JPH021466A - ラセミ酸の光学的分割方法 - Google Patents
ラセミ酸の光学的分割方法Info
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- JPH021466A JPH021466A JP1014941A JP1494189A JPH021466A JP H021466 A JPH021466 A JP H021466A JP 1014941 A JP1014941 A JP 1014941A JP 1494189 A JP1494189 A JP 1494189A JP H021466 A JPH021466 A JP H021466A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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- Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は構造式（Ｉ）：
％
で示される２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（但し、３（２−アセチルアミノフェニルチオ）
及び２−ヒドロキシ基はＥ形である）の光学的分割方法
に関する。化合物（＋）は、冠状動脈拡張活性を有する
ことが知られている、光学活性ベンゾチアゼピン類、特
に構造式（１１）：Ｎ魁）ン２ で示される２Ｓ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ３−ヒドロキシ−２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンの有用な中間体である。
ル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（但し、３（２−アセチルアミノフェニルチオ）
及び２−ヒドロキシ基はＥ形である）の光学的分割方法
に関する。化合物（＋）は、冠状動脈拡張活性を有する
ことが知られている、光学活性ベンゾチアゼピン類、特
に構造式（１１）：Ｎ魁）ン２ で示される２Ｓ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ３−ヒドロキシ−２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンの有用な中間体である。
［従来技術の課題］
薬理学的に活性な化合物（１１）及びこの化合物それ自
体の合成中間体両者の光学分割方法は文献に記載されて
いる。これら方法はいずれも入手や経済性及び品質に問
題がある光学活性物質を必要としている。
体の合成中間体両者の光学分割方法は文献に記載されて
いる。これら方法はいずれも入手や経済性及び品質に問
題がある光学活性物質を必要としている。
［課題を解決する手段及び作用・効果］ところが、驚く
べきことに、本発明の目的である、（２Ｒ１３Ｒ）−２
−ヒドロキシ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸と（２Ｓ
１３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル
）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）−プロピ
オン酸からなるラセミ混合体のナトリウム塩の分割を、
過飽和溶液に該塩の分離異性体を接種する優先結晶化に
より光学活性物質を使用せずに実施できることが見いだ
された。
べきことに、本発明の目的である、（２Ｒ１３Ｒ）−２
−ヒドロキシ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸と（２Ｓ
１３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル
）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）−プロピ
オン酸からなるラセミ混合体のナトリウム塩の分割を、
過飽和溶液に該塩の分離異性体を接種する優先結晶化に
より光学活性物質を使用せずに実施できることが見いだ
された。
光学異性体の分離は、溶液に存在する２つの異性体の公
知過飽和現象（Ｇ、＾ｍ１ａｒｄ、Ｒ，１１Ｉｙ。
知過飽和現象（Ｇ、＾ｍ１ａｒｄ、Ｒ，１１Ｉｙ。
Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、 １９５６，４４
７；Ｌ、Ｖｅｌｌｕｚ、Ｇ、Ａｍ１ａｒｄ Ｒ，１１１
ｙ、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、１９５３，９０３；Ｇ
、Ａｍ１ａｒｄ。
７；Ｌ、Ｖｅｌｌｕｚ、Ｇ、Ａｍ１ａｒｄ Ｒ，１１１
ｙ、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、１９５３，９０３；Ｇ
、Ａｍ１ａｒｄ。
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５９．１５．３８）を使
用し、引き続き、系を平衡状態にする通常の飽和条件が
得られるまで、これらのひとつを優先的に析出すること
によって可能である。次に、結晶化により得られた異性
体に等しい量のラセミ塩を添加すると、過飽和条件が回
復する。
用し、引き続き、系を平衡状態にする通常の飽和条件が
得られるまで、これらのひとつを優先的に析出すること
によって可能である。次に、結晶化により得られた異性
体に等しい量のラセミ塩を添加すると、過飽和条件が回
復する。
接種後、前に得た異性体とは逆の異性体が、添加したラ
セミ混合体と同じ債で結晶化する。
セミ混合体と同じ債で結晶化する。
同じ手順によって、添加、接種及び結晶化サイクルを繰
り返すと、符号が逆の光学異性体が交互に得られ、その
量は使用したラセミ誘導体の量に等しい。収率や光学的
品質に影響を与えることなく、このサイクルは何度でも
繰り返すことができる。
り返すと、符号が逆の光学異性体が交互に得られ、その
量は使用したラセミ誘導体の量に等しい。収率や光学的
品質に影響を与えることなく、このサイクルは何度でも
繰り返すことができる。
以下、簡潔を期すために、上記ラセミ混合体を（２Ｓ、
３Ｓ）（２１１，３Ｒ）酸と呼ぶ。
３Ｓ）（２１１，３Ｒ）酸と呼ぶ。
本発明によれば、異なる量の水を含む、あるいは無水の
低級アルコール又は低級ケトンを使用すると、（２Ｓ、
３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリウム塩の過飽和溶液を得
ることができる。２％〜４％の水を含むメタノールが特
に好適である。
低級アルコール又は低級ケトンを使用すると、（２Ｓ、
３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリウム塩の過飽和溶液を得
ることができる。２％〜４％の水を含むメタノールが特
に好適である。
４０℃以上から溶剤の還流温度までの温度で過飽和状態
に達する。溶剤混合物の含水量に依存する温度で、接種
後に結晶化が生じる。
に達する。溶剤混合物の含水量に依存する温度で、接種
後に結晶化が生じる。
この温度は原則的には１８℃〜４５℃である。
約２７℃〜３５℃の温度で結晶化を行うのが好ましい。
予め調製しておいたナトリウム塩から出発して、あるい
は上記酸の溶液をＮ ａ ＯＨでその場で処理して得た
ものを使用して、反応を行うことができる。本発明方法
後、化合物（＋）の光学的に純粋な右旋性塩を容易に得
ることができ、これから次の化合物を得ることができる
。
は上記酸の溶液をＮ ａ ＯＨでその場で処理して得た
ものを使用して、反応を行うことができる。本発明方法
後、化合物（＋）の光学的に純粋な右旋性塩を容易に得
ることができ、これから次の化合物を得ることができる
。
（ａ）ｐＨが約５になるまで単に鉱酸や有機酸で処理す
ると、対応する酸が得られる。
ると、対応する酸が得られる。
（ｂ）鉱酸で温和に加水分解すると、構造式（Ｉ Ｉ
＋）の（＋）２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（
２Ｓ、３Ｓ）が得られる。
＋）の（＋）２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（
２Ｓ、３Ｓ）が得られる。
（ｃ）僅かに強い条件では、構造式（ＩＶ）のベンゾチ
アゼピン誘導体が得られる。
アゼピン誘導体が得られる。
一般に、」二記（ｂ）における加水分解は４０℃〜８０
℃の温度で約１・１０−１：２５ｗ ／ ｗの酸・水比
及び１：■〜５・ｌの鉱酸：酸（１）モル比において行
う。逆に、環化は１・２５〜！＝５０の比において水で
希釈した鉱酸１〜５モルと共に酸（１）を長時間沸騰さ
せて行う。
℃の温度で約１・１０−１：２５ｗ ／ ｗの酸・水比
及び１：■〜５・ｌの鉱酸：酸（１）モル比において行
う。逆に、環化は１・２５〜！＝５０の比において水で
希釈した鉱酸１〜５モルと共に酸（１）を長時間沸騰さ
せて行う。
また、本発明は室温から上記方法で得られたナトリウム
塩とメタノールの混合物の還流温度までの温度でメタノ
ールで処理することによって該ナトリウム塩を精製する
方法にも関する。この処理の後に、得られた懸濁液を濾
過又は遠心分離する。これによって、光学的純度の高い
（２Ｓ、３Ｓ）−及び（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロキン
−３−（４−メトキノフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸のナトリウム塩が単
離される。精製処理は懸濁液の還流温度で１＝５〜ｌ：
２０ｗ／ｖのナトリウム塩：メタノールモル比において
行うのが好ましい。
塩とメタノールの混合物の還流温度までの温度でメタノ
ールで処理することによって該ナトリウム塩を精製する
方法にも関する。この処理の後に、得られた懸濁液を濾
過又は遠心分離する。これによって、光学的純度の高い
（２Ｓ、３Ｓ）−及び（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロキン
−３−（４−メトキノフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸のナトリウム塩が単
離される。精製処理は懸濁液の還流温度で１＝５〜ｌ：
２０ｗ／ｖのナトリウム塩：メタノールモル比において
行うのが好ましい。
以下、実施例によって本発明の詳細な説明するが、本発
明はこれに制限されるものではない。
明はこれに制限されるものではない。
実施例１
約６５℃で３３．３９ＣＯ，１モル）の２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル（ラ
セミ混合体）を７０ｘＱのトルエンに溶解した。１０ｙ
（０，１モル）の無水酢酸を加えた。反応は発熱反応で
あり、温度が約８５℃に上昇した。８０℃で６０分以上
経過した後、２５ｘＱ、の水で混合物を希釈し、５ｇの
Ｎ ａ ｔ ＣＯｓでゆっくり中和した。
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル（ラ
セミ混合体）を７０ｘＱのトルエンに溶解した。１０ｙ
（０，１モル）の無水酢酸を加えた。反応は発熱反応で
あり、温度が約８５℃に上昇した。８０℃で６０分以上
経過した後、２５ｘＱ、の水で混合物を希釈し、５ｇの
Ｎ ａ ｔ ＣＯｓでゆっくり中和した。
水性相をデカンテーションし、有機相を０℃に冷却し、
濾過し、そしてトルエン（２０１Ｑ）で洗浄した。３３
９の実質的に純粋な化合物が得られた。融点＝２０９℃
〜２１１℃、収率−理論値の８８％。
濾過し、そしてトルエン（２０１Ｑ）で洗浄した。３３
９の実質的に純粋な化合物が得られた。融点＝２０９℃
〜２１１℃、収率−理論値の８８％。
Ｃ＋ｅｌｌｔ＋Ｎ０ｓＳについての元素分析：ＨＮＳ
計算値＄： ６０．７７５，６４ ３．７２ ８．５４
実測値＄： ６０．７７５．６８ ３．７４ ８．５１
１Ｒスペクトル、ｃｍ−’ ： ３５５０（Ｎ１１）；１７３０（Ｃ００Ｃ１１３）；１
６８０（ＣＯＮＨ）。
実測値＄： ６０．７７５．６８ ３．７４ ８．５１
１Ｒスペクトル、ｃｍ−’ ： ３５５０（Ｎ１１）；１７３０（Ｃ００Ｃ１１３）；１
６８０（ＣＯＮＨ）。
４９（０，１モル）の水酸化ナトリウムを含む１００３
Ｆ１２のメタノールに３７．５９Ｃ０，１（０，１モル
）の２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル、ラセミ混合体（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ。
Ｆ１２のメタノールに３７．５９Ｃ０，１（０，１モル
）の２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル、ラセミ混合体（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ。
３Ｒ）を溶解した。約６０分間混合物を還流してから、
０℃に冷却した。得られた結晶化合物を濾過し、ｌ０ｘ
Ｑの水冷メタノールで洗浄した。６０℃で真空乾燥後、
３０ｇのラセミ混合物が得られた。収率：理論値の７８
％。
０℃に冷却した。得られた結晶化合物を濾過し、ｌ０ｘ
Ｑの水冷メタノールで洗浄した。６０℃で真空乾燥後、
３０ｇのラセミ混合物が得られた。収率：理論値の７８
％。
母液をリサイクルし、４９（０，１モル）以上の固体水
酸化ナトリウムを使用して、０．１モルのメチルエステ
ルを加水分解した。
酸化ナトリウムを使用して、０．１モルのメチルエステ
ルを加水分解した。
同じ手順を繰り返して、第１サイクルと等しい３７ｇと
いう同じ化合物を得た。ニサイクルの合計収率は理論値
の８７．５％であった。
いう同じ化合物を得た。ニサイクルの合計収率は理論値
の８７．５％であった。
別に、上記（ａ）の手順を繰り返し、水性相をデカンテ
ーションして、見出しのナトリウム塩を得ることができ
る。この後、６０℃で１ＯＮＮａＯＨＩＯｘｆｆとメタ
ノールｌ０ｚ（２との混合物で有機相を抽出する。生成
したヒドロアルコール系塩基外相を分離し、＋００ｘＱ
のアセトンで処理する。目的のナトリウム塩が結晶化し
、これを濾過し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥
する。３５ｇの純粋な塩が得られるが、これは理論値の
９１％に相当する。
ーションして、見出しのナトリウム塩を得ることができ
る。この後、６０℃で１ＯＮＮａＯＨＩＯｘｆｆとメタ
ノールｌ０ｚ（２との混合物で有機相を抽出する。生成
したヒドロアルコール系塩基外相を分離し、＋００ｘＱ
のアセトンで処理する。目的のナトリウム塩が結晶化し
、これを濾過し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥
する。３５ｇの純粋な塩が得られるが、これは理論値の
９１％に相当する。
Ｃ）ラセミ混合体の分割
約３％の水を含むＩＱのメタノールに還流しなから９０
ｙの（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリウム塩を溶
解した。これにＩＯりの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキ
ン−３−（４−メトキシフェニル） −３−（２−アセ
チルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を
加え、混合物を約４０℃に冷却した。３ｇ以上の（２Ｓ
、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３＝（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸ナトリウム塩を加え、混合物を３〜５時間ゆっく
り撹拌し、徐々に約２７〜３０℃に冷却した。析出物を
濾過し、メタノール（２Ｘ２０ｍｇ）で洗浄した。２３
ｇの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−１（２−アセチルアミノフェニルチオ
）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は８
５〜８７％であった。母液を約４０℃に冷却し、３ｇの
（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸を加え、ゆっくり撹拌しながら約２７〜３
０℃に冷却した。結晶を濾過し、２ｘ２０ｚぐのメタノ
ールで洗浄した。２３ｇの（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル） −３−（２アセ
チルアミノフエニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が
得られ、光学的純度は８７％であった。
ｙの（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリウム塩を溶
解した。これにＩＯりの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキ
ン−３−（４−メトキシフェニル） −３−（２−アセ
チルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を
加え、混合物を約４０℃に冷却した。３ｇ以上の（２Ｓ
、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３＝（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸ナトリウム塩を加え、混合物を３〜５時間ゆっく
り撹拌し、徐々に約２７〜３０℃に冷却した。析出物を
濾過し、メタノール（２Ｘ２０ｍｇ）で洗浄した。２３
ｇの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−１（２−アセチルアミノフェニルチオ
）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は８
５〜８７％であった。母液を約４０℃に冷却し、３ｇの
（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸を加え、ゆっくり撹拌しながら約２７〜３
０℃に冷却した。結晶を濾過し、２ｘ２０ｚぐのメタノ
ールで洗浄した。２３ｇの（２Ｒ１３Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル） −３−（２アセ
チルアミノフエニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が
得られ、光学的純度は８７％であった。
母液に２０ｇの（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ，３Ｒ）酸ナトリ
ウム塩を加え、還流して、完全に溶解した。溶液を約４
０℃に冷却し、３２の（２Ｓ、３Ｓ） −２−ヒドロキ
シ−３（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸を加え、ゆっくり撹
拌しながら３〜５時間２７〜３０℃に放冷した。結晶を
濾過し、２×２０１のメタノールで洗浄した。
ウム塩を加え、還流して、完全に溶解した。溶液を約４
０℃に冷却し、３２の（２Ｓ、３Ｓ） −２−ヒドロキ
シ−３（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸を加え、ゆっくり撹
拌しながら３〜５時間２７〜３０℃に放冷した。結晶を
濾過し、２×２０１のメタノールで洗浄した。
２３ｇの（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２アセチルアミノフエニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約８５％であった。
トキシフェニル）−３−（２アセチルアミノフエニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約８５％であった。
上記手順及び適正な制御に従って、所望ならば、母液は
何度でもリサイクルできる。
何度でもリサイクルできる。
分析制御
１）接種性に、メタノール溶液をチエツクしながら、２
ｘ（ｌの溶液を蒸留水で５０ｍ＋！に希釈する。ｐ Ｈ
は約１０でなければならない。
ｘ（ｌの溶液を蒸留水で５０ｍ＋！に希釈する。ｐ Ｈ
は約１０でなければならない。
２）エナンチオマーの結晶化中、濾過母液からサンプル
を探取し、旋光計でチエツクする。［α］２０°−２７
５°±１５℃で符号が成長結晶と逆な時に最適な結晶化
が生じる。３）２０℃で、１ｇの３２−ヒドロキシ３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２アセデルアミノフ
エニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩エナンチオマー
をＩ Ｎ Ｎ ａ ＯＩ］に溶解して、１００ｙ（！に
する。旋光性はｌｄｍ旋光計で読み取る。
を探取し、旋光計でチエツクする。［α］２０°−２７
５°±１５℃で符号が成長結晶と逆な時に最適な結晶化
が生じる。３）２０℃で、１ｇの３２−ヒドロキシ３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２アセデルアミノフ
エニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩エナンチオマー
をＩ Ｎ Ｎ ａ ＯＩ］に溶解して、１００ｙ（！に
する。旋光性はｌｄｍ旋光計で読み取る。
［α］””＝１７０°−１７５゜
光学的純度が１００％の化合物は光学活性［α］ ′。
０が２００°である。
実施例１とは別に、下記の手順も使用できる。
実施例２
ラセミ混合体分割
（同じ酸のエナンチオマーのひとつについて実施例４に
記載するようにして調製した）８４９の（２Ｓ、３Ｓ）
（２Ｒ，３Ｒ）酸及びＩＱ９の（２Ｓ、３Ｓ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキンフェニル）−３−（２ア
セチルアミノフエニルチオ）プロピオン酸を約４０℃で
３％の水を含むＩＱのメタノールに溶解した。ｌＯ％Ｎ
ａ ＯＩ−１のメタノール溶液（ｗ／ ｖ ） ｌ
Ｏ５ｘＱ溶液を滴下して混合物をｐｌ（１０にアルカリ
化した。
記載するようにして調製した）８４９の（２Ｓ、３Ｓ）
（２Ｒ，３Ｒ）酸及びＩＱ９の（２Ｓ、３Ｓ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキンフェニル）−３−（２ア
セチルアミノフエニルチオ）プロピオン酸を約４０℃で
３％の水を含むＩＱのメタノールに溶解した。ｌＯ％Ｎ
ａ ＯＩ−１のメタノール溶液（ｗ／ ｖ ） ｌ
Ｏ５ｘＱ溶液を滴下して混合物をｐｌ（１０にアルカリ
化した。
得られた溶液に３ｇの（２Ｓ、３Ｓ）
２−ヒドロキン−３−（４−メトキンフェニル）−３−
、（２−アセデルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナ
トリウム塩を接種し、混合物を２７〜３５℃で約３〜５
時間撹拌した。
、（２−アセデルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナ
トリウム塩を接種し、混合物を２７〜３５℃で約３〜５
時間撹拌した。
分離した結晶析出物を濾過し、２０１１Ｑのメタノール
で洗浄した。２３ｇの（２Ｓ、３Ｓ）２−ヒドロキン−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルア
ミノフェニルチオ）プロピオン酸が得られ、光学的純度
は約８７％であった。母液に２０ｇの（２Ｓ、３Ｓ）（
２Ｒ，３Ｒ）酸及び２２ｚ＆の１０％（ｗ ／ ｗ ）
Ｎ ａ ＯＨのメタノール溶液を加えた。溶液に３９
の（２Ｒ，３Ｒ）−２ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸ナトリウム塩を接種し、約２７〜３０℃で
約３〜５時間結晶を成長させてから、濾過し、約２０１
のメタノールで洗浄した。
で洗浄した。２３ｇの（２Ｓ、３Ｓ）２−ヒドロキン−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルア
ミノフェニルチオ）プロピオン酸が得られ、光学的純度
は約８７％であった。母液に２０ｇの（２Ｓ、３Ｓ）（
２Ｒ，３Ｒ）酸及び２２ｚ＆の１０％（ｗ ／ ｗ ）
Ｎ ａ ＯＨのメタノール溶液を加えた。溶液に３９
の（２Ｒ，３Ｒ）−２ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸ナトリウム塩を接種し、約２７〜３０℃で
約３〜５時間結晶を成長させてから、濾過し、約２０１
のメタノールで洗浄した。
２３ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル） −３−（２−アセチルアミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的
純度は約８５％であった。
メトキシフェニル） −３−（２−アセチルアミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的
純度は約８５％であった。
同じ手順で母液を再処理し、ラセミ酸を複数回にわけて
添加し、等しい量の右旋光性異性体及び左旋光性異性・
体を得た。
添加し、等しい量の右旋光性異性体及び左旋光性異性・
体を得た。
実施例１に記載した分析制御を行った。
実施例３
リウム塩−光学的純度約８０％−を還流してから、約２
０℃に冷却し、濾過し、そして１ＯｘＱのメタノールで
洗浄した。
０℃に冷却し、濾過し、そして１ＯｘＱのメタノールで
洗浄した。
１９ｇの化合物が得られ、光学純度は９０％以上であっ
た。
た。
光学的純度が約８０％の（−）エナンチオマーナトリウ
ム塩を使用して、同じ手順を繰り返した。１９ｇの化合
物が得られ、光学的純度は９０％以上であった。
ム塩を使用して、同じ手順を繰り返した。１９ｇの化合
物が得られ、光学的純度は９０％以上であった。
これら２つの処理か゛らの母液を合わせ、小音量になる
まで蒸発した。結晶を濾過して、実質的なラセミナトリ
ウム塩１２９を回収した。
まで蒸発した。結晶を濾過して、実質的なラセミナトリ
ウム塩１２９を回収した。
実施例４
ム塩
６０分間２５０舅ｅのメタノール中で２５７の（２Ｓ、
３Ｓ）−２−ヒドロキン−３（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナト光学的純度が９０％である、７８９の（２Ｓ、３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナトリウム塩を７５０ｘＱの水に溶解した。！２ｙの
酢酸を滴下して、ｐ Ｈを約５にした。混合物を約６０
分間結晶化させて、濾過し、１００ｚＩ２の水で洗浄し
た。
３Ｓ）−２−ヒドロキン−３（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナト光学的純度が９０％である、７８９の（２Ｓ、３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナトリウム塩を７５０ｘＱの水に溶解した。！２ｙの
酢酸を滴下して、ｐ Ｈを約５にした。混合物を約６０
分間結晶化させて、濾過し、１００ｚＩ２の水で洗浄し
た。
５９９の（２Ｓ、３Ｓ） −２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル） −３−（２−アセチルアミノフ
ェニルチオ）プロピオン酸が得られ、光学的純度は９８
〜１００％であった。
−メトキシフェニル） −３−（２−アセチルアミノフ
ェニルチオ）プロピオン酸が得られ、光学的純度は９８
〜１００％であった。
２０ｘ（ｌの３２％（ｗ ／ ｗ ）塩酸により酸性化
すると、母液から、１３ｇの実質的なラセミ酸が析出し
た。
すると、母液から、１３ｇの実質的なラセミ酸が析出し
た。
以下の実施例５及び６はそれぞれ本発明によって単離し
たエナンチオマーのベンゾチアゼピン誘導体（ＩＶ）へ
の環化及びその酸（Ｉ Ｉ Ｉ）への脱アセタール化に
関する。
たエナンチオマーのベンゾチアゼピン誘導体（ＩＶ）へ
の環化及びその酸（Ｉ Ｉ Ｉ）への脱アセタール化に
関する。
実施例５
２−（４−メトキシフェニル）−１，５Ｖつ−
１ｇのＫｌの存在下で２５ｍ（の３２％（Ｗ／ｗ）塩酸
を含む水３００ｘ（ｌに、９０ｇ（０゜２５モル）の（
２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸（実施例４で調製）を懸濁した。混合物を穏や
かに還流しながら約２０時間加熱し、懸濁液を約２０℃
に冷却し、析出物を水洗した。
を含む水３００ｘ（ｌに、９０ｇ（０゜２５モル）の（
２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸（実施例４で調製）を懸濁した。混合物を穏や
かに還流しながら約２０時間加熱し、懸濁液を約２０℃
に冷却し、析出物を水洗した。
６０℃で真空乾燥後、６５ｇの２８−ンスーヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−２−（４メトキシフエニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンが得られ
た。融点は２０６℃、そして［αコ、。は１０６゜（ｃ
＝１％、３０ ： ７０ジオキサン／メタノール中）で
あった。
−２，３−ジヒドロ−２−（４メトキシフエニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンが得られ
た。融点は２０６℃、そして［αコ、。は１０６゜（ｃ
＝１％、３０ ： ７０ジオキサン／メタノール中）で
あった。
実施例６
した化合物とからなっていた。
０．５９のＫｌの存在下で５０ｘＱの３２％（ｗ／ｖ）
塩酸を含む水３００ｚＱに６０７の（２Ｓ、３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を懸濁し
た。混合物をゆ゛っくり撹拌しながら約３０時間加熱し
、約８０℃で濾過し、約１０９の不溶物を分離し、濾液
を３０％（ｗ／ｗ）Ｎ ａ ＯＨでｐ Ｈ６に中和し、
約１５℃に冷却し、濾過し、そして完全に水洗した。３
６２の（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキン−３（４−メト
キシフェニル）−３〜（２−アミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸が８０％の収率で得られ、その光学的純度は９
８〜１００％であった。酸性ｐＨ高熱濾過不溶物は非加
水分解化合物とベンゾチアゼピン環に環化イ１ニー 三
人
塩酸を含む水３００ｚＱに６０７の（２Ｓ、３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を懸濁し
た。混合物をゆ゛っくり撹拌しながら約３０時間加熱し
、約８０℃で濾過し、約１０９の不溶物を分離し、濾液
を３０％（ｗ／ｗ）Ｎ ａ ＯＨでｐ Ｈ６に中和し、
約１５℃に冷却し、濾過し、そして完全に水洗した。３
６２の（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキン−３（４−メト
キシフェニル）−３〜（２−アミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸が８０％の収率で得られ、その光学的純度は９
８〜１００％であった。酸性ｐＨ高熱濾過不溶物は非加
水分解化合物とベンゾチアゼピン環に環化イ１ニー 三
人
Claims (12)
- （１）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ のラセミ酸塩（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ、３Ｒ）２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセ
チルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を対応するエナ
ンチオマーに光学分割する方法において、 過飽和によって該ラセミ混合体のナトリウ ム塩を分離し、酢酸又は鉱酸で酸性化することにより分
離したエナンチオマーナトリウム塩から（２Ｓ、３Ｓ）
（２Ｒ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸を得る方法。 - （２）２〜４重量％の水を含む低級アルコール又は低級
ケトン中で分割を行う請求項第１項記載の方法。 - （３）約３重量％の水を含むメタノール中で分割を行う
請求項第２項記載の方法。 - （４）１８℃〜４５℃の温度で分割を行う請求項第１〜
３項のいずれかに記載の方法。 - （５）２７℃〜３５℃の温度で分割を行う請求項第４項
記載の方法。 - （６）室温からエナンチオマーナトリウム塩とメタノー
ルの混合物の還流温度までの温度でメタノールを用いて
処理することによって該ナトリウム塩をさらに精製する
請求項第１〜５項のいずれか１項に記載の方法。 - （７）１：５０−１：２０（ｗ／ｖ）のナトリウム塩：
メタノール比で実施する請求項第６項記載の方法。 - （８）未精製エナンチオマーナトリウム塩を水に溶解し
、該ナトリウム塩中の所望エナンチオマーの含有量に等
しい量の酢酸又は鉱酸を添加することによって該ナトリ
ウム塩を精製する請求項第１〜６項のいずれか１項に記
載の方法。 - （９）所望のエナンチオマーの単離後、母液を完全に酸
性化して、ラセミ２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピン酸を回収する請求項第８項記載の方法。 - （１０）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニ
ルチオ）プロピン酸を製造する方法において、 ４０℃〜８０℃の温度で対応する（２Ｓ、 ３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−（２−アセチルアミ ノフェニルチオ）プロピオン酸（ I ）を酸１モルにつ
き１〜５モルの水性希釈鉱酸で加水分解し、鉱酸と水の
重量比が１：１０〜１：２５の範囲にある方法。 - （１１）水で１：２５〜１：５０の比で希釈した１〜５
モルの鉱酸共に（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
フェニルチオ）プロピオン酸（ I ）を長時間沸騰させ
る２Ｓ−シス−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４−（５Ｈ）−オンの製造方法。 - （１２）新規化合物としての、（２Ｓ、３Ｓ）（２Ｒ、
３Ｒ）ラセミ混合体の形をなす２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフ
ェニルチオ）プロピオン酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19234/88A IT1217988B (it) | 1988-01-28 | 1988-01-28 | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
| IT19234A/88 | 1988-01-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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