FI73977C - Foerfarande foer framstaellning av s- (karboxi-metyl)-(r)-cystein och s-(karboximetyl)-(s)-cystein. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av s- (karboxi-metyl)-(r)-cystein och s-(karboximetyl)-(s)-cystein. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73977C FI73977C FI830037A FI830037A FI73977C FI 73977 C FI73977 C FI 73977C FI 830037 A FI830037 A FI 830037A FI 830037 A FI830037 A FI 830037A FI 73977 C FI73977 C FI 73977C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cysteine
- carboxymethyl
- ammonium salt
- solution
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 73977
Menetelmä S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ja S-(karbok-simetyyli)-(S)-kysteiinin valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä S-(karboksimetyyli)-5 (R)-kysteiinin ja S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin val mistamiseksi molempien enantiomeerien seoksesta.
S-(karboksimetyyli)-kysteiinillä, erityisesti (R)-enantiomeerillä, on merkitystä farmaseuttisena vaikutusai-neena ja sitä käytetään myös kosmeettisessa teollisuudessa, 10 esimerkiksi valmistettaessa hiusten kiinnitysaineita.
S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä on valmistettu pitkän aikaa lähtemällä luonnon keratiinipitoisista raaka-aineista. Nämä raaka-aineet hydrolysoitiin ja käsiteltiin edelleen (R)-kysteiiniksi, jonka voitiin sen jälkeen antaa 15 reagoida artikkelista J. Org. Chem. 16 (1951), ss. 749 - 753 tunnetulla menetelmällä alkalisessa väliaineessa kloo-rietikkahapon kanssa S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniksi. Sopivia luonnon raaka-aineita on kuitenkin käytettävissä vain rajoitetusti.
20 Sitä vastoin synteettistä (R,S)-kysteiiniä on hel posti saatavissa esimerkiksi artikkelin Angew. Chem. 93 (1981), ss. 680 - 683 mukaisella menetelmällä 2,2-dimetyy-li-3-tiatsoliinin ja 2,2-dimetyylitiatsolidiini-4-karbonit-riilin kautta. Sen reagoidessa kloorietikkahapon kanssa 25 muodostuu sitten S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä. Tämän rasemaatin erottaminen molemmiksi optisesti aktiivisiksi enantiomeereiksi vaatii tehokkaan erotusmenetelmän.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että molempien enantiomeerien seos liuotetaan veteen niin 30 suuren ammoniakkimäärän läsnäollessa, että muodostuneen am-moniumsuolojen liuoksen pH-arvo on välillä 6-9, ammonium-suolojen liuos saatetaan ylikyllästystilaan, toisen enantio-meerin ammoniumsuola kiteytetään lisäämällä tämän enantio-meerin ammoniumsuola-ymppikiteitä - mikäli lähtöseos sisäl-35 tää ylimäärin toista näistä enantiomeereistä, käytetään tämän enantiomeerin ammoniumsuolaa - erottuneet kiteet eristetään, jäljelle jääneen enantiomeerin ammoniumsuola kiteytetään lisäämällä jäljellä olevaan emäliuokseen tämän enan- 2 73977 tiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä, erottuneet kiteet eristetään ja lopuksi saadut S-(karboksimetyyli)-kysteii-ni-enantiomeerit vapautetaan ammoniumsuoloista.
Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi ero-5 tettava S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ja S-(karboksi-metyyli)-(S)-kysteiinin seos joko liuotetaan ammoniakin vesiliuokseen tai suspendoidaan veteen ja liuotetaan johtamalla suspensioon ammoniakkia kaasun muodossa. Kummassakin tapauksessa ammoniakin määrä on mitoitettava sellaiseksi, 10 että muodostuneen ammoniakkisuolojen liuoksen pH-arvo on välillä 6-9, ensisijaisesti välillä 7 - 8,5. Jotta ammo-niumsuolojen liuos saataisiin alusta pitäen mahdollisimman konsentroiduksi, voi olla tarkoituksenmukaista, että liuottaminen suoritetaan normaalia korkeammassa, välillä 25 -75°C 15 olevassa lämpötilassa.
Tämän jälkeen ammoniumsuolojen liuos saatetaan yli-kyllästystilaan. Tämä voi tapahtua olosuhteista riippuen haihduttamalla tai jäähdyttämällä liuos, lisäämällä veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, erityisesti meta-20 nolia tai etanolia, tai useamman tällaisen toimenpiteen yhdistelmän avulla.
Sen jälkeen kiteytetään tämän enantiomeerin ammo-niumsuola lisäämällä tämän enantiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä. Jos lähtöseos on aito rasemaatti, sisältäen 25 siis kumpaakin enantiomeeriä suhteessa 1:1, ymppäämiseen voidaan käyttää S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin tai S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa. Jos sitä vastoin lähtöseos jo sisältää ylimäärin toista enantiomeeriä, ymppäykseen on käytettävä ylimäärin läsnäolevan enan-30 tiomeerin ammoniumsuolaa.
Erottuneet kiteet eristetään tarkoituksenmukaisesti jonkin hetken seisottamisen jälkeen. Eristäminen voi tapahtua tavalliseen tapaan, esim. suodattamalla, sentrifu-goimalla tai dekantoimalla emäliuos. Raakakiteet voidaan 35 tämän jälkeen puhdistaa edelleen, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta metanolista, mahdollisesti lisäämällä kyseisen optisesti puhtaan ammoniumsuolan ymppikitei-tä.
3 73977
Ensimmäisen enantiomeerin ammoniumsuolan eristämisen jälkeen jäljelle jääneeseen emäliuokseen, joka sisältää ylimäärin toisen enantiomeerin ammoniumsuolaa, lisätään nyt tämän toisen enantiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä, jol-5 loin tämän toisenkin enantiomeerin ammoniumsuola saadaan kiteytymään. Erottuneet kiteet eristetään jälleen ja puhdistetaan edelleen edellä selitetyllä tavalla.
Erittäin edullista on, jos ensimmäisen enantiomeerin ammoniumsuolan eristämisen jälkeen jäljelle jääneeseen emä-10 liuokseen lisätään ennen jatkokäsittelyä lisää raseemista S-(karboksimetyyli)-kysteiiniä, joko ammoniumsuolan muodossa tai lisäämällä saman aikaisesti ammoniakkia sellaisin määrin, että muodostuneen liuoksen pH-arvo on jälleen edellä mainituissa rajoissa.
15 Lopuksi kyseinen S-(karboksimetyyli)-kysteiini va pautetaan erikseen molemmista erotetuista ja mahdollisesti edelleen puhdistetuista ammoniumsuoloista. Tämä voi tapahtua esimerkiksi siten, että ammoniumsuola liuotetaan veteen ja pH-arvo säädetään epäorgaanisella hapolla, esim. suola-20 hapolla, lähelle S-(karboksimetyyli)-kysteiinin isoelektris-tä pistettä, siis pH-arvoon noin 2-3. Tällöin erilleen saostuva S-(karboksimetyyli)-kysteiini eristetään ja kuivataan. Vaihtoehtoisesti ammoniumsuola voidaan muuttaa io-ninvaihtaja avulla vapaaksi S-(karboksimetyyli)-kysteiinik-25 si.
Erityisen edulliseksi keksinnön mukainen menetelmä muodostuu jos se suoritetaan lukuisissa seuraavan reaktio-kaavion mukaisissa vaiheissa. Tässä kaaviossa (RSJ-SCC.NH^ merkitsee raseemisen S-(karboksimetyyli)-kysteiinin ammo-30 niumsuolaa, (R)-SCC.NH-j S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa ja (SJ-SCC.NH^ S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa.
4 73977
Reaktiokaavio (rs)-scc.nh3 5 (r)-scc.nh3 (s)-scc.nh31 emäliuos «A«
(rs)-scc.nhJ
m— + (RS)-SCC.NH3 10 emäliuos ({rsJ+scc.nh^ ^-+ (RS)-SCC.NH3 ( R) -see .UhT^ T< S) -see. NH3 3 + J Y emäliuos"C" (RS)-SCC.NH-
u I
20 [ + jne.
25 Paremman kokonaiskuvan saamiseksi tässä kaaviossa ei ole huomioitu mahdollisesti tarpeellista kyseisen eristetyn ammoniumsuolan uusintakiteytystä. Jos uusintakiteytys suoritetaan, tarkoituksenmukaisuussyistä tällöin saatava emäliuos lisätään erotusvaiheen sopivaan emäliuokseen, siis 30 esim. (R)-SCC.NH3:n uusintakiteytyksen emäliuos "B":n emä-liuokseen jne. ja (S)-SCC,NH3:n uusintakiteytyksen emäliuos emäliuokseen "A", "C" jne.. Mikäli ammoniumsuolojen liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan lisäämällä orgaanista liuotinta ja/tai kulloinkin erotetun ammoniumsuolan uusin- 35 takiteytyksessä käytetään mukana sellaista orgaanista liuotinta, suositeltavaa on, että saadut orgaaniset liuottimet erotetaan tislaamalla ennen mahdollisesti yhdistettyjen emä-liuosten jatkokäsittelyä.
5 73977
Kuvatun monivaiheisen menetelmätavan yhteydessä molempien enantiomeerien ammoniumsuolat erottuvat toisistaan lopuksi täydellisesti, minkä seurauksena molempien optisesti aktiivisten S-(karboksimetyyli)-kysteiinien saannot ovat 5 vastaavasti suuret.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää myös puhdistettaessa raakaa, optiselta puhtaudeltaan vielä epätyydyttävää S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä tai S-(karboksimetyyli) -(S)-kysteiiniä, joissa toista enantiomeereis-10 tä on jo ylimäärin. Tällä lisäpuhdistuksella on erityinen merkitys puhtaan S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin saamiseksi, joka on valmistettu (R,R)-kystiinistä tai (R)-kys-teiinistä. Sillä hydrolysoitaessa luonnon keratiinipitoisia raaka-aineita tapahtuu huomattavassa määrin luonnon kystii-15 nin tai kysteiinin rasemisoitumista.
Toisaalta keksinnön mukaisella menetelmällä saadulle ja aikaisemmin vielä vähemmän kysytylle S-(karboksimetyyli) - (S) -kysteiinille voidaan luonnollisesti suorittaa raseraisointikäsittely ja sen jälkeen sitä voidaan käyttää 20 lähtöaineena edelleen S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin saamiseksi. Rasemisoituminen voidaan aiheuttaa esimerkiksi keittämällä suolahapon vesiliuoksessa salisyylialdehydin läsnäollessa.
Keksintöä selvennetään lähemmin seuraavin esimer-25 kein. Prosentit tarkoittavat painoprosentteja, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkeissä käytettyä S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä valmistettiin seuraavasti: 140 g (1 mooli) synteettistä (R,S)-kysteiini-hydro-30 kloridia ja 160 g ( 4 moolia) natriumhydroksidia liuotettiin 1000 mlraan vettä. Liuokseen lisättiin ensin 3 g nat-riumvetysulfiittia ja sitten 45 minuutin aikana 95 g (1 moo li) monokloorietikkahappoa. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin tänä aikana 20°C:ssa ja sen jälkeen vielä 3 tuntia 35 25 - 30°C:ssa. Lopuksi säädettiin pH arvoon 3,0 lisäämällä väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta, minkä jälkeen erottui S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä. Se suodatettiin erilleen 10°C:ssa, pestiin vedellä niin kauan, että suodoksessa 6 73977 ei ollut enää kloridi-ioneja ja kuivattiin vakuumissa 150°C:ssa. Saanto oli 173 g, vastaten 97 %:a teoreettisesta määrästä, sulamispiste oli 188 - 192°C (hajosi). Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu: C 33,51 H 5,06 N 7,82 S 17,89
Todettu: C 33,70 H 5,07 N 7,91 S 17,79
Esimerkeissä saatujen optisesti aktiivisten enan-tiomeerien osalta tutkittiin niiden spesifinen kiertoarvo ast. cm3/dm.g.
10 Esimerkki 1 40 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä sekoitettiin 40 ml:n kanssa vettä ja lämmittämällä 60°C:ssa lisättiin 24-%:ista ammoniakin vesiliuosta kunnes pH:ssa 8,5 syntyi kirkas liuos. 70 ml:n metyylialkoholia lisäämisen 15 jälkeen jäähdytettiin 20°C:seen ja liuokseen ympättiin 220 mg S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa. Suodatettiin 70 minuutin kuluttua. Jäännös kiteytettiin uudelleen 70~%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 3,1 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammonium-20 suolaa, jonka kiertoarvo - -29,8° (c = 5, vesi).
Suola liuotettiin 20 ml:aan vettä ja pH säädettiin suolahapolla arvoon 2,5. Suodattamisen, 100 ml:11a vettä suoritetun pesun ja kuivaamisen jälkeen jäljelle jäi 2,6 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo - 25 -34,4° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).
S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolan erottamisen jälkeen jäljelle jääneeseen suodokseen liuotettiin 35°C:ssa lämmittäen 8 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiinin ammoniumsuolaa. Kirkas jäännös jäähdytettiin 30 20°C:seen ja siihen ympättiin muutamia S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolan kiteitä. 35 minuutin kuluttua saatiin suodattamalla 7,8 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo (QlJp° = +20,7° (c = 5, vesi).
35 Suola kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta metyy lialkoholista, sen jälkeen se liuotettiin 20 ml:aan vettä. Liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (200 ml) ja kuivattiin, jolloin 7 73977 saatiin 4,8 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo (jXJ^ = +34,0° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).
Esimerkki 2 5 Seos, jossa oli 75 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)- kysteiiniä ja 5 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, liuotettiin lämmittäen 60°C:ssa 70 ml:aan vettä ja 42 ml:aan 24-%:ista ammoniakin vesiliuosta. Kirkkaaseen liuokseen, jonka pH oli 8,0 lisättiin 140 ml metyylialkoholia ja jääh-10 dytettiin 25°C:seen. Sekoittamalla hitaasti ylikyllästettyä kirkasta liuosta siihen ympättiin 200 mg S-(karboksimetyyli) -(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa. 25 minuutin kuluttua karkeat värittömät kiteet suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa. Saatiin 19,1 g S-(karboksimetyyli)-(R)-15 kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo = -25,6° (c = 5, vesi).
Kiteyttämällä uudelleen 80~%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon = -30,6°.
Suola liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin 20 happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Erottuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 13,9 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo ~ “35,1° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH- arvoon 6).
25 S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolan erottamisen jälkeen jäljelle jääneeseen suodokseen ympättiin 100 mg S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa ja seoksen annettiin seistä paikoillaan 20 minuuttia. Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 8,6 g S-(karboksimetyy-30 li) - (S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo (&_ = +24,9° (c = 5, vesi).
Kiteyttämällä uudelleen 80-%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon = +30,6°.
Suola liuotettiin 40 ml:aan vettä ja liuos tehtiin 35 happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Erottuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 6,1 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kierto-arvo - +35,0° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6) .
β 73977
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 74 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja 6 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, sekoitettiin 50°C:ssa lämmittäen 70 ml:an kanssa vettä ja 5 lisättiin 24-%:ista ammoniakin vesiliuosta, kunnes pH-ar-vossa 7,8 syntyi kirkas liuos. Lisättiin 140 ml metyylialkoholia, liuos jäähdytettiin 23°C:seen, siihen ympättiin 60 mg S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa ja annettiin seistä paikoillaan sekoittamatta 20 minuuttia.
10 Tämän jälkeen suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,4 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo ~ +23,8° (c = 5, vesi).
Kiteyttämällä uudelleen 80-%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon = +30,8°.
15 Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 30,60 H 6,16 N 14,28 S 16,34
Todettu: C 30,48 H 6,21 N 14,10 S 16,30
Suola liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pes-20 tiin vedellä (90 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,9 g S-(karboksimetyyli) - (S)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo = +34,8° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).
S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolan erottamisen jälkeen jäljelle jääneeseen suodokseen lisät-25 tiin 20 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä, lämmitettiin 45°C:seen ja muutettiin kirkkaaksi liuokseksi johtamalla seokseen ammoniakkikaasua, kunnes pH-arvo oli 7,8. Jäähdytettiin 28°C:seen ja ylikyllästettyyn liuokseen lisättiin 50 mg S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa.
30 25 minuutin kuluessa kiteytyi 19,6 g S-(karboksimetyyli)- (R)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo = -21,6° (c = 5, vesi).
Kiteyttämällä uudelleen 80-%:isesta metyylialkoholin vesiliuoksesta kiertoarvo kohosi arvoon (pt)^ =-30,1°. 35 Suola liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (40 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,3 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo 9 73977 = -35,1° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 33,51 H 5,06 N 7,82 S 17,89
Todettu: C 33,65 H 5,12 N 7,94 S 17,82 5 Esimerkki 4
Seokseen, jossa oli 91 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja 9 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, lisättiin 50°C:n vesihauteen lämpötilassa 40 ml vettä ja sekoitettiin ammoniakin väkevän vesiliuoksen kanssa, kunnes 10 pH-arvossa 7,6 syntyi kirkas liuos. Tämä liuos jäähdytettiin 25°C:seen ja siihen ympättiin 100 mg S-(karboksimetyyli) -(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa. 45 minuutin kuluttua ki-deliete suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 23,3 g S-(karboksimetyyli) -(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kier-15 toarvo = +24,2° (c = 5, vesi) ja emäliuosta "A".
Suola kiteytettiin uudelleen 80-%:isesta metyyli-alkoholin vesiliuoksesta, liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (75 ml) ja kuivattiin, jolloin 20 saatiin 16,0 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo = +34,8° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH- arvoon 6).
Emäliuos "A" lämmitettiin 50°C:seen, lisättiin 20 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja pH säädettiin 25 arvoon 7,6 väkevällä ammoniakin vesiliuoksella. Jäähdytettiin 25°C:seen, jonka jälkeen seokseen ympättiin 100 mg S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ammoniumsuolaa.
45 minuutin kuluttua suodatettiin uudelleen, jolloin saatiin 20,5 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin am-30 moniumsuolaa, jonka kiertoarvo ~ “23,9° (c = 5, ve si) ja emäliuosta "B".
Suola kiteytettiin uudelleen 80-%:isesta metyyli-alkoholin vesiliuoksesta, liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suo-35 datettiin, pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 14,2 g S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiiniä, jonka kiertoarvo - -35,0° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH- arvoon 6).
10 73977
Emäliuos "B" lämmitettiin uudelleen 50°C:seen, lisättiin 20 g S-(karboksimetyyli)-(R,S)-kysteiiniä ja pH säädettiin arvoon 7,6 väkevällä ammoniakin vesiliuoksella. Jäähdytettiin 25°C:seen ja ympättiin 100 mg S-(karboksi-5 metyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa seokseen. 45 minuutin kuluttua suodatettiin uudelleen, jolloin saatiin 22,6 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin ammoniumsuolaa, jonka kiertoarvo ~ +23,0° (c = 5, vesi) ja emäliuos- ta "C".
10 Kiteytettiin uudelleen 80-%:isesta metyylialkoho lin vesiliuoksesta, liuotettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin liuos happameksi pH-arvoon 2,5 suolahapolla. Suodatettiin, pestiin vedellä (150 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,5 g S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiiniä, jonka kiertoar-15 vo (et)= +35,1° (c = 5, vesi, natriumlipeää pH-arvoon 6).
Emäliuos "C" käsiteltiin samalla tavalla kuin emä-liuos "A", jolloin saatiin vielä 14,5 g S-(karboksimetyyli) -(R)-kysteiiniä.
Claims (7)
1. Menetelmä S-(karboksimetyyli)-(R)-kysteiinin ja S-(karboksimetyyli)-(S)-kysteiinin valmistamiseksi molem-5 pien enantiomeerien seoksesta, tunnettu siitä, että seos liuotetaan veteen niin suuren ammoniakkimäärän läsnäollessa, että muodostuneen ammoniumsuolojen liuoksen pH-arvo on välillä 6-9, ammoniumsuolojen liuos saatetaan ylikyllästystilaan, toisen enantiomeerin ammoniumsuolo la kiteytetään lisäämällä tämän enantiomeerin ammoniumsuo-la-ymppikiteitä - mikäli lähtöseos sisältää ylimäärin toista näistä enantiomeereistä, käytetään tämän enantiomeerin ammoniumsuolaa - erottuneet kiteet eristetään, jäljelle jääneen enantiomeerin ammoniumsuola kiteytetään li-15 säämällä jäljellä olevaan emäliuokseen tämän enantiomeerin ammoniumsuola-ymppikiteitä, erottuneet kiteet eristetään ja lopuksi saadut S-(karboksimetyyli)-kysteiini-enantiomeerit vapautetaan ammoniumsuoloista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että ammoniakki lisätään vesiliuoksen muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniakki lisätään ammoniak-kikaasuna.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että ammoniumsuolojen liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan konsentroimalla liuos.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniumsuolojen 30 liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan jäähdyttämällä liuos.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniumsuolojen liuoksen ylikyllästystila aiheutetaan lisäämällä liuokseen veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisen enantiomeerin ammoniumsuolan eristämisen jälkeen jäljelle jääneeseen emäliuokseen lisätään ennen jatkokäsittelyä raseemis-ta S-(karboksimetyyli)-kysteiiniä ja ammoniakkia tai rasee-40 misen S-(karboksimetyyli)kysteiinin ammoniumsuolaa. 12 73977
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3211127 | 1982-03-26 | ||
DE3211127A DE3211127C1 (de) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Verfahren zur Gewinnung von S-(Carboxymethyl)-(R)-cystein und S-(Carboxymethyl)-(S)-cystein |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830037A0 FI830037A0 (fi) | 1983-01-06 |
FI830037L FI830037L (fi) | 1983-09-27 |
FI73977B FI73977B (fi) | 1987-08-31 |
FI73977C true FI73977C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=6159343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830037A FI73977C (fi) | 1982-03-26 | 1983-01-06 | Foerfarande foer framstaellning av s- (karboxi-metyl)-(r)-cystein och s-(karboximetyl)-(s)-cystein. |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4551548A (fi) |
EP (1) | EP0090087B1 (fi) |
JP (1) | JPS58172365A (fi) |
DE (2) | DE3211127C1 (fi) |
FI (1) | FI73977C (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338871A (en) * | 1991-12-20 | 1994-08-16 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride |
US8283152B2 (en) | 2009-08-28 | 2012-10-09 | Cj Cheiljedang Corporation | Microorganism producing O-acetyl-homoserine and the method of producing O-acetyl-homoserine using the microorganism |
WO2014005543A1 (zh) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种s-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途 |
CN108191725A (zh) * | 2018-01-05 | 2018-06-22 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 一种s-(羧甲基)-l-半胱氨酸铵无水晶型、制备方法及其用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1288907A (fr) * | 1961-02-15 | 1962-03-30 | Rech S Et Propagande Scient | Dérivés de cystéine et leur préparation |
GB953830A (en) * | 1961-11-08 | 1964-04-02 | Ajinomoto Kk | A process for the resolution of racemic homocysteic acids |
FR1456627A (fr) * | 1964-07-24 | 1966-07-08 | Asahi Chemical Ind | Perfectionnements aux procédés pour la résolution de l'acide glutamique racémique et de ses sels |
-
1982
- 1982-03-26 DE DE3211127A patent/DE3211127C1/de not_active Expired
- 1982-12-13 EP EP82111554A patent/EP0090087B1/de not_active Expired
- 1982-12-13 DE DE8282111554T patent/DE3263571D1/de not_active Expired
-
1983
- 1983-01-06 FI FI830037A patent/FI73977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 US US06/477,514 patent/US4551548A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-24 JP JP58048051A patent/JPS58172365A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6113706B2 (fi) | 1986-04-15 |
FI830037A0 (fi) | 1983-01-06 |
FI73977B (fi) | 1987-08-31 |
FI830037L (fi) | 1983-09-27 |
JPS58172365A (ja) | 1983-10-11 |
DE3211127C1 (de) | 1983-08-11 |
EP0090087B1 (de) | 1985-05-15 |
US4551548A (en) | 1985-11-05 |
EP0090087A1 (de) | 1983-10-05 |
DE3263571D1 (en) | 1985-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2619280B2 (ja) | ラセミ酸の光学的分割方法 | |
US4736060A (en) | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl) ethylamine | |
FI73977C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av s- (karboxi-metyl)-(r)-cystein och s-(karboximetyl)-(s)-cystein. | |
JP3694921B2 (ja) | バリンの精製法 | |
JPH10237030A (ja) | 分岐鎖アミノ酸の精製法 | |
FR2529545A1 (fr) | Nouveaux sels de carnitine ainsi que leur procede de preparation | |
JP4257573B2 (ja) | R(+)α−リポ酸の製造方法 | |
Yamada et al. | Preparation of d-p-Hydroxyphenylglycine: Optical Resolution of dl-p-Hydroxyphenylglycine by Preferential Crystallization Procedure | |
US4390722A (en) | Resolution of amino acids | |
US6054594A (en) | Process for the production of enantiomerically enriched N-acylazetidine-2-carboxylic acids | |
US5210288A (en) | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine | |
US4610827A (en) | Amino acid complex and a method for optical resolution of a DL-amino acid | |
US4642205A (en) | Diastereomer salts of phenylalanine and N-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and N-acyl derivatives thereof | |
US4879411A (en) | Method for racemization of optically active serine | |
US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
JP6234030B2 (ja) | L−カルニチンの製造方法 | |
JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのn−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
JPH0649003A (ja) | アミノ酸複合体 | |
JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
JPS591702B2 (ja) | 光学活性トリプトフアン・p−フエノ−ルスルホン酸塩の製法 | |
JPS6341386B2 (fi) | ||
JPS61134344A (ja) | (±)−2−フエニルプロピオン酸および/または(±)−2−フエネチルアミンの光学分割法 | |
JPS6146A (ja) | ジヒドロキシフエニルグリシン塩及びその製法 | |
SpA | Milan, Italy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT |