DE68914480T2 - Verfahren zur optischen Spaltung einer rakemischen Säure. - Google Patents
Verfahren zur optischen Spaltung einer rakemischen Säure.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur optischen Antipodentrennung von 2-Hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure der Formel (I):
- worin die 3-(2-Acetylaminophenylthio)- und 2-Hydroxy-Gruppen in der "E"-Form vorliegen.
- Die Verbindung (I) ist ein nützliches Zwischenprodukt für die Synthese von optisch aktiven Benzothiazepinen, insbesondere von 2S-cis-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-di- hydro-3-hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel (II):
- das bekannt dafür ist, daß es eine Coronar-dilatierende Wirkung (Aktivität) hat.
- Verfahren zur optischen Antipodentrennung sowohl der pharmakologisch aktiven Verbindung (II) als auch der Synthesezwischenprodukte für die Verbindung selbst sind in der Literatur beschrieben (EP-A-98 892). Bei allen diesen Verfahren sind optisch aktive Substanzen erforderlich, was Schwierigkeiten in bezug auf die Verfügbarkeit, die Wirtschaftlichkeit und die Qualität mit sich bringt.
- Es wurde nun überraschend gefunden und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Natriumsalze der racemischen Mischung, die umfaßt (2R,3R)-2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure und (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure, ohne Verwendung von optisch aktiven Substanzen in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können mittels einer bevorzugten Kristallisation durch Impfung einer übersättigten Lösung mit einem der abgetrennten Isomeren dieser Salze.
- Die Auftrennung in die optischen Isomeren wird ermöglicht durch das bekannte Übersättigungsphänomen (vgl. G. Amiard, "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1956, 447; L. Velluz, G. Amiard, P. Hly, "Bull. Chim. Fr.", 1953 903" G. Amiard, "Experientia", 1959 15, 38) der beiden in der Lösung vorhandenen Isomeren und durch die nachfolgende bevorzugte Ausfällung eines derselben bis zur Erzielung normaler Sättigungsbedingungen, wodurch das System in einen Gleichgewichtszustand überführt wird; die Übersättigungsbedingungen werden dann wieder hergestellt durch Zugabe einer solchen Menge an racemischem Salz, die äquivalent ist zu demjenigen, das durch Kristallisation erhalten wurde.
- Aus der resultierenden Lösung kristallisiert nach dem Impfen das entgegengesetzte Isomere zu dem vorher erhaltenen in der gleichen Menge aus, in der die racemische Mischung zugegeben wird. Durch erneute Wiederholung nach dem gleichen Verfahren der Zugabe-, Impfungs- und Kristallisationscyclen werden abwechselnd Mengen der optischen Isomeren mit entgegengesetztem Vorzeichen erhalten, die gleich den Mengen des verwendeten racemischen Derivats sind; die Zyklen können so oft wie gewünscht wiederholt werden, ohne daß dadurch die Ausbeuten und optischen Qualitäten beeinträchtigt werden.
- Die obengenannte racemische Säure-Mischung wird nachstehend der Einfachheit halber als "(2S,3S),(2R,3R)-Säure" bezeichnet.
- Erfindungsgemäß können übersättigte Lösungen der (2S,3S),(2R,3R)-Säure-Natriumsalze erhalten werden durch Verwendung von niederen Alkoholen oder niederen Ketonen, die variierende Mengen an Wasser enthalten oder nicht enthalten, als Lösungsmittel. Methanol, das 2 bis 4 % Wasser enthält, ist besonders bevorzugt.
- Übersättigungsbedingungen werden erreicht bei Temperaturen von oberhalb 40ºC bis zur Lösungsmittel-Rückflußtemperatur. Die Kristallisation nach dem Impfen erfolgt bei einer Temperatur je nach dem Wassergehalt der Lösungsmittelmischung, wobei die Temperatur im Prinzip bei 18 bis 45ºC liegt; im bevorzugten Falle erfolgt die Kristallisation bei einer Temperatur von etwa 27 bis 35ºC.
- Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man entweder von den vorher hergestellten Natriumsalzen startet oder dieselben in situ erhält durch Behandeln der Lösung der obengenannten Säuren mit NaOH. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das optisch reine rechtsdrehende Salz der Verbindung (I) leicht erhalten, aus dem die folgenden Verbindungen hergestellt werden können:
- a) die entsprechende Säure durch einfache Behandlung mit mineralischen oder organischen Säuren bis zu einem pH-Wert von etwa 5; oder
- b) durch milde Hydrolyse mit Mineralsäuren, (+ )-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure (2S,3S) der Formel (III)
- oder
- c) unter etwas strengeren Bedingungen das Benzothiazepinderivat der Formel (IV)
- Die oben unter (b) angegebene Hydrolyse wird im allgemeinen mit verdünnten Mineralsäuren bei einem Säure:Wasser- Verhältnis (Gewicht/Gewicht) von etwa 1:10 bis 1:25 und bei einem Mineralsäure:Säure(I)-Molverhältnis zwischen 1:1 und 5:1, bei einer Temperatur von 40 bis 80ºC durchgeführt. Die Zyklisierung (c) wird dagegen durchgeführt, indem man die Säure (I) einem längeren Sieden mit 1 bis 5 mol Mineralsäure, verdünnt in Wasser im Verhältnis 1:25 bis 1:50, unterwirft.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur weiteren Reinigung der durch die vorstehend beschriebene Antipodentrennung erhaltenen Natriumsalze durch Behandlung dieser Salze mit Methanol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Mischung, wobei sich an die Behandlung ein Filtrieren oder ein Zentrifugieren der erhaltenen Suspension anschließt. Die Natriumsalze der (2S,3S)- und (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure in einer hohen optischen Reinheit werden dadurch isoliert. Die Reinigungsbehandlung wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Suspension bei Natriumsalz:Methanol- Verhältnissen (Gewicht/Volumen) von 1:5 bis 1:20 durchgeführt.
- Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- 33,3 g (0,1 mol) 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2- aminophenylthio)propionsäure-methylester (racemische Mischung) wurden in 70 ml Toluol bei etwa 65ºC gelöst. Es wurden 10 g (0,1 mol) Essigsäureanhydrid zugegeben; die Reaktion war exotherm und die Temperatur stieg auf etwa 85ºC an. Nach weiteren 60 min bei 80ºC wurde die Mischung mit 25 ml Wasser verdünnt und langsam mit 5 g Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert.
- Die wäßrige Phase wurde dekantiert und die organische Phase wurde auf 0ºC abgekühlt, filtriert und mit Toluol (20 ml) gewaschen. Es wurden 33 g der im wesentlichen reinen Verbindung erhalten, F. 209 bis 211ºC, Ausbeute 88 % der Theorie.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S
- C H N S
- ber. %: 60.77 5.64 3.72 8.54
- gef. %: 60.77 5.68 3.74 8.51
- IR-Spektrum, cm&supmin;¹: 3550 (NH); 1730 (COOCH&sub3;); 1680 (CONH).
- 37,5 g (0,1 mol) 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2- acetylaminophenylthio)propionsäure-methylester, racemische (2S,3S) (2R,3R)-Mischung, wurden in 100 ml Methanol gelöst das 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid enthielt. Die Mischung wurde etwa 60 min lang unter Rückfluß erhitzt, dann auf 0ºC abgekühlt; die erhaltene kristalline Verbindung wurde abfiltriert und mit 10 ml eiskaltem Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60ºC erhielt man 30 g der racemischen Mischung. Ausbeute 78 % der Theorie.
- Die Mutterlaugen wurden recyclisiert, um erneut 0,1 mol des Methylesters zu hydrolysieren, unter Verwendung von 4 g (0,1 mol) weiterem festem Natriumhydroxid. Durch Wiederholung des gleichen Verfahrens erhielt man 37 g der gleichen Verbindung, die gleich derjenigen war, die in dem ersten Zyklus erhalten worden war. Die Gesamtausbeute der beiden Zyklen betrug 87,5 % der Theorie.
- Alternativ kann das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten werden durch Wiederholung des Verfahrens gemäß Abschnitt (a) bis zum Dekantieren der wäßrigen Phase, danach wird die organische Phase bei 60ºC mit einem Gemsich aus 10 ml 10 N NaOH und 10 ml Methanol extrahiert; die resultierende basische Wasser/Alkohol-Schicht wird abgetrennt und mit 100 ml Aceton behandelt. Das gewünschte Natriumsalz kristallisiert aus, es wird bei 20ºC abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet. Man erhält 35 g des reinen Salzes entsprechend einer Ausbeute von 91 % der Theorie.
- 90 g des (2S,3S) (2R,3R)-Säure-Natriumsalzes wurden unter Rückfluß in 1 l Methanol gelöst, das etwa 3 % Wasser enthielt; es wurden 10 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz zugegeben und die Mischung wurde auf etwa 40ºC abgekühlt. Es wurden weitere 3 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz zugegeben und die Mischung wurde 3 bis 5 h lang langsam gerührt, dann langsam auf etwa 27 bis 30ºC abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen (2 x 20 ml). Man erhielt 23 g (2S,3S)-2-Hydroxy- 3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz mit einer optischen Reinheit von 85 bis 87 %. Die Mutterlaugen wurden mit 20 g des (2S,3S) (2R,3R)-Säure-Natriumsalzes versetzt und unter Rückfluß erhitzt, um die Auflösung zu vervollständigen. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 40ºC abgekühlt, mit 3 g (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylamino- phenylthio)propionsäure versetzt und unter langsamem Rühren auf etwa 27 bis 30ºC abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 2 x 20 ml Methanol gewaschen. Man erhielt 23 g (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz mit einer optischen Reinheit von 87 %.
- Die Mutterlaugen wurden erneut mit 20 g (2S,3S)- (2R,3R)-Säure-Natriumsalz versetzt und zur Vervollständigung der Auflösung unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf etwa 40ºC abgekühlt, mit 3 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)- propionsäure versetzt und 3 bis 5 h lang unter langsamem Rühren auf 27 bis 30ºC abkühlten gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 2 x 20 ml Methanol gewaschen.
- Man erhielt 23 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz mit einer optischen Reinheit von etwa 85 %.
- Die Mutterlaugen können so oft wie gewünscht recyclisiert werden unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren und geeigneter Kontrollen.
- 1) Die Methanollösung wird vor dem Impfen mit dem pH- Messer geprüft, wobei 2 ml Lösung mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 50 ml verdünnt werden. Der pH-Wert muß etwa 10 betragen.
- 2) Während der Kristallisation des Enantiomers wird eine aus den filtrierten Mutterlaugen entnommene Probe auf einem Polarimeter geprüft. Eine optimale Kristallisation tritt auf, wenn [α]D20º = 275 ± 150 mit einem entgegengesetzten Vorzeichen so ist, daß die Kristalle wachsen.
- 3) 1 g jedes 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz-Enantiomers werden in N1 NaOH zu einem Volumen von 100 ml bei 20ºC gelöst. Die optische Drehung wird in einem 1 dm Polarimeter-Rohr abgelesen:
- [α]D20º = 170 - 175º
- Die Verbindung mit einer 100 %igen optischen Reinheit hat eine optische Aktivität [α]D20º von 200º.
- Alternativ zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kann das nachstehend beschriebene Verfahren angewendet werden.
- 84 g (2S,3S) (2R,3R)-Säure (hergestellt wie in Beispiel 4 für eines der Enantiomeren der gleichen Säure beschrieben) und 10 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)- 3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure wurden in 1 l Methanol, das 3 % Wasser enthielt, bei etwa 40ºC aufgelöst. Die Mischung wurde durch Eintropfenlassen von 105 ml 10 %igem NaOH in Methanol (Gewicht/Volumen) bis auf pH 10 alkalisch gemacht.
- Die erhaltene Lösung wurde mit 3 g (2S,3S)-2-Hydroxy- 3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz geimpft und die Mischung wurde etwa 3 bis 5 h lang bei 27 bis 35ºC gerührt. Der ausfallende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit 20 ml Methanol gewaschen. Man erhielt 23 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure mit einer optischen Reinheit von etwa 87 %. Die Mutterlaugen wurden mit 20 g (2S,3S) (2R,3R)-Säure und 22 ml 10 %igem (Gewicht/Gewicht) NaOH in Methanol versetzt. Die Lösung wurde mit 3 g (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)- 3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz geimpft und die Kristalle wurden etwa bis 5 h lang bei etwa 27 bis 30ºC wachsen gelassen, dann wurden sie abfiltriert und mit etwa 20 ml Methanol gewaschen.
- Man erhielt 23 g (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz mit einer optischen Reinheit von etwa 85 %.
- Die Mutterlaugen wurden erneut nach dem gleichen Verfahren behandelt, es wurden racemische Säure-Portionen zugegeben, wobei abwechselnd gleiche Mengen an rechts- und linksdrehenden Isomeren erhalten wurden.
- Die analytischen Kontrollen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt.
- 25 g (0,065 mol) (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz mit einer optischen Reinheit von etwa 80 % wurden 60 min lang in 250 ml unter Rückfluß erhitzt, dann auf etwa 20ºC abgekühlt, filtriert und mit 10 ml Methanol gewaschen. Man erhielt 19 g der Verbindung mit einer optischen Reinheit von ≥ 90 %.
- Es wurde das gleiche Verfahren durchgeführt unter Verwendung des (-)enantiomeren Natriumsalzes mit einer optischen Reinheit von etwa 80 %. Man erhielt 19 g der Verbindung mit einer optischen Reinheit von ≥ 90 %.
- Die Mutterlaugen aus den beiden Behandlungen wurden miteinander vereinigt und auf ein geringes Volumen eingedampft; das Kristallisat wurde abfiltriert, wobei man 12 g eines im wesentlichen racemischen Natriumsalzes erhielt.
- 78 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-natriumsalz mit einer optischen Reinheit von 90 % wurden in 750 ml Wasser gelöst. Es wurden 12 g Essigsäure zugetropft bis zu einem pH-Wert von etwa 5. Die Mischung wurde etwa 60 min lang kristallisieren gelassen, filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen.
- Man erhielt 59 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure mit einer optischen Reinheit von 98 bis 100 %, F. 173 bis 175ºC.
- Aus den Mutterlaugen wurden beim Ansäuern mit 20 ml 32 %iger (Gewicht/Gewicht) Chlorwasserstoffsäure 13 g im wesentlichen racemischer Säure ausgefällt.
- Die folgenden Beispiele 5 und 6 beziehen sich auf die Zyklisierung des Enantiomers, das erfindungsgemäß isoliert worden war, zu einem Benzodiazepinderivat (IV) bzw. auf die Deacetalisierung desselben zur Säule (III).
- 90 g (0,25 ml) (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)- 3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure (erhalten nach Beispiel 4) wurden in 300 ml Wasser suspendiert, das 25 ml 32 %ige (Gewicht/Gewicht) Chlorwasserstoffsäure enthielt, in Gegenwart von l g KJ. Die Mischung wurde etwa 20 h lang zum milden Rückfluß erhitzt, die Suspension wurde auf etwa 20ºC abgekühlt und filtriert, der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen.
- Man erhielt 65 g 2S-cis-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4- methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on nach dem Trocknen bei 60ºC im Vakuum, F. 206ºC; [α]D20º = 106º (c = 1 % in Dioxan/Methanoi 30:70).
- 60 g (1,65 mol) (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure wurden in 300 ml Wasser, das 50 ml 32 %ige (Gewicht/Gewicht) Chlorwasserstoffsäure enthielt in Gegenwart von 0,5 g KJ suspendiert. Die Mischung wurde etwa 3 h lang bei einem langsamen Rückfluß erhitzt, bei etwa 80ºC filtriert, wobei etwa 10 g unlösliches Material abgetrennt wurden, und die Filtrate wurden mit 30 %igem (Gewicht/Gewicht) NaOH bis auf pH 6 neutralisiert, auf etwa 15ºC abgekühlt, filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Man erhielt 36 g (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure mit einer optischen Reinheit von 98 bis 100 %. Die aus der Säure abfiltrierten unlöslichen Materialien bestanden aus einer Mischung aus nicht-hydrolysierter Verbindung und einer zu einem Benzothiazepinring cyclisierten Verbindung.
Claims (12)
1. Verfahren zur Antipodentrennung des Racemats
(2S,3S)
(2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure der Formel (I)
in die entsprechenden Enantiomeren, das darin besteht, daß
man die Natriumsalze der racemischen Mischung durch
Übersättigung und Impfkristallisation abtrennt und aus den so
abgetrennten enantiomeren Natriumsalzen durch Ansäuerung
mit Essigsäure oder Mineralsäuren die entsprechenden
(2S,3S)- und (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-
acetylaminophenylthio)propionsäuren erhält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die
Antipodentrennung in niederen Alkoholen oder niederen Ketonen
durchgeführt wird, die 2 bis 4 Gew.-% Wasser enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die
Antipodentrennung in Methanol durchgeführt wird, das etwa 3 Gew.-%
Wasser enthält.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei dem die
Antipodentrennung bei Temperaturen von 18 bis 45ºC
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die
Antiopodentrennung bei Temperaturen von 27 bis 35ºC durchgeführt
wird.
6. Verfahren nach den obengenannten Ansprüchen, bei dem
die enantiomeren Natriumsalze weiter gereinigt werden
durch Behandlung mit Methanol bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Natriumsalz/-
Methanol-Mischung.
7. Verfahren nach Anspruch 6, das mit einem
Natriumsalz:Methanol-Gew./Vol.-Verhältnis von 1:5 bis 1:20
durchgeführt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, bei dem das
ungereinigte enantiomere Natriumsalz der jeweiligen
optisch reinen Säure erhalten wird durch Auflösung des
Natriumsalzes in Wasser und Zugabe einer Essigsäure- oder
Mineralsäuremenge, die äquivalent ist zu dem Gehalt an dem
gewünschten Enantiomeren in dem Natriumsalz.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem nach der
Isolierung des gewünschten Enantiomeren die Mutterlaugen
gründlich angesäuert werden zur Gewinnung von racemischer
2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure.
10. Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-2-Hydroxy-3-
(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure, bei
dem die entsprechende
(2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure (I) bei
Temperaturen von 40 bis 80ºC hydrolysiert wird mit 1 bis 5
Mol wäßriger verdünnter Mineralsäure pro Mol der Säure (I)
bei einem Mineralsäure:Wasser-Gewichtsverhältnis in dem
Bereich von 1:10 bis 1:25.
11. Verfahren zur Herstellung von
2S-cis-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on,
bei dem
(2S,3S)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure (I) einem längeren Sieden
unterworfen wird mit 1 bis 5 Mol Mineralsäure, die mit
Wasser in Verhältnissen von 1:25 bis 1:50 verdünnt ist.
12.
2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-acetylaminophenylthio)propionsäure-methylester in Form des racemischen
(2S,3S) (2R,3R)-Gemisches.
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