JPH021466A - ラセミ酸の光学的分割方法 - Google Patents

ラセミ酸の光学的分割方法

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JPH021466A
JPH021466A JP1014941A JP1494189A JPH021466A JP H021466 A JPH021466 A JP H021466A JP 1014941 A JP1014941 A JP 1014941A JP 1494189 A JP1494189 A JP 1494189A JP H021466 A JPH021466 A JP H021466A
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  • Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は構造式（Ｉ）： ％ で示される２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（但し、３（２−アセチルアミノフェニルチオ）
及び２−ヒドロキシ基はＥ形である）の光学的分割方法
に関する。化合物（＋）は、冠状動脈拡張活性を有する
ことが知られている、光学活性ベンゾチアゼピン類、特
に構造式（１１）：Ｎ魁）ン２ で示される２Ｓ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ３−ヒドロキシ−２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンの有用な中間体である。
［従来技術の課題］ 薬理学的に活性な化合物（１１）及びこの化合物それ自
体の合成中間体両者の光学分割方法は文献に記載されて
いる。これら方法はいずれも入手や経済性及び品質に問
題がある光学活性物質を必要としている。
［課題を解決する手段及び作用・効果］ところが、驚く
べきことに、本発明の目的である、（２Ｒ１３Ｒ）−２
−ヒドロキシ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸と（２Ｓ
１３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル
）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）−プロピ
オン酸からなるラセミ混合体のナトリウム塩の分割を、
過飽和溶液に該塩の分離異性体を接種する優先結晶化に
より光学活性物質を使用せずに実施できることが見いだ
された。
光学異性体の分離は、溶液に存在する２つの異性体の公
知過飽和現象（Ｇ、＾ｍ１ａｒｄ、Ｒ，１１Ｉｙ。
Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、　１９５６，４４
７；Ｌ、Ｖｅｌｌｕｚ、Ｇ、Ａｍ１ａｒｄ　Ｒ，１１１
ｙ、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、１９５３，９０３；Ｇ
、Ａｍ１ａｒｄ。
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　１９５９．１５．３８）を使
用し、引き続き、系を平衡状態にする通常の飽和条件が
得られるまで、これらのひとつを優先的に析出すること
によって可能である。次に、結晶化により得られた異性
体に等しい量のラセミ塩を添加すると、過飽和条件が回
復する。
接種後、前に得た異性体とは逆の異性体が、添加したラ
セミ混合体と同じ債で結晶化する。
同じ手順によって、添加、接種及び結晶化サイクルを繰
り返すと、符号が逆の光学異性体が交互に得られ、その
量は使用したラセミ誘導体の量に等しい。収率や光学的
品質に影響を与えることなく、このサイクルは何度でも
繰り返すことができる。
以下、簡潔を期すために、上記ラセミ混合体を（２Ｓ、
３Ｓ）（２１１，３Ｒ）酸と呼ぶ。
本発明によれば、異なる量の水を含む、あるいは無水の
低級アルコール又は低級ケトンを使用すると、（２Ｓ、
３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリウム塩の過飽和溶液を得
ることができる。２％〜４％の水を含むメタノールが特
に好適である。
４０℃以上から溶剤の還流温度までの温度で過飽和状態
に達する。溶剤混合物の含水量に依存する温度で、接種
後に結晶化が生じる。
この温度は原則的には１８℃〜４５℃である。
約２７℃〜３５℃の温度で結晶化を行うのが好ましい。
予め調製しておいたナトリウム塩から出発して、あるい
は上記酸の溶液をＮ　ａ　ＯＨでその場で処理して得た
ものを使用して、反応を行うことができる。本発明方法
後、化合物（＋）の光学的に純粋な右旋性塩を容易に得
ることができ、これから次の化合物を得ることができる
。
（ａ）ｐＨが約５になるまで単に鉱酸や有機酸で処理す
ると、対応する酸が得られる。
（ｂ）鉱酸で温和に加水分解すると、構造式（Ｉ　Ｉ　
＋）の（＋）２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（
２Ｓ、３Ｓ）が得られる。
（ｃ）僅かに強い条件では、構造式（ＩＶ）のベンゾチ
アゼピン誘導体が得られる。
一般に、」二記（ｂ）における加水分解は４０℃〜８０
℃の温度で約１・１０−１：２５ｗ　／　ｗの酸・水比
及び１：■〜５・ｌの鉱酸：酸（１）モル比において行
う。逆に、環化は１・２５〜！＝５０の比において水で
希釈した鉱酸１〜５モルと共に酸（１）を長時間沸騰さ
せて行う。
また、本発明は室温から上記方法で得られたナトリウム
塩とメタノールの混合物の還流温度までの温度でメタノ
ールで処理することによって該ナトリウム塩を精製する
方法にも関する。この処理の後に、得られた懸濁液を濾
過又は遠心分離する。これによって、光学的純度の高い
（２Ｓ、３Ｓ）−及び（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロキン
−３−（４−メトキノフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸のナトリウム塩が単
離される。精製処理は懸濁液の還流温度で１＝５〜ｌ：
２０ｗ／ｖのナトリウム塩：メタノールモル比において
行うのが好ましい。
以下、実施例によって本発明の詳細な説明するが、本発
明はこれに制限されるものではない。
実施例１ 約６５℃で３３．３９ＣＯ，１モル）の２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル（ラ
セミ混合体）を７０ｘＱのトルエンに溶解した。１０ｙ
（０，１モル）の無水酢酸を加えた。反応は発熱反応で
あり、温度が約８５℃に上昇した。８０℃で６０分以上
経過した後、２５ｘＱ、の水で混合物を希釈し、５ｇの
Ｎ　ａ　ｔ　ＣＯｓでゆっくり中和した。
水性相をデカンテーションし、有機相を０℃に冷却し、
濾過し、そしてトルエン（２０１Ｑ）で洗浄した。３３
９の実質的に純粋な化合物が得られた。融点＝２０９℃
〜２１１℃、収率−理論値の８８％。
Ｃ＋ｅｌｌｔ＋Ｎ０ｓＳについての元素分析：ＨＮＳ 計算値＄：　６０．７７５，６４　３．７２　８．５４
実測値＄：　６０．７７５．６８　３．７４　８．５１
１Ｒスペクトル、ｃｍ−’　： ３５５０（Ｎ１１）；１７３０（Ｃ００Ｃ１１３）；１
６８０（ＣＯＮＨ）。
４９（０，１モル）の水酸化ナトリウムを含む１００３
Ｆ１２のメタノールに３７．５９Ｃ０，１（０，１モル
）の２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル、ラセミ混合体（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ。
３Ｒ）を溶解した。約６０分間混合物を還流してから、
０℃に冷却した。得られた結晶化合物を濾過し、ｌ０ｘ
Ｑの水冷メタノールで洗浄した。６０℃で真空乾燥後、
３０ｇのラセミ混合物が得られた。収率：理論値の７８
％。
母液をリサイクルし、４９（０，１モル）以上の固体水
酸化ナトリウムを使用して、０．１モルのメチルエステ
ルを加水分解した。
同じ手順を繰り返して、第１サイクルと等しい３７ｇと
いう同じ化合物を得た。ニサイクルの合計収率は理論値
の８７．５％であった。
別に、上記（ａ）の手順を繰り返し、水性相をデカンテ
ーションして、見出しのナトリウム塩を得ることができ
る。この後、６０℃で１ＯＮＮａＯＨＩＯｘｆｆとメタ
ノールｌ０ｚ（２との混合物で有機相を抽出する。生成
したヒドロアルコール系塩基外相を分離し、＋００ｘＱ
のアセトンで処理する。目的のナトリウム塩が結晶化し
、これを濾過し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥
する。３５ｇの純粋な塩が得られるが、これは理論値の
９１％に相当する。
Ｃ）ラセミ混合体の分割 約３％の水を含むＩＱのメタノールに還流しなから９０
ｙの（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリウム塩を溶
解した。これにＩＯりの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキ
ン−３−（４−メトキシフェニル）　−３−（２−アセ
チルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を
加え、混合物を約４０℃に冷却した。３ｇ以上の（２Ｓ
、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３＝（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸ナトリウム塩を加え、混合物を３〜５時間ゆっく
り撹拌し、徐々に約２７〜３０℃に冷却した。析出物を
濾過し、メタノール（２Ｘ２０ｍｇ）で洗浄した。２３
ｇの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−１（２−アセチルアミノフェニルチオ
）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は８
５〜８７％であった。母液を約４０℃に冷却し、３ｇの
（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸を加え、ゆっくり撹拌しながら約２７〜３
０℃に冷却した。結晶を濾過し、２ｘ２０ｚぐのメタノ
ールで洗浄した。２３ｇの（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）　−３−（２アセ
チルアミノフエニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が
得られ、光学的純度は８７％であった。
母液に２０ｇの（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリ
ウム塩を加え、還流して、完全に溶解した。溶液を約４
０℃に冷却し、３２の（２Ｓ、３Ｓ）　−２−ヒドロキ
シ−３（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸を加え、ゆっくり撹
拌しながら３〜５時間２７〜３０℃に放冷した。結晶を
濾過し、２×２０１のメタノールで洗浄した。
２３ｇの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２アセチルアミノフエニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約８５％であった。
上記手順及び適正な制御に従って、所望ならば、母液は
何度でもリサイクルできる。
分析制御 １）接種性に、メタノール溶液をチエツクしながら、２
ｘ（ｌの溶液を蒸留水で５０ｍ＋！に希釈する。ｐ　Ｈ
は約１０でなければならない。
２）エナンチオマーの結晶化中、濾過母液からサンプル
を探取し、旋光計でチエツクする。［α］２０°−２７
５°±１５℃で符号が成長結晶と逆な時に最適な結晶化
が生じる。３）２０℃で、１ｇの３２−ヒドロキシ３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２アセデルアミノフ
エニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩エナンチオマー
をＩ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＩ］に溶解して、１００ｙ（！に
する。旋光性はｌｄｍ旋光計で読み取る。
［α］””＝１７０°−１７５゜ 光学的純度が１００％の化合物は光学活性［α］　′。
０が２００°である。
実施例１とは別に、下記の手順も使用できる。
実施例２ ラセミ混合体分割 （同じ酸のエナンチオマーのひとつについて実施例４に
記載するようにして調製した）８４９の（２Ｓ、３Ｓ）
（２Ｒ，３Ｒ）酸及びＩＱ９の（２Ｓ、３Ｓ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキンフェニル）−３−（２ア
セチルアミノフエニルチオ）プロピオン酸を約４０℃で
３％の水を含むＩＱのメタノールに溶解した。ｌＯ％Ｎ
　ａ　ＯＩ−１のメタノール溶液（ｗ／　ｖ　）　ｌ　
Ｏ５ｘＱ溶液を滴下して混合物をｐｌ（１０にアルカリ
化した。
得られた溶液に３ｇの（２Ｓ、３Ｓ） ２−ヒドロキン−３−（４−メトキンフェニル）−３−
、（２−アセデルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナ
トリウム塩を接種し、混合物を２７〜３５℃で約３〜５
時間撹拌した。
分離した結晶析出物を濾過し、２０１１Ｑのメタノール
で洗浄した。２３ｇの（２Ｓ、３Ｓ）２−ヒドロキン−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルア
ミノフェニルチオ）プロピオン酸が得られ、光学的純度
は約８７％であった。母液に２０ｇの（２Ｓ、３Ｓ）（
２Ｒ，３Ｒ）酸及び２２ｚ＆の１０％（ｗ　／　ｗ　）
　Ｎ　ａ　ＯＨのメタノール溶液を加えた。溶液に３９
の（２Ｒ，３Ｒ）−２ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸ナトリウム塩を接種し、約２７〜３０℃で
約３〜５時間結晶を成長させてから、濾過し、約２０１
のメタノールで洗浄した。
２３ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）　−３−（２−アセチルアミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的
純度は約８５％であった。
同じ手順で母液を再処理し、ラセミ酸を複数回にわけて
添加し、等しい量の右旋光性異性体及び左旋光性異性・
体を得た。
実施例１に記載した分析制御を行った。
実施例３ リウム塩−光学的純度約８０％−を還流してから、約２
０℃に冷却し、濾過し、そして１ＯｘＱのメタノールで
洗浄した。
１９ｇの化合物が得られ、光学純度は９０％以上であっ
た。
光学的純度が約８０％の（−）エナンチオマーナトリウ
ム塩を使用して、同じ手順を繰り返した。１９ｇの化合
物が得られ、光学的純度は９０％以上であった。
これら２つの処理か゛らの母液を合わせ、小音量になる
まで蒸発した。結晶を濾過して、実質的なラセミナトリ
ウム塩１２９を回収した。
実施例４ ム塩 ６０分間２５０舅ｅのメタノール中で２５７の（２Ｓ、
３Ｓ）−２−ヒドロキン−３（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナト光学的純度が９０％である、７８９の（２Ｓ、３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナトリウム塩を７５０ｘＱの水に溶解した。！２ｙの
酢酸を滴下して、ｐ　Ｈを約５にした。混合物を約６０
分間結晶化させて、濾過し、１００ｚＩ２の水で洗浄し
た。
５９９の（２Ｓ、３Ｓ）　−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）　−３−（２−アセチルアミノフ
ェニルチオ）プロピオン酸が得られ、光学的純度は９８
〜１００％であった。
２０ｘ（ｌの３２％（ｗ　／　ｗ　）塩酸により酸性化
すると、母液から、１３ｇの実質的なラセミ酸が析出し
た。
以下の実施例５及び６はそれぞれ本発明によって単離し
たエナンチオマーのベンゾチアゼピン誘導体（ＩＶ）へ
の環化及びその酸（Ｉ　Ｉ　Ｉ）への脱アセタール化に
関する。
実施例５ ２−（４−メトキシフェニル）−１，５Ｖつ− １ｇのＫｌの存在下で２５ｍ（の３２％（Ｗ／ｗ）塩酸
を含む水３００ｘ（ｌに、９０ｇ（０゜２５モル）の（
２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸（実施例４で調製）を懸濁した。混合物を穏や
かに還流しながら約２０時間加熱し、懸濁液を約２０℃
に冷却し、析出物を水洗した。
６０℃で真空乾燥後、６５ｇの２８−ンスーヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−２−（４メトキシフエニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンが得られ
た。融点は２０６℃、そして［αコ、。は１０６゜（ｃ
＝１％、３０　：　７０ジオキサン／メタノール中）で
あった。
実施例６ した化合物とからなっていた。
０．５９のＫｌの存在下で５０ｘＱの３２％（ｗ／ｖ）
塩酸を含む水３００ｚＱに６０７の（２Ｓ、３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を懸濁し
た。混合物をゆ゛っくり撹拌しながら約３０時間加熱し
、約８０℃で濾過し、約１０９の不溶物を分離し、濾液
を３０％（ｗ／ｗ）Ｎ　ａ　ＯＨでｐ　Ｈ６に中和し、
約１５℃に冷却し、濾過し、そして完全に水洗した。３
６２の（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキン−３（４−メト
キシフェニル）−３〜（２−アミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸が８０％の収率で得られ、その光学的純度は９
８〜１００％であった。酸性ｐＨ高熱濾過不溶物は非加
水分解化合物とベンゾチアゼピン環に環化イ１ニー　三
人

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ のラセミ酸塩（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ、３Ｒ）２−ヒドロ
    キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセ
    チルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を対応するエナ
    ンチオマーに光学分割する方法において、 過飽和によって該ラセミ混合体のナトリウ ム塩を分離し、酢酸又は鉱酸で酸性化することにより分
    離したエナンチオマーナトリウム塩から（２Ｓ、３Ｓ）
    （２Ｒ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
    フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
    プロピオン酸を得る方法。
  2. （２）２〜４重量％の水を含む低級アルコール又は低級
    ケトン中で分割を行う請求項第１項記載の方法。
  3. （３）約３重量％の水を含むメタノール中で分割を行う
    請求項第２項記載の方法。
  4. （４）１８℃〜４５℃の温度で分割を行う請求項第１〜
    ３項のいずれかに記載の方法。
  5. （５）２７℃〜３５℃の温度で分割を行う請求項第４項
    記載の方法。
  6. （６）室温からエナンチオマーナトリウム塩とメタノー
    ルの混合物の還流温度までの温度でメタノールを用いて
    処理することによって該ナトリウム塩をさらに精製する
    請求項第１〜５項のいずれか１項に記載の方法。
  7. （７）１：５０−１：２０（ｗ／ｖ）のナトリウム塩：
    メタノール比で実施する請求項第６項記載の方法。
  8. （８）未精製エナンチオマーナトリウム塩を水に溶解し
    、該ナトリウム塩中の所望エナンチオマーの含有量に等
    しい量の酢酸又は鉱酸を添加することによって該ナトリ
    ウム塩を精製する請求項第１〜６項のいずれか１項に記
    載の方法。
  9. （９）所望のエナンチオマーの単離後、母液を完全に酸
    性化して、ラセミ２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
    フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
    プロピン酸を回収する請求項第８項記載の方法。
  10. （１０）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
    メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニ
    ルチオ）プロピン酸を製造する方法において、 ４０℃〜８０℃の温度で対応する（２Ｓ、 ３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
    ）−３−（２−アセチルアミ ノフェニルチオ）プロピオン酸（ I ）を酸１モルにつ
    き１〜５モルの水性希釈鉱酸で加水分解し、鉱酸と水の
    重量比が１：１０〜１：２５の範囲にある方法。
  11. （１１）水で１：２５〜１：５０の比で希釈した１〜５
    モルの鉱酸共に（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
    （４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
    フェニルチオ）プロピオン酸（ I ）を長時間沸騰させ
    る２Ｓ−シス−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（
    ４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
    ４−（５Ｈ）−オンの製造方法。
  12. （１２）新規化合物としての、（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ、
    ３Ｒ）ラセミ混合体の形をなす２−ヒドロキシ−３−（
    ４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフ
    ェニルチオ）プロピオン酸。
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