dihydro-3-hydroksy-2- (4-metoksyfenyl) nafto [1,2-b][1,4]tiazepin-4(5H)-on i hovedsak optisk ren form.
15. Enantiomert salt,
karakterisert ved at det er (+)-3-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre (+)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokino-linhydrat i hovedsak optisk ren form.
16. Enantiomert salt,
karakterisert ved at det er (-)-3-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-a-hydroksy-4-metoksybenzenpropan-syre (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroiso-kinolinhydrat i hovedsak optisk ren form.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/192,252 US4864058A (en) | 1988-05-10 | 1988-05-10 | Process for making optically active naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891898D0 NO891898D0 (no) | 1989-05-09 |
| NO891898L true NO891898L (no) | 1989-11-13 |
Family
ID=22708895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89891898A NO891898L (no) | 1988-05-10 | 1989-05-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av naftotiazepinoner. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4864058A (no) |
| EP (1) | EP0341562A1 (no) |
| JP (1) | JPH0215056A (no) |
| DK (1) | DK184789A (no) |
| FI (1) | FI892221A (no) |
| NO (1) | NO891898L (no) |
| PT (1) | PT90503A (no) |
| YU (1) | YU95089A (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| US6953919B2 (en) * | 2003-01-30 | 2005-10-11 | Thermal Solutions, Inc. | RFID-controlled smart range and method of cooking and heating |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
-
1988
- 1988-05-10 US US07/192,252 patent/US4864058A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-04-17 DK DK184789A patent/DK184789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-03 EP EP89107981A patent/EP0341562A1/en not_active Withdrawn
- 1989-05-09 FI FI892221A patent/FI892221A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-05-09 NO NO89891898A patent/NO891898L/no unknown
- 1989-05-09 PT PT90503A patent/PT90503A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-05-09 JP JP1114333A patent/JPH0215056A/ja active Pending
- 1989-05-09 YU YU00950/89A patent/YU95089A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO891898D0 (no) | 1989-05-09 |
| YU95089A (en) | 1990-12-31 |
| DK184789A (da) | 1989-11-11 |
| US4864058A (en) | 1989-09-05 |
| FI892221A0 (fi) | 1989-05-09 |
| EP0341562A1 (en) | 1989-11-15 |
| JPH0215056A (ja) | 1990-01-18 |
| DK184789D0 (da) | 1989-04-17 |
| FI892221A (fi) | 1989-11-11 |
| PT90503A (pt) | 1989-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| NO163566B (no) | 1,5-benzothiazepinderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-klor-1,5-benzothiazepinderivater. | |
| US4416819A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazephine derivatives | |
| DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| JPH0567136B2 (no) | ||
| US4931587A (en) | Process for the optical resolution of a racemic acid | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| US4600534A (en) | Process and intermediates for manufacture of 3-(5-amino-1-carboxypentylamino)-tetrahydro-1-benzazepin-2-one-1-acetic acid | |
| NO891898L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av naftotiazepinoner. | |
| EP0204911B1 (en) | A new process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| US4996352A (en) | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid | |
| US5225557A (en) | Process for making optically active naphtho[1,2-b]thiazepin-4(5H)-ones | |
| US4885364A (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| JPH0227994B2 (no) | ||
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| US6380388B1 (en) | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues | |
| JPH0217169A (ja) | ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法 | |
| KR0142428B1 (ko) | 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US5705638A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| US20040236103A1 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
| SK114195A3 (en) | Preparing method of 3-hydroxy-5-£2-(dimethyl-ami-no)-ethyl|-2,3-dihydro-2-(4- -metoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5h)one and its salts | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin |