FI73977C

FI73977C - Foerfarande foer framstaellning av s- (karboxi-metyl)-(r)-cystein och s-(karboximetyl)-(s)-cystein.

Info

Publication number: FI73977C
Application number: FI830037A
Authority: FI
Inventors: Axel Kleemann; Juergen Martens; Horst Weigel
Original assignee: Degussa
Priority date: 1982-03-26
Filing date: 1983-01-06
Publication date: 1987-12-10
Also published as: DE3211127C1; DE3263571D1; EP0090087B1; JPS58172365A; EP0090087A1; FI73977B; FI830037L; FI830037A0; US4551548A; JPS6113706B2

Description

1 73977

Menetelmä S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ja S-(karbok-simetyyli)-(S)-kysteiinin valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä S-(karboksimetyyli)-5 (R)-kysteiinin ja S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin val mistamiseksi molempien enantiomeerien seoksesta.

S-(karboksimetyyli)-kysteiinillä, erityisesti (R)-enantiomeerillä, on merkitystä farmaseuttisena vaikutusai-neena ja sitä käytetään myös kosmeettisessa teollisuudessa, 10 esimerkiksi valmistettaessa hiusten kiinnitysaineita.

S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä on valmistettu pitkän aikaa lähtemällä luonnon keratiinipitoisista raaka-aineista. Nämä raaka-aineet hydrolysoitiin ja käsiteltiin edelleen (R)-kysteiiniksi, jonka voitiin sen jälkeen antaa 15 reagoida artikkelista J. Org. Chem. 16 (1951), ss. 749 - 753 tunnetulla menetelmällä alkalisessa väliaineessa kloo-rietikkahapon kanssa S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniksi. Sopivia luonnon raaka-aineita on kuitenkin käytettävissä vain rajoitetusti.

20 Sitä vastoin synteettistä (R,S)-kysteiiniä on hel posti saatavissa esimerkiksi artikkelin Angew. Chem. 93 (1981), ss. 680 - 683 mukaisella menetelmällä 2,2-dimetyy-li-3-tiatsoliinin ja 2,2-dimetyylitiatsolidiini-4-karbonit-riilin kautta. Sen reagoidessa kloorietikkahapon kanssa 25 muodostuu sitten S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä. Tämän rasemaatin erottaminen molemmiksi optisesti aktiivisiksi enantiomeereiksi vaatii tehokkaan erotusmenetelmän.

Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että molempien enantiomeerien seos liuotetaan veteen niin 30 suuren ammoniakkimäärän läsnäollessa, että muodostuneen am-moniumsuolojen liuoksen pH-arvo on välillä 6-9, ammonium-suolojen liuos saatetaan ylikyllästystilaan, toisen enantio-meerin ammoniumsuola kiteytetään lisäämällä tämän enantio-meerin ammoniumsuola-ymppikiteitä - mikäli lähtöseos sisäl-35 tää ylimäärin toista näistä enantiomeereistä, käytetään tämän enantiomeerin ammoniumsuolaa - erottuneet kiteet eristetään, jäljelle jääneen enantiomeerin ammoniumsuola kiteytetään lisäämällä jäljellä olevaan emäliuokseen tämän enan- 2 73977 tiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä, erottuneet kiteet eristetään ja lopuksi saadut S-(karboksimetyyli)-kysteii-ni-enantiomeerit vapautetaan ammoniumsuoloista.

Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi ero-5 tettava S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ja S-(karboksi-metyyli)-(S)-kysteiinin seos joko liuotetaan ammoniakin vesiliuokseen tai suspendoidaan veteen ja liuotetaan johtamalla suspensioon ammoniakkia kaasun muodossa. Kummassakin tapauksessa ammoniakin määrä on mitoitettava sellaiseksi, 10 että muodostuneen ammoniakkisuolojen liuoksen pH-arvo on välillä 6-9, ensisijaisesti välillä 7 - 8,5. Jotta ammo-niumsuolojen liuos saataisiin alusta pitäen mahdollisimman konsentroiduksi, voi olla tarkoituksenmukaista, että liuottaminen suoritetaan normaalia korkeammassa, välillä 25 -75°C 15 olevassa lämpötilassa.

Tämän jälkeen ammoniumsuolojen liuos saatetaan yli-kyllästystilaan. Tämä voi tapahtua olosuhteista riippuen haihduttamalla tai jäähdyttämällä liuos, lisäämällä veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, erityisesti meta-20 nolia tai etanolia, tai useamman tällaisen toimenpiteen yhdistelmän avulla.

Sen jälkeen kiteytetään tämän enantiomeerin ammo-niumsuola lisäämällä tämän enantiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä. Jos lähtöseos on aito rasemaatti, sisältäen 25 siis kumpaakin enantiomeeriä suhteessa 1:1, ymppäämiseen voidaan käyttää S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin tai S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa. Jos sitä vastoin lähtöseos jo sisältää ylimäärin toista enantiomeeriä, ymppäykseen on käytettävä ylimäärin läsnäolevan enan-30 tiomeerin ammoniumsuolaa.

Erottuneet kiteet eristetään tarkoituksenmukaisesti jonkin hetken seisottamisen jälkeen. Eristäminen voi tapahtua tavalliseen tapaan, esim. suodattamalla, sentrifu-goimalla tai dekantoimalla emäliuos. Raakakiteet voidaan 35 tämän jälkeen puhdistaa edelleen, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta metanolista, mahdollisesti lisäämällä kyseisen optisesti puhtaan ammoniumsuolan ymppikitei-tä.

3 73977

Ensimmäisen enantiomeerin ammoniumsuolan eristämisen jälkeen jäljelle jääneeseen emäliuokseen, joka sisältää ylimäärin toisen enantiomeerin ammoniumsuolaa, lisätään nyt tämän toisen enantiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä, jol-5 loin tämän toisenkin enantiomeerin ammoniumsuola saadaan kiteytymään. Erottuneet kiteet eristetään jälleen ja puhdistetaan edelleen edellä selitetyllä tavalla.

Erittäin edullista on, jos ensimmäisen enantiomeerin ammoniumsuolan eristämisen jälkeen jäljelle jääneeseen emä-10 liuokseen lisätään ennen jatkokäsittelyä lisää raseemista S-(karboksimetyyli)-kysteiiniä, joko ammoniumsuolan muodossa tai lisäämällä saman aikaisesti ammoniakkia sellaisin määrin, että muodostuneen liuoksen pH-arvo on jälleen edellä mainituissa rajoissa.

15 Lopuksi kyseinen S-(karboksimetyyli)-kysteiini va pautetaan erikseen molemmista erotetuista ja mahdollisesti edelleen puhdistetuista ammoniumsuoloista. Tämä voi tapahtua esimerkiksi siten, että ammoniumsuola liuotetaan veteen ja pH-arvo säädetään epäorgaanisella hapolla, esim. suola-20 hapolla, lähelle S-(karboksimetyyli)-kysteiinin isoelektris-tä pistettä, siis pH-arvoon noin 2-3. Tällöin erilleen saostuva S-(karboksimetyyli)-kysteiini eristetään ja kuivataan. Vaihtoehtoisesti ammoniumsuola voidaan muuttaa io-ninvaihtaja avulla vapaaksi S-(karboksimetyyli)-kysteiinik-25 si.

Erityisen edulliseksi keksinnön mukainen menetelmä muodostuu jos se suoritetaan lukuisissa seuraavan reaktio-kaavion mukaisissa vaiheissa. Tässä kaaviossa (RSJ-SCC.NH^ merkitsee raseemisen S-(karboksimetyyli)-kysteiinin ammo-30 niumsuolaa, (R)-SCC.NH-j S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa ja (SJ-SCC.NH^ S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa.

4 73977

Reaktiokaavio (rs)-scc.nh3 5 (r)-scc.nh3 (s)-scc.nh31 emäliuos «A«

(rs)-scc.nhJ

m— + (RS)-SCC.NH3 10 emäliuos ({rsJ+scc.nh^ ^-+ (RS)-SCC.NH3 ( R) -see .UhT^ T< S) -see. NH3 3 + J Y emäliuos"C" (RS)-SCC.NH-

u I

20 [ + jne.

25 Paremman kokonaiskuvan saamiseksi tässä kaaviossa ei ole huomioitu mahdollisesti tarpeellista kyseisen eristetyn ammoniumsuolan uusintakiteytystä. Jos uusintakiteytys suoritetaan, tarkoituksenmukaisuussyistä tällöin saatava emäliuos lisätään erotusvaiheen sopivaan emäliuokseen, siis 30 esim. (R)-SCC.NH3:n uusintakiteytyksen emäliuos "B":n emä-liuokseen jne. ja (S)-SCC,NH3:n uusintakiteytyksen emäliuos emäliuokseen "A", "C" jne.. Mikäli ammoniumsuolojen liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan lisäämällä orgaanista liuotinta ja/tai kulloinkin erotetun ammoniumsuolan uusin- 35 takiteytyksessä käytetään mukana sellaista orgaanista liuotinta, suositeltavaa on, että saadut orgaaniset liuottimet erotetaan tislaamalla ennen mahdollisesti yhdistettyjen emä-liuosten jatkokäsittelyä.

5 73977

Kuvatun monivaiheisen menetelmätavan yhteydessä molempien enantiomeerien ammoniumsuolat erottuvat toisistaan lopuksi täydellisesti, minkä seurauksena molempien optisesti aktiivisten S-(karboksimetyyli)-kysteiinien saannot ovat 5 vastaavasti suuret.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää myös puhdistettaessa raakaa, optiselta puhtaudeltaan vielä epätyydyttävää S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä tai S-(karboksimetyyli) -(S)-kysteiiniä, joissa toista enantiomeereis-10 tä on jo ylimäärin. Tällä lisäpuhdistuksella on erityinen merkitys puhtaan S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin saamiseksi, joka on valmistettu (R,R)-kystiinistä tai (R)-kys-teiinistä. Sillä hydrolysoitaessa luonnon keratiinipitoisia raaka-aineita tapahtuu huomattavassa määrin luonnon kystii-15 nin tai kysteiinin rasemisoitumista.

Toisaalta keksinnön mukaisella menetelmällä saadulle ja aikaisemmin vielä vähemmän kysytylle S-(karboksimetyyli) - (S) -kysteiinille voidaan luonnollisesti suorittaa raseraisointikäsittely ja sen jälkeen sitä voidaan käyttää 20 lähtöaineena edelleen S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin saamiseksi. Rasemisoituminen voidaan aiheuttaa esimerkiksi keittämällä suolahapon vesiliuoksessa salisyylialdehydin läsnäollessa.

Keksintöä selvennetään lähemmin seuraavin esimer-25 kein. Prosentit tarkoittavat painoprosentteja, ellei toisin ole mainittu.

Esimerkeissä käytettyä S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä valmistettiin seuraavasti: 140 g (1 mooli) synteettistä (R,S)-kysteiini-hydro-30 kloridia ja 160 g ( 4 moolia) natriumhydroksidia liuotettiin 1000 mlraan vettä. Liuokseen lisättiin ensin 3 g nat-riumvetysulfiittia ja sitten 45 minuutin aikana 95 g (1 moo li) monokloorietikkahappoa. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin tänä aikana 20°C:ssa ja sen jälkeen vielä 3 tuntia 35 25 - 30°C:ssa. Lopuksi säädettiin pH arvoon 3,0 lisäämällä väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta, minkä jälkeen erottui S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä. Se suodatettiin erilleen 10°C:ssa, pestiin vedellä niin kauan, että suodoksessa 6 73977 ei ollut enää kloridi-ioneja ja kuivattiin vakuumissa 150°C:ssa. Saanto oli 173 g, vastaten 97 %:a teoreettisesta määrästä, sulamispiste oli 188 - 192°C (hajosi). Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu: C 33,51 H 5,06 N 7,82 S 17,89

Todettu: C 33,70 H 5,07 N 7,91 S 17,79

Esimerkeissä saatujen optisesti aktiivisten enan-tiomeerien osalta tutkittiin niiden spesifinen kiertoarvo ast. cm3/dm.g.

10 Esimerkki 1 40 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä sekoitettiin 40 ml:n kanssa vettä ja lämmittämällä 60°C:ssa lisättiin 24-%:ista ammoniakin vesiliuosta kunnes pH:ssa 8,5 syntyi kirkas liuos. 70 ml:n metyylialkoholia lisäämisen 15 jälkeen jäähdytettiin 20°C:seen ja liuokseen ympättiin 220 mg S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa. Suodatettiin 70 minuutin kuluttua. Jäännös kiteytettiin uudelleen 70~%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 3,1 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammonium-20 suolaa, jonka kiertoarvo - -29,8° (c = 5, vesi).

Suola liuotettiin 20 ml:aan vettä ja pH säädettiin suolahapolla arvoon 2,5. Suodattamisen, 100 ml:11a vettä suoritetun pesun ja kuivaamisen jälkeen jäljelle jäi 2,6 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo - 25 -34,4° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).

S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolan erottamisen jälkeen jäljelle jääneeseen suodokseen liuotettiin 35°C:ssa lämmittäen 8 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiinin ammoniumsuolaa. Kirkas jäännös jäähdytettiin 30 20°C:seen ja siihen ympättiin muutamia S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolan kiteitä. 35 minuutin kuluttua saatiin suodattamalla 7,8 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo (QlJp° = +20,7° (c = 5, vesi).

35 Suola kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta metyy lialkoholista, sen jälkeen se liuotettiin 20 ml:aan vettä. Liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (200 ml) ja kuivattiin, jolloin 7 73977 saatiin 4,8 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo (jXJ^ = +34,0° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).

Esimerkki 2 5 Seos, jossa oli 75 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)- kysteiiniä ja 5 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, liuotettiin lämmittäen 60°C:ssa 70 ml:aan vettä ja 42 ml:aan 24-%:ista ammoniakin vesiliuosta. Kirkkaaseen liuokseen, jonka pH oli 8,0 lisättiin 140 ml metyylialkoholia ja jääh-10 dytettiin 25°C:seen. Sekoittamalla hitaasti ylikyllästettyä kirkasta liuosta siihen ympättiin 200 mg S-(karboksimetyyli) -(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa. 25 minuutin kuluttua karkeat värittömät kiteet suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa. Saatiin 19,1 g S-(karboksimetyyli)-(R)-15 kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo = -25,6° (c = 5, vesi).

Kiteyttämällä uudelleen 80~%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon = -30,6°.

Suola liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin 20 happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Erottuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 13,9 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo ~ “35,1° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH- arvoon 6).

25 S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolan erottamisen jälkeen jäljelle jääneeseen suodokseen ympättiin 100 mg S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa ja seoksen annettiin seistä paikoillaan 20 minuuttia. Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 8,6 g S-(karboksimetyy-30 li) - (S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo (&_ = +24,9° (c = 5, vesi).

Kiteyttämällä uudelleen 80-%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon = +30,6°.

Suola liuotettiin 40 ml:aan vettä ja liuos tehtiin 35 happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Erottuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 6,1 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kierto-arvo - +35,0° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6) .

β 73977

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 74 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja 6 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, sekoitettiin 50°C:ssa lämmittäen 70 ml:an kanssa vettä ja 5 lisättiin 24-%:ista ammoniakin vesiliuosta, kunnes pH-ar-vossa 7,8 syntyi kirkas liuos. Lisättiin 140 ml metyylialkoholia, liuos jäähdytettiin 23°C:seen, siihen ympättiin 60 mg S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa ja annettiin seistä paikoillaan sekoittamatta 20 minuuttia.

10 Tämän jälkeen suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,4 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo ~ +23,8° (c = 5, vesi).

Kiteyttämällä uudelleen 80-%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon = +30,8°.

15 Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C 30,60 H 6,16 N 14,28 S 16,34

Todettu: C 30,48 H 6,21 N 14,10 S 16,30

Suola liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pes-20 tiin vedellä (90 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,9 g S-(karboksimetyyli) - (S)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo = +34,8° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).

S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolan erottamisen jälkeen jäljelle jääneeseen suodokseen lisät-25 tiin 20 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä, lämmitettiin 45°C:seen ja muutettiin kirkkaaksi liuokseksi johtamalla seokseen ammoniakkikaasua, kunnes pH-arvo oli 7,8. Jäähdytettiin 28°C:seen ja ylikyllästettyyn liuokseen lisättiin 50 mg S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa.

30 25 minuutin kuluessa kiteytyi 19,6 g S-(karboksimetyyli)- (R)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo = -21,6° (c = 5, vesi).

Kiteyttämällä uudelleen 80-%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon (pt)^ =-30,1°. 35 Suola liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (40 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,3 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo 9 73977 = -35,1° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C 33,51 H 5,06 N 7,82 S 17,89

Todettu: C 33,65 H 5,12 N 7,94 S 17,82 5 Esimerkki 4

Seokseen, jossa oli 91 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja 9 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, lisättiin 50°C:n vesihauteen lämpötilassa 40 ml vettä ja sekoitettiin ammoniakin väkevän vesiliuoksen kanssa, kunnes 10 pH-arvossa 7,6 syntyi kirkas liuos. Tämä liuos jäähdytettiin 25°C:seen ja siihen ympättiin 100 mg S-(karboksimetyyli) -(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa. 45 minuutin kuluttua ki-deliete suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 23,3 g S-(karboksimetyyli) -(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kier-15 toarvo = +24,2° (c = 5, vesi) ja emäliuosta "A".

Suola kiteytettiin uudelleen 80-%:isesta metyyli-alkoholin vesiliuoksesta, liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (75 ml) ja kuivattiin, jolloin 20 saatiin 16,0 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo = +34,8° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH- arvoon 6).

Emäliuos "A" lämmitettiin 50°C:seen, lisättiin 20 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja pH säädettiin 25 arvoon 7,6 väkevällä ammoniakin vesiliuoksella. Jäähdytettiin 25°C:seen, jonka jälkeen seokseen ympättiin 100 mg S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa.

45 minuutin kuluttua suodatettiin uudelleen, jolloin saatiin 20,5 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin am-30 moniumsuolaa, jonka kiertoarvo ~ “23,9° (c = 5, ve si) ja emäliuosta "B".

Suola kiteytettiin uudelleen 80-%:isesta metyyli-alkoholin vesiliuoksesta, liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suo-35 datettiin, pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 14,2 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo - -35,0° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH- arvoon 6).

10 73977

Emäliuos "B" lämmitettiin uudelleen 50°C:seen, lisättiin 20 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja pH säädettiin arvoon 7,6 väkevällä ammoniakin vesiliuoksella. Jäähdytettiin 25°C:seen ja ympättiin 100 mg S-(karboksi-5 metyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa seokseen. 45 minuutin kuluttua suodatettiin uudelleen, jolloin saatiin 22,6 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo ~ +23,0° (c = 5, vesi) ja emäliuos- ta "C".

10 Kiteytettiin uudelleen 80-%:isesta metyylialkoho lin vesiliuoksesta, liuotettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin liuos happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (150 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,5 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kiertoar-15 vo (et)= +35,1° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).

Emäliuos "C" käsiteltiin samalla tavalla kuin emä-liuos "A", jolloin saatiin vielä 14,5 g S-(karboksimetyyli) -(R)-kysteiiniä.

Claims

11 73977

1. Menetelmä S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ja S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin valmistamiseksi molem-5 pien enantiomeerien seoksesta, tunnettu siitä, että seos liuotetaan veteen niin suuren ammoniakkimäärän läsnäollessa, että muodostuneen ammoniumsuolojen liuoksen pH-arvo on välillä 6-9, ammoniumsuolojen liuos saatetaan ylikyllästystilaan, toisen enantiomeerin ammoniumsuolo la kiteytetään lisäämällä tämän enantiomeerin ammoniumsuo-la-ymppikiteitä - mikäli lähtöseos sisältää ylimäärin toista näistä enantiomeereistä, käytetään tämän enantiomeerin ammoniumsuolaa - erottuneet kiteet eristetään, jäljelle jääneen enantiomeerin ammoniumsuola kiteytetään li-15 säämällä jäljellä olevaan emäliuokseen tämän enantiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä, erottuneet kiteet eristetään ja lopuksi saadut S-(karboksimetyyli)-kysteiini-enantiomeerit vapautetaan ammoniumsuoloista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että ammoniakki lisätään vesiliuoksen muodossa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniakki lisätään ammoniak-kikaasuna.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että ammoniumsuolojen liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan konsentroimalla liuos.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniumsuolojen 30 liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan jäähdyttämällä liuos.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniumsuolojen liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan lisäämällä liuokseen veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisen enantiomeerin ammoniumsuolan eristämisen jälkeen jäljelle jääneeseen emäliuokseen lisätään ennen jatkokäsittelyä raseemis-ta S-(karboksimetyyli)-kysteiiniä ja ammoniakkia tai rasee-40 misen S-(karboksimetyyli)kysteiinin ammoniumsuolaa. 12 73977