JPH0649003A - アミノ酸複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＤＬ−アミノ酸を効果的に光学分割する。 【構成】 光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸とＤＬ−
α−アミノ酸から成る光学活性α−アミノ酸複合体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸複合体に関す
る。更に詳しくは光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸を
分割剤として用い、これを溶媒中で、ＤＬ−アミノ酸と
反応せしめ生成する２種の複合体（ジアステレオマー）
相互間の溶解度差を利用してＤＬ−アミノ酸を光学分割
する方法において、有用な中間体として得られるアミノ
酸複合体である光学活性アミノ酸・光学活性Ｎ−アシル
アスパラギン酸複合体に関する。

【０００２】

【従来の技術と解決しようとする課題】光学活性アミノ
酸は、医薬、甘味料等の原料としてきわめて有用な物質
であるが、合成法によって得られるアミノ酸はラセミ体
（ＤＬ−体）であるため、これを光学分割する必要があ
る。

【０００３】従来、ＤＬ−アミノ酸の分割方法としては
（１）Ｎ−アシル体をアシラーゼで不斉加水分解する方
法（特開昭５１−１１００９５）、（２）そのまま又は
各種の塩などとして直接接種分割する方法（特公昭５２
−８８２１）等が知られている。しかし、（１）の酵素
による方法は一旦アシル化してアシル体にしなければな
らず、又高価な酵素を用いるので不利はまぬがれない。
又（２）の接種分割は１回当りの分割率が低く、工業的
には大規模な装置を必要とする欠点がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、工業的に有
利なＤＬ−アミノ酸の光学分割法について鋭意検討した
結果、光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸を分割剤に用
いることによりＤＬ−アミノ酸を極めて効果的に分割し
得る、有用な中間体である２種の複合体を生成すること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、ＤＬ−アミノ酸と光学活性Ｎ−
アシルアスパラギン酸とを溶媒中で反応せしめると、Ｄ
−及びＬ−アミノ酸夫夫の光学活性Ｎ−アシルアスパラ
ギン酸塩、すなわち２種のジアステレオマーを生成する
が、この２種のジアステレオマーは相互間の溶解度差に
より、一方の塩のみを晶析分離、すなわち光学分割し、
次いでこれを、例えばアルカリで処理するなどの手段に
より、目的とする光学活性アミノ酸を容易に、かつ高純
度で取得しうるので、工業的にきわめて有利に光学活性
アミノ酸の製造を実施することが可能である。

【０００６】光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸は、分
割すべきＤＬ−α−アミノ酸と反応して生成させた場合
に互いに溶解度差が大きい２種のジアステレオマーを生
成するものであることが望ましい。具体的には、Ｎ−カ
ルボベンゾキシアスパラギン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニ
ルアスパラギン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、Ｎ−
トルエンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイルア
スパラギン酸等が挙げられる。これらの化合物は、周知
のものであってかつ周知の方法で容易に製造することが
出来る。

【０００７】また、ＤＬ−α−アミノ酸は、特に限定さ
れるものではないが、フェニルアラニン、バリン、ロイ
シン、アラニン、置換フェニルグリシン類、メチオニ
ン、ノルバリン、リジン、トリプトファンなどが挙げら
れる。

【０００８】光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸と光学
活性α−アミノ酸の反応は以下の条件で行う。

【０００９】使用する溶媒としては水および親水性有機
溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルオルムア
ミド等）、またはこれらの混合溶媒が好ましい。

【００１０】反応温度は溶媒の沸点以下であれば良い
が、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃
の範囲である。また、晶析温度については、後工程にあ
たる固液分離の際に対掌アミノ酸またはそれを構成成分
とする塩やジアステレオマーの晶出・混入を防止するた
めに、６０℃以下とすることが望ましい。

【００１１】ｐＨについては、複合体形成の観点から１
ないし４の範囲で操作することが好ましいが、アミノ酸
の種類や共存する塩類の有無によって、最適な操作範囲
が異なることがある。

【００１２】光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸の使用
量は、ＤＬ−α−アミノ酸に対して、０．４ないし４倍
モルであれば良い。また分割時に光学分割の対象となる
ＤＬ−α−アミノ酸の塩類、例えば硫酸塩、塩酸塩、リ
ン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の共存は、目的ジ
アステレオマーを構成するアミノ酸の対掌体またはそれ
を構成成分とするジアステレオマーの溶存状態を安定化
せしめ、もって分割の収率向上に寄与するので適宜使用
される。

【００１３】本発明でＤおよびＬ−α−アミノ酸それぞ
れの光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸の塩、すなわ
ち、２種のジアステレオマー相互間の溶解度差を利用し
て両者を分別する具体態様の例を挙げると、次の通りで
ある。ＤＬ−α−アミノ酸と光学活性Ｎ−アシルアスパ
ラギン酸との混合溶液を調製し、必要に応じて当該アミ
ノ酸の塩類を共存せしめ、これを溶解度の小さいジアス
テレオマーのみが固相として晶出するように冷却、濃
縮、溶解度低下のための有機溶媒添加および／またはｐ
Ｈ調節し、ついで固液分離して晶出固相を適宜な方法で
分離する。なお、光学分割すべきα−アミノ酸は、必ず
しもＤ−体とＬ−体との等量混合物である必要はない。

【００１４】結晶として単離した光学活性α−アミノ酸
・光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸複合体は、必要に
応じて、例えば水または水性媒体からの再結晶操作等に
より、容易に光学精製を行うことが出来る。

【００１５】このようにして目的ジアステレオマーを得
た後、これから光学活性α−アミノ酸を単離する方法に
ついても、またＮ−アシルアスパラギン酸を回収する方
法、あるいはその循環再使用についても、適宜の方法で
実施して良い。

【００１６】そのような方法の一例を示せば、光学活性
α−アミノ酸・光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸複合
体を水または水性媒体中に懸濁し、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ソーダなどのアルカリを加えて分
解し、光学活性α−アミノ酸のみを結晶化せしめ、これ
を分離取得する。またこの時母液に含まれる光学活性Ｎ
−アシルアスパラギン酸は、そのままあるいは適当なｐ
Ｈに調整した後に、光学分割剤源として循環再使用して
良いのは勿論である。

【００１７】または他の方法として、例えば光学活性α
−アミノ酸・光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸複合体
を、稀硫酸水、稀塩酸水等の酸性溶液に溶解後、カチオ
ン交換樹脂塔に通液し、その後アンモニア水、水酸化ナ
トリウム水溶液等のアルカリ溶液の溶離剤を通液するこ
とにより、光学活性アスパラギン酸溶液を貫流液とし
て、また光学活性α−アミノ酸溶液を溶離液としてそれ
ぞれ分離取得することも出来る。

【００１８】次に本発明のジアステレオマーの一部につ
いて融点、溶解度を表１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】本発明の光学活性α−アミノ酸・光学活性
Ｎ−アシルアスパラギン酸複合体の組成は、光学活性α
−アミノ酸と光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸とのモ
ル比が１：１であるとは限らず（例えば、Ｌ−フェニル
アラニンとＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
の複合体の場合、混晶を形成することもあり得るので、
前者と後者との比は、晶析条件により、１：１〜２の範
囲に分布する）、また、結晶水を含むものも含まぬもの
もあるが、このような複合体の組成の如何に拘わらず、
光学分割は所期通りに行なわれ、また、得られる複合体
から光学活性α−アミノ酸を最終的に取得できるのであ
る。

【００２１】また、光学活性α−アミノ酸を本発明のア
ミノ酸複合体の形で晶析せしめるときは、対掌体（光学
的不純物）以外の不純物の淘汰もできる。例えば、着色
不純物を含むＤＬ−α−アミノ酸溶液に光学活性Ｎ−ア
シルアスパラギン酸を加えて溶解度の小さい方のジアス
テレオマーを晶析し、分離すれば、着色不純物の淘汰さ
れたアミノ酸複合体が得られ、これより最終的に着色不
純物の混入のない光学活性α−アミノ酸を得ることがで
きる。また、着色不純物を含む光学活性α−アミノ酸溶
液に溶解度の小さい方のジアステレオマーを形成する光
学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸を加えてアミノ酸複合
体を晶析し、分離すれば、同様にして、着色不純物の混
入のない光学活性α−アミノ酸を得ることができる。

【００２２】以下、実施例により本発明をより具体的に
説明するが本発明はこれ等の実施例により何ら制限を受
けるものではない。

【００２３】なお、得られたジアステレオマー塩は、塩
酸水溶液に溶解後、カチオン交換樹脂カラム塔を通しア
ミノ酸を吸着させ、その後カラムにアンモニア水を流
し、溶離液を濃縮乾固しアミノ酸を単離しその施光度を
測定する事によりアミノ酸の光学純度を分析した。

【００２４】実施例１ ＤＬ−フェニルアラニン８ｇ、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパラギン酸１０ｇ、硫酸２．４ｇを水９０ｍｌ
に溶解した。５０℃にて撹拌しつつ１０％カセイソーダ
水溶液９．７ｍｌを６時間で加えた。その結果、硫酸は
半量中和され、ＤＬ−フェニルアラニンに対しその１／
４倍モル残存する。（なお、以下の実施例においても、
硫酸は最終的に存在するＤ−フェニルアラニンに対し、
その１／２倍モル量となるように調整した。）生成した
結晶を分離し、水１０ｍｌで洗浄後乾燥し、Ｌ−フェニ
ルアラニン・Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸塩８．２ｇを得た。分析の結果含有されるＬ−フェニ
ルアラニンの光学純度は９８％であった。また、この塩
におけるＬ−フェニルアラニンとＮ−カルボベンゾキシ
−Ｌ−アスパラギン酸とのモル比は１：１．５であっ
た。なお、この塩の粉末Ｘ線回折図は、２θ＝４, １
６．２，１７．４，１７，６，１８．６，１９．１，２
４．６および２８．８（度）に高いピークを示した。

【００２５】利用例１ 実施例１で得られたジアステレオマー結晶を水３０ｍｌ
に懸濁し、カセイソーダにてｐＨ７に調整後５℃に冷却
した。生成した結晶を分離乾燥し、Ｌ−フェニルアラニ
ン１．８ｇを得た。分析したところ、光学純度は９８％
以上であった。

【００２６】実施例２ ＤＬ−フェニルアラニン８ｇ、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパラギン酸８．１ｇ、硫酸１．２ｇを水１００
ｍｌに加え６０℃に加熱した。撹拌しつつ２℃／時間の
割合で４０℃迄冷却した後、更に２時間撹拌した。生成
した結晶を分離し、水２０ｍｌで洗浄後乾燥し、Ｌ−フ
ェニルアラニン・Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラ
ギン酸塩８．２ｇを得た。分析の結果含有されるＬ−フ
ェニルアラニンの光学純度は９７％であった。

【００２７】利用例２ 実施例２で得たジアステレオマー結晶を水３０ｍｌに懸
濁し、カセイソーダにてｐＨ７に調整後５℃に冷却し
た。生成した結晶を分離乾燥し、Ｌ−フェニルアラニン
２．２ｇを得た。分析したところ、光学純度は９８％以
上であった。

【００２８】実施例３ ＤＬ−フェニルアラニン８ｇ、硫酸１．２ｇを４０℃に
て水１００ｍｌに懸濁し、撹拌しつつＮ−カルボベンゾ
キシ−Ｄ−アスパラギン酸１０ｇを５時間で加えた。生
成した結晶を分離し、水１０ｍｌで洗浄後乾燥し、Ｄ−
フェニルアラニン・Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−アスパ
ラギン酸塩５．２ｇを得た。分析の結果含有されるＤ−
フェニルアラニンの光学純度は９８％であった。

【００２９】利用例３ 実施例３で得られたジアステレオマー結晶を水３０ｍｌ
に懸濁し、カセイソーダにて、ｐＨ７に調整後５℃に冷
却した。生成した結晶を分離乾燥し、Ｄ−フェニルアラ
ニン１．４ｇを得た。分析したところ、光学純度は９８
％以上であった。

【００３０】実施例４ ＤＬ−フェニルアラニン６ｇ、Ｎ−ベンゼンスルホニル
−Ｌ−アスパラギン酸５．４ｇ、硫酸１．８ｇを水１１
０ｍｌに溶解した。５０℃にて撹拌しつつ１０％カセイ
ソーダ水溶液７．３ｍｌを５時間で加えた。生成した結
晶を分離し、水１０ｍｌで洗浄後乾燥し、Ｌ−フェニル
アラニン・Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン
酸塩３．１ｇを得た。分析の結果含有されるＬ−フェニ
ルアラニンの光学純度は９４％であった。

【００３１】実施例５ ＤＬ−バリン１１．７ｇ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−
アスパラギン酸１３．４ｇ、硫酸２．５ｇを水５０ｍｌ
に加え５０℃に加熱した。撹拌しつつ２℃／時間の割合
で２０℃迄冷却した後、更に２時間撹拌した。生成した
結晶を分離し、水２０ｍｌで洗浄後乾燥し、Ｌ−バリン
・Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸塩９．７
ｇを得た。分析の結果含有されるＬ−バリンの光学純度
は９８％であった。

【００３２】利用例４ 実施例５で得られたジアステレオマー結晶を水２０ｍｌ
に懸濁し、カセイソーダにてｐＨ７に調整後５℃に冷却
した。生成した結晶を分離乾燥し、Ｌ−バリン１．７ｇ
を得た。分析したところ、光学純度は９８％以上であっ
た。

【００３３】実施例６ ＤＬ−ロイシン１０ｇ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ア
スパラギン酸１２．２ｇ、硫酸１．９ｇを水５００ｍｌ
に加え６０℃に加熱した。撹拌しつつ２℃／時間の割合
で１０℃迄冷却した後、更に２時間撹拌した。生成した
結晶を分離し、水３０ｍｌで洗浄後乾燥しＬ−ロイシン
・Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸塩９．１
ｇを得た。分析の結果含有されるＬ−ロイシンの光学純
度は９５％であった。

【００３４】実施例７ ６０℃において水８０ｍｌに対し、Ｄ−フェニルアラニ
ン０．２ｇ、Ｌ−フェニルアラニン２．３ｇおよびＮ−
カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸４．０ｇが溶解
している液を調製した。この溶液を約１０℃の条件下に
３日間放置し、生成した結晶を分離し、水約１０ｍｌで
洗浄した。得量７．６ｇ（水分約３０％）また分析の結
果含有されるＬ−フェニルアラニンの光学純度は９８％
であった。この結晶の粉末Ｘ線回折図は、２θ＝５，１
７．７，１８．７および２８．２（度）に高いピークを
有する。なお、この結晶の組成は等モルのＬ−フェニル
アラニン、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
および水よりなるものであることが確認された。

【００３５】利用例５ 実施例７で得られたジアステレオマー結晶を水３０ｍｌ
に懸濁し、カセイソーダにてｐＨ７に調整後５℃まで冷
却した。析出結晶を分離後乾燥し、Ｌ−フェニルアラニ
ン２．０ｇを得た。分析の結果その光学純度は９９％以
上であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学活性α−アミノ酸・光学活性Ｎ−ア
   シルアスパラギン酸複合体
2. 【請求項２】 アシル基がカルボベンゾキシ基もしくは
   ベンゼンスルホニル基である請求項１記載の複合体。