JP2619280B2 - ラセミ酸の光学的分割方法 - Google Patents
ラセミ酸の光学的分割方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は構造式（Ｉ）： で示される２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（但し、３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）及び２−ヒドロキシ基はＥ形である）の光学的分割
方法に関する。化合物（Ｉ）は、冠状動脈拡張活性を有
することが知られている、光学活性ベンゾチアゼピン
類、特に構造式（II）： で示される2S−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）−
エチル］−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（ｐ−メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの有用な中間体である。
ル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（但し、３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）及び２−ヒドロキシ基はＥ形である）の光学的分割
方法に関する。化合物（Ｉ）は、冠状動脈拡張活性を有
することが知られている、光学活性ベンゾチアゼピン
類、特に構造式（II）： で示される2S−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）−
エチル］−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（ｐ−メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの有用な中間体である。
［従来技術の課題］ 薬理学的に活性な化合物（II）及びこの化合物それ自
体の合成中間体両者の光学分割方法は文献に記載されて
いる。これら方はいずれも入手や経済性及び品質に問題
がある光学活性物質を必要としている。
体の合成中間体両者の光学分割方法は文献に記載されて
いる。これら方はいずれも入手や経済性及び品質に問題
がある光学活性物質を必要としている。
［課題を解決する手段及び作用・効果］ ところが、驚くべきことに、本発明の目的である、
（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸と（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）−プロピオン酸からなるラセミ混合体のナトリウ
ム塩の分割を、過飽和溶液に該塩の分離異性体を接種す
る優先結晶化により光学活性物質を使用せずに実施でき
ることが見いだされた。
（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸と（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）−プロピオン酸からなるラセミ混合体のナトリウ
ム塩の分割を、過飽和溶液に該塩の分離異性体を接種す
る優先結晶化により光学活性物質を使用せずに実施でき
ることが見いだされた。
光学異性体の分離は、溶液に存在する２つの異性体の
公知過飽和現象（G.Amiard,R.Hly,Bull.Soc.Chim.Fr.19
56,447;L.Velluz.G.Amiard R.Hly,Bull.Chim.Fr.1953,9
03;G.Amiard,Experientia 1959,15,38）を使用し、引き
続き、系を平衡状態にする通常の飽和条件が得られるま
で、これらのひとつを優先的に析出することによって可
能である。次に、結晶化により得られた異性体に等しい
量のラセミ塩を添加すると、過飽和条件が回復する。
公知過飽和現象（G.Amiard,R.Hly,Bull.Soc.Chim.Fr.19
56,447;L.Velluz.G.Amiard R.Hly,Bull.Chim.Fr.1953,9
03;G.Amiard,Experientia 1959,15,38）を使用し、引き
続き、系を平衡状態にする通常の飽和条件が得られるま
で、これらのひとつを優先的に析出することによって可
能である。次に、結晶化により得られた異性体に等しい
量のラセミ塩を添加すると、過飽和条件が回復する。
接種後、前に得た異性体とは逆の異性体が、添加した
ラセミ混合体と同じ量で結晶化する。同じ手順によっ
て、添加、接種及び結晶化サイクルを繰り返すと、符号
が逆の光学異性体が交互に得られ、その量は使用したラ
セミ誘導体の量に等しい。収率や光学的品質に影響を与
えることなく、このサイクルは何度でも繰り返すことが
できる。
ラセミ混合体と同じ量で結晶化する。同じ手順によっ
て、添加、接種及び結晶化サイクルを繰り返すと、符号
が逆の光学異性体が交互に得られ、その量は使用したラ
セミ誘導体の量に等しい。収率や光学的品質に影響を与
えることなく、このサイクルは何度でも繰り返すことが
できる。
以下、簡潔を期すために、上記ラセミ混合体を（2S、
3S）（2R、3R）酸と呼ぶ。
3S）（2R、3R）酸と呼ぶ。
本発明によれば、異なる量の水を含む、あるいは無水
の低級アルコール及び低級ケトンを使用すると、（2S、
3S）（2R、3R）酸ナトリウム塩の過飽和溶液を得ること
ができる。２％〜４％の水を含むメタノールが特に好適
である。
の低級アルコール及び低級ケトンを使用すると、（2S、
3S）（2R、3R）酸ナトリウム塩の過飽和溶液を得ること
ができる。２％〜４％の水を含むメタノールが特に好適
である。
40℃以上から溶剤の還流温度までの温度で過飽和状態
に達する。溶剤混合物の含水量に依存する温度で、接種
後に結晶化が生じる。この温度は原則的には18℃〜45℃
である。約27℃〜35℃の温度で結晶化を行うのが好まし
い。
に達する。溶剤混合物の含水量に依存する温度で、接種
後に結晶化が生じる。この温度は原則的には18℃〜45℃
である。約27℃〜35℃の温度で結晶化を行うのが好まし
い。
予め調製しておいたナトリウム塩から出発して、ある
いは上記酸の溶液をNaOHでその場で処理して得たものを
使用して、反応を行うことができる。本発明方法後、化
合物（Ｉ）の光学的に純粋な右旋性塩を容易に得ること
ができ、これから次の化合物を得ることができる。
いは上記酸の溶液をNaOHでその場で処理して得たものを
使用して、反応を行うことができる。本発明方法後、化
合物（Ｉ）の光学的に純粋な右旋性塩を容易に得ること
ができ、これから次の化合物を得ることができる。
（ａ）pHが約５になるまで単に鉱酸や有機酸で処理する
と、対応する酸が得られる。
と、対応する酸が得られる。
（ｂ）鉱酸で温和に加水分解すると、構造式（III）の
（＋）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（2S、
3S）が得られる。
（＋）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（2S、
3S）が得られる。
（ｃ）僅かに強い条件では、構造式（IV）のベンゾチア
ゼピン誘導体が得られる。
ゼピン誘導体が得られる。
一般に、上記（ｂ）における加水分解は40℃〜80℃の
温度で約1:10〜1:25w/wの酸：水比及び1:1〜5:1の鉱
酸：酸（Ｉ）モル比において行う。逆に、環化は1:25〜
1:50の比において水で希釈した鉱酸１〜５モルと共に酸
（Ｉ）を長時間沸騰させて行う。
温度で約1:10〜1:25w/wの酸：水比及び1:1〜5:1の鉱
酸：酸（Ｉ）モル比において行う。逆に、環化は1:25〜
1:50の比において水で希釈した鉱酸１〜５モルと共に酸
（Ｉ）を長時間沸騰させて行う。
また、本発明は室温から上記方法で得られたナトリウ
ム塩とメタノールの混合物の還流温度までの温度でメタ
ノールで処理することによって該ナトリウム塩を精製す
る方方にも関する。この処理の後に、得られた懸濁液を
濾過又は遠心分離する。これによって、光学的純度の高
い（2S、3S）−及び（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
フェニルチオ）プロピオン酸のナトリウムが単離され
る。精製処理は懸濁液の還流温度で1:5〜1:20w/vのナト
リウム塩：メタノールモル比において行うのが好まし
い。
ム塩とメタノールの混合物の還流温度までの温度でメタ
ノールで処理することによって該ナトリウム塩を精製す
る方方にも関する。この処理の後に、得られた懸濁液を
濾過又は遠心分離する。これによって、光学的純度の高
い（2S、3S）−及び（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
フェニルチオ）プロピオン酸のナトリウムが単離され
る。精製処理は懸濁液の還流温度で1:5〜1:20w/vのナト
リウム塩：メタノールモル比において行うのが好まし
い。
以下、実施例によって本発明を詳しく説明するが、本
発明はこれに制限されるものではない。
発明はこれに制限されるものではない。
実施例１ ａ）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル、ラセミ混合体（2S、3S）（2R、3R） 約65℃で33.3g（0.1モル）の２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
フェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル（ラセミ混
合体）を70mlのトルエンに溶解した。10g（0.1モル）の
無水酢酸を加えた。反応は発熱反応であり、温度が約85
℃に上昇した。80℃で60分以上経過した後、25mlの水で
混合物を希釈し、5gのNa2CO3でゆっくり中和した。
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル、ラセミ混合体（2S、3S）（2R、3R） 約65℃で33.3g（0.1モル）の２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
フェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル（ラセミ混
合体）を70mlのトルエンに溶解した。10g（0.1モル）の
無水酢酸を加えた。反応は発熱反応であり、温度が約85
℃に上昇した。80℃で60分以上経過した後、25mlの水で
混合物を希釈し、5gのNa2CO3でゆっくり中和した。
水性相をデカンテーションし、有機相を０℃に冷却
し、濾過し、そしてトルエン（20ml）で洗浄した。33g
の実質的に純粋な化合物が得られた。融点＝209℃〜211
℃、収率＝理論値の88％。
し、濾過し、そしてトルエン（20ml）で洗浄した。33g
の実質的に純粋な化合物が得られた。融点＝209℃〜211
℃、収率＝理論値の88％。
C19N21NO5Sについての元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％： 60.77 5.64 3.72 8.54 実測値％： 60.77 5.68 3.74 8.51 IRスペクトル、cm-1: 3550（NH）;1730（COOCH3）;1680（CONH）。
ｂ）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
ナトリウム塩、ラセミ混合体（2S、3S）（2R、3R） 4g（0.1モル）の水酸化ナトリウムを含む100mlのメタ
ノールに37.5g（0.1（0.1モル）の２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル、ラセミ
混合体（2S、3S）（2R、3R）を溶解した。約60分間混合
物を還流してから、０℃に冷却した。得られた結晶化合
物を濾過し、10mlの氷冷メタノールで洗浄した。60℃で
真空乾燥後、30gのラセミ混合物が得られた。収率：理
論値の78％。
３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸
ナトリウム塩、ラセミ混合体（2S、3S）（2R、3R） 4g（0.1モル）の水酸化ナトリウムを含む100mlのメタ
ノールに37.5g（0.1（0.1モル）の２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル、ラセミ
混合体（2S、3S）（2R、3R）を溶解した。約60分間混合
物を還流してから、０℃に冷却した。得られた結晶化合
物を濾過し、10mlの氷冷メタノールで洗浄した。60℃で
真空乾燥後、30gのラセミ混合物が得られた。収率：理
論値の78％。
母液をリサイクルし、4g（0.1モル）以上の固体水酸
化ナトリウムを使用して、0.1モルのメチルエステルを
加水分解した。同じ手順で繰り返して、第１サイクルと
等しい37gという同じ化合物を得た。二サイクルの合計
収率は理論値の87.5％であった。
化ナトリウムを使用して、0.1モルのメチルエステルを
加水分解した。同じ手順で繰り返して、第１サイクルと
等しい37gという同じ化合物を得た。二サイクルの合計
収率は理論値の87.5％であった。
別に、上記（ａ）の手順を繰り返し、水性相をデカン
テーションして、見出しのナトリウム塩を得ることがで
きる。この後、60℃で10NNaOH10mlとメタノール10mlと
の混合物で有機相を抽出する。生成したヒドロアルコー
ル系塩基性相を分離し、100mlのアセトンで処理する。
目的のナトリウム塩が結晶化し、これを濾過し、アセト
ンで洗浄し、60℃で真空乾燥する。35gの純粋な塩が得
られるが、これは理論値の91％に相当する。
テーションして、見出しのナトリウム塩を得ることがで
きる。この後、60℃で10NNaOH10mlとメタノール10mlと
の混合物で有機相を抽出する。生成したヒドロアルコー
ル系塩基性相を分離し、100mlのアセトンで処理する。
目的のナトリウム塩が結晶化し、これを濾過し、アセト
ンで洗浄し、60℃で真空乾燥する。35gの純粋な塩が得
られるが、これは理論値の91％に相当する。
ｃ）ラセミ混合体の分割 約３％の水を含む１のメタノールに還流しながら90
gの（2S、3S）（2R、3R）酸ナトリウム塩を溶解した。
これに10gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を加え、混合物を約
40℃に冷却した。3g以上の（2S、3S）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を加
え、混合物を３〜５時間ゆっくり攪拌し、徐々に約27〜
30℃に冷却した。析出物を濾過し、メタノール（２×20
ml）で洗浄した。23gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルア
ミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得ら
れ、光学的純度は85〜87％であった。母液を約40℃に冷
却し、3gの（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）プロピオン酸を加え、ゆっくり攪拌しながら約27
〜30℃に冷却した。結晶を濾過し、２×20mlのメタノー
ルで洗浄した。23gの（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、
光学的純度は87％であった。
gの（2S、3S）（2R、3R）酸ナトリウム塩を溶解した。
これに10gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を加え、混合物を約
40℃に冷却した。3g以上の（2S、3S）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を加
え、混合物を３〜５時間ゆっくり攪拌し、徐々に約27〜
30℃に冷却した。析出物を濾過し、メタノール（２×20
ml）で洗浄した。23gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルア
ミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得ら
れ、光学的純度は85〜87％であった。母液を約40℃に冷
却し、3gの（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）プロピオン酸を加え、ゆっくり攪拌しながら約27
〜30℃に冷却した。結晶を濾過し、２×20mlのメタノー
ルで洗浄した。23gの（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、
光学的純度は87％であった。
母液に20gの（2S、3S）（2R、3R）酸ナトリウム塩を
加え、還流して、完全に溶解した。溶液を約40℃に冷却
し、3gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸を加え、ゆっくり攪拌しながら３〜５
時間27〜30℃に放冷した。結晶を濾過し、２×20mlのメ
タノールで洗浄した。
加え、還流して、完全に溶解した。溶液を約40℃に冷却
し、3gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸を加え、ゆっくり攪拌しながら３〜５
時間27〜30℃に放冷した。結晶を濾過し、２×20mlのメ
タノールで洗浄した。
23gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約85％であった。
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約85％であった。
上記手順及び適正な制御に従って、所望ならば、母液
は何度でもリサイクルできる。
は何度でもリサイクルできる。
分析制御 １）接種前に、メタノール溶液をチェックしながら、2m
lの溶液を蒸留水で50mlに希釈する。pHは約10でなけれ
ばならない。
lの溶液を蒸留水で50mlに希釈する。pHは約10でなけれ
ばならない。
２）エナンチオマーの結晶化中、濾過母液からサンプル
を採取し、旋光計でチェックする。［α］20゜275゜±1
5℃で符号が成長結晶と逆な時に最適な結晶化が生じ
る。３）20℃で、1gの各２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）プロピオン酸ナトリウム塩エナンチオマーを1NNa
OHに溶解して、100mlにする。旋光性は1dm旋光計で読み
取る。
を採取し、旋光計でチェックする。［α］20゜275゜±1
5℃で符号が成長結晶と逆な時に最適な結晶化が生じ
る。３）20℃で、1gの各２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）プロピオン酸ナトリウム塩エナンチオマーを1NNa
OHに溶解して、100mlにする。旋光性は1dm旋光計で読み
取る。
［α］20゜＝170゜−175゜ 光学的純度が100％の化合物は光学活性［α］20゜が2
00゜である。
00゜である。
実施例１とは別に、下記の手順も使用できる。
実施例２ ラセミ混合体分割 （同じ酸のエナンチオマーのひとつについて実施例４に
記載するようにして調製した） 84gの（2S、3S）（2R、3R）酸及び10gの（2S、3S）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を約
40℃で３％の水を含む１のメタノールに溶解した。10
％NaOHのメタノール溶液（w/v）105ml溶液を滴下して混
合物をpH10にアルカリ化した。
記載するようにして調製した） 84gの（2S、3S）（2R、3R）酸及び10gの（2S、3S）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸を約
40℃で３％の水を含む１のメタノールに溶解した。10
％NaOHのメタノール溶液（w/v）105ml溶液を滴下して混
合物をpH10にアルカリ化した。
得られた溶液に3gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を接種し、
混合物を27〜35℃で約３〜５時間攪拌した。分離した結
晶析出物を濾過し、20mlのメタノールで洗浄した。23g
の（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸が得られ、光学的純度は約87％であった。母
液に20gの（2S、3S）（2R、3R）酸及び22mlの10％（w/
w）NaOHのメタノール溶液を加えた。溶液に3gの（2R、3
R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナトリウム塩を接種し、約27〜30℃で約３〜５時間結
晶を成長させてから、濾過し、約20mlのメタノールで洗
浄した。
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩を接種し、
混合物を27〜35℃で約３〜５時間攪拌した。分離した結
晶析出物を濾過し、20mlのメタノールで洗浄した。23g
の（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸が得られ、光学的純度は約87％であった。母
液に20gの（2S、3S）（2R、3R）酸及び22mlの10％（w/
w）NaOHのメタノール溶液を加えた。溶液に3gの（2R、3
R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン
酸ナトリウム塩を接種し、約27〜30℃で約３〜５時間結
晶を成長させてから、濾過し、約20mlのメタノールで洗
浄した。
23gの（2R、3R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約85％であった。
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸ナトリウム塩が得られ、光学的純度は
約85％であった。
同じ手順で母液を再処理し、ラセミ酸を複数回にわけ
て添加し、等しい量の右旋光性異性体及び左旋光性異性
体を得た。
て添加し、等しい量の右旋光性異性体及び左旋光性異性
体を得た。
実施例１に記載した分析制御を行った。
実施例３ （2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸ナトリウム塩 60分間250mlのメタノール中で25gの（2S、3S）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウ
ム塩−光学的純度約80％−を還流してから、約20℃に冷
却し、濾過し、そして10mlのメタノールで洗浄した。
ニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸ナトリウム塩 60分間250mlのメタノール中で25gの（2S、3S）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アセチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウ
ム塩−光学的純度約80％−を還流してから、約20℃に冷
却し、濾過し、そして10mlのメタノールで洗浄した。
19gの化合物が得られ、光学純度は90％以上であっ
た。
た。
光学的純度が約80％の（−）エナンチオマーナトリウ
ム塩を使用して、同じ手順を繰り返した。19gの化合物
が得られ、光学的純度は90％以上であった。
ム塩を使用して、同じ手順を繰り返した。19gの化合物
が得られ、光学的純度は90％以上であった。
これら２つの処理からの母液を合わせ、小容量になる
まで蒸発した。結晶を濾過して、実質的なラセミナトリ
ウム塩12gを回収した。
まで蒸発した。結晶を濾過して、実質的なラセミナトリ
ウム塩12gを回収した。
実施例４ （2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸 光学的純度が90％である、7gの（2S、3S）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ア
セチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩
を750mlの水に溶解した。12gの酢酸を滴下して、pHを約
５にした。混合物を約60分間結晶化させて、濾過し、10
0mlの水で洗浄した。
ニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸 光学的純度が90％である、7gの（2S、3S）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ア
セチルアミノフェニルチオ）プロピオン酸ナトリウム塩
を750mlの水に溶解した。12gの酢酸を滴下して、pHを約
５にした。混合物を約60分間結晶化させて、濾過し、10
0mlの水で洗浄した。
59gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸が得られ、光学的純度は98〜100％で
あった。
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸が得られ、光学的純度は98〜100％で
あった。
20mlの32％（w/w）塩酸により酸性化すると、母液か
ら、13gの実質的なラセミ酸が析出した。
ら、13gの実質的なラセミ酸が析出した。
以下の実施例５及び６はそれぞれ本発明によって単離
したエナンチオマーのベンゾチアゼピン誘導体（IV）へ
の環化及びその酸（III）への脱アセタール化に関す
る。
したエナンチオマーのベンゾチアゼピン誘導体（IV）へ
の環化及びその酸（III）への脱アセタール化に関す
る。
実施例５ 2S−シス−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４−
（5H）−オン（IV） 1gのKIの存在下で25mlの32％（w/w）塩酸を含む水300
mlに、90g（0.25モル）の（2S、3S）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸（実施例４で調製）
を懸濁した。混合物を穏やかに還流しながら約20時間加
熱し、懸濁液を約20℃に冷却し、析出物を水洗した。
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４−
（5H）−オン（IV） 1gのKIの存在下で25mlの32％（w/w）塩酸を含む水300
mlに、90g（0.25モル）の（2S、3S）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチル
アミノフェニルチオ）プロピオン酸（実施例４で調製）
を懸濁した。混合物を穏やかに還流しながら約20時間加
熱し、懸濁液を約20℃に冷却し、析出物を水洗した。
60℃で真空乾燥後、65gの2S−シス−ヒドロキシ−
２、３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１、５−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−オンが得られ
た。融点は206℃、そして［α］20は106゜（ｃ＝１％、
30:70ジオキサン／メタノール中）であった。
２、３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１、５−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−オンが得られ
た。融点は206℃、そして［α］20は106゜（ｃ＝１％、
30:70ジオキサン／メタノール中）であった。
実施例６ （2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
（III） 0.5gのKIの存在下で50mlの32％（w/v）塩酸を含む水3
00mlに60gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸を懸濁した。混合物をゆっくり攪
拌しながら約30時間加熱し、約80℃で濾過し、約10gの
不溶物を分離し、濾液を30％（w/w）NaOHでpH6に中和
し、約15℃に冷却し、濾過し、そして完全に水洗した。
36gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸が80％の収率で得られ、その光学的純度は98〜10
0％であった。酸性pH高熱濾過不溶物は非加水分解化合
物とベンゾチアゼピン環に環化した化合物とからなって
いた。
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
（III） 0.5gのKIの存在下で50mlの32％（w/v）塩酸を含む水3
00mlに60gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸を懸濁した。混合物をゆっくり攪
拌しながら約30時間加熱し、約80℃で濾過し、約10gの
不溶物を分離し、濾液を30％（w/w）NaOHでpH6に中和
し、約15℃に冷却し、濾過し、そして完全に水洗した。
36gの（2S、3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸が80％の収率で得られ、その光学的純度は98〜10
0％であった。酸性pH高熱濾過不溶物は非加水分解化合
物とベンゾチアゼピン環に環化した化合物とからなって
いた。
Claims (11)
- 【請求項１】構造式（Ｉ） のラセミ酸塩（2S,3S）（2R,3R）２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノ
フェニルチオ）プロピオン酸を対応するエナンチオマー
に光学分割する方法において、 過飽和および接種結晶化によって該ラセミ混合体のナト
リウム塩を分離し、酢酸又は鉱酸で酸性化することによ
り分離したエナンチオマーナトリウム塩から（2S,3S）
−および（2R,3R）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチ
オ）プロピオン酸を得る方法。 - 【請求項２】２〜４重量％の水を含む低級アルコール又
は低級ケトン中で分割を行う請求項第１項記載の方法。 - 【請求項３】約３重量％の水を含むメタノール中で分割
を行う請求項第３項記載の方法。 - 【請求項４】18℃〜45℃の温度で分割を行う請求項第１
〜３項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】27℃〜35℃の温度で分割を行う請求項第４
項記載の方法。 - 【請求項６】室温からエナンチオマーナトリウム塩とメ
タノールとの混合物の還流温度までの温度でメタノール
を用いて処理することによって該ナトリウム塩をさらに
精製する請求項第１〜５項のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項７】1:50〜1:20（w/v）のナトリウム塩：メタ
ノール比で実施する請求項第６項記載の方法。 - 【請求項８】未精製エナンチオマーナトリウム塩を水に
溶解し、該ナトリウム塩中の所望エナンチオマーの含有
量と等価量の酢酸又は鉱酸を添加することによって、未
精製の該ナトリウム塩から夫々の光学的に純粋な酸を得
る請求項第１〜６項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】所望のエナンチオマーの単離後、母液を完
全に酸性化して、ラセミ２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニル
チオ）プロピオン酸を回収する請求項第８項記載の方
法。 - 【請求項１０】（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸を製造する方法において、対応
する（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アセチルアミノフェニルチオ）
プロピオン酸（Ｉ）を、40℃〜80℃の温度で、該酸
（Ｉ）１モルにつき、鉱酸と水の重量比が1:10〜1:25の
範囲にある水性希釈鉱酸１〜５モルを用いて加水分解す
る製造方法。 - 【請求項１１】水で1:25〜1:50の比に希釈した１〜５モ
ルの鉱酸と共に（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−アセチルアミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸（Ｉ）を長時間沸騰させる、2S
−シス−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４−（5H）
−オンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19234A/88 | 1988-01-28 | ||
| IT19234/88A IT1217988B (it) | 1988-01-28 | 1988-01-28 | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH021466A JPH021466A (ja) | 1990-01-05 |
| JP2619280B2 true JP2619280B2 (ja) | 1997-06-11 |
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ID=11155988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1014941A Expired - Lifetime JP2619280B2 (ja) | 1988-01-28 | 1989-01-24 | ラセミ酸の光学的分割方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0325965B1 (ja) |
| JP (1) | JP2619280B2 (ja) |
| AT (1) | ATE104274T1 (ja) |
| CA (1) | CA1338034C (ja) |
| DE (1) | DE68914480T2 (ja) |
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| IT1234387B (it) * | 1989-07-12 | 1992-05-18 | Zambon Spa | Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem |
| IT1232306B (it) * | 1989-07-27 | 1992-01-28 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
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| IT1237785B (it) * | 1989-11-23 | 1993-06-17 | F I S Fabbrica Italiana Sint | Procedimento per la risoluzione ottica dell'acido treo-2-idrossi-3- (2'-ammino feniltio)-3-(4"-metossifenil) propionico |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| CA2091245A1 (en) * | 1990-09-21 | 1992-03-22 | Trevor Laird | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists |
| US6525214B1 (en) | 1991-05-13 | 2003-02-25 | Bernard John Armitage | Therapeutic agent |
| US5214201A (en) * | 1991-12-12 | 1993-05-25 | Smithkline Beecham Corporation | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists |
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| US5248813A (en) * | 1992-10-14 | 1993-09-28 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5260482A (en) * | 1992-10-14 | 1993-11-09 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5278337A (en) * | 1992-10-14 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution of aryl-substituted aliphatic carboxylic acids |
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| IT1274472B (it) * | 1995-05-11 | 1997-07-17 | Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Procedimento per la preparazione del sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3- (4"-metossifenil)-propionico e del suo antipodo(-) |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US3158648A (en) * | 1962-04-09 | 1964-11-24 | Merck & Co Inc | Direct resolution of alpha-methyl-3, 4-dihydroxyphenylalanine |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
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1988
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