DE3337176C2 - - Google Patents

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DE3337176C2
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Germany
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methoxyphenyl
aminophenylthio
hydroxy
optically active
lysine
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DE3337176A
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DE3337176A1 (de
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Elso Manghisi
Giuseppe Monza It Cascio
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ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
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ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Methode zur optischen Auflösung von dl-α-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- (2-aminophenylthio)propionsäure, welche die Formel I besitzt (worin die Wasserstoffatome der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome in der Erythroform vorliegen), einer nützlichen Zwischenverbindung für die Herstellung optisch aktiver Benzothiazepine und besonders von cis (+)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2-(dimethylamino)äthyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on (II), dessen coronarerweiternde Eigenschaften bekannt sind.
Es ist bekannt, daß die besagte dl-α-Aminosäure durch Aussalzen mit 1-Ephedrin in ihre Enantiomere getrennt werden kann (Yakugaku Zasshi 93 (1973), 729-723).
Die Ergebnisse dieser Methode sind jedoch weder bezüglich der Ausbeuten noch der Reinheit des erhaltenen Produktes befriedigend; das gewünschte Enantiomere tritt in keiner leicht isolierbaren Fraktion auf, sondern verbleibt in den Mutterlaugen. In der genannten Literatur ist weiterhin angegeben, daß die Nitrovorstufe von (I) (-NO₂ statt -NH₂) mit Cinchonidin aufgetrennt werden kann, welches aber ein relativ schwer zugängliches Spaltungsreagens ist. Schließlich wird nach CA. 82 (1975), 170395t die genannte Nitrovorstufe auch mit optisch aktivem Lysin gespalten. Eine Voraussage über dessen Eignung als Spaltungsreagens im erfindungsgemäßen Verfahren ist jedoch nicht möglich, da vor allem aufgrund der in I vorliegenden Aminogruppe gänzlich abweichende Salzbildungscharakteristiken und damit z. B. Löslichkeitsverhältnisse zu erwarten waren.
Es wurde nun überraschend gefunden und es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß es möglich ist, das wenig lösliche Lysinsalz der d-α-Aminosäure (Enantiomeres verwendbar in der Synthese von II) in günstigen Ausbeuten und in reinem Zustand zu gewinnen, wenn man L-Lysin als Auflösungsagens einsetzt und wenn in Methanol gearbeitet wird. Durch Konzentrieren der Mutterlaugen wird das L-Lysinsalz der optisch verunreinigten l-α-Aminosäure gewonnen. Danach können die entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren aus den optisch aktiven L-Lysinsalzen erhalten werden, indem mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren behandelt wird.
Deshalb ist es möglich, cis(+)-2-(4-Methoxyphenyl)- 3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on mittels bekannter Methoden günstig zu erhalten, wenn man von d-α-2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure ausgeht, welche entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
4,7 g L-Lysin in 50%iger wäßriger Lösung werden einer kochenden Suspension von 5,2 g dl-α-2-Hydroxy- 3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure in 150 ml Methanol zugegeben.
Nachdem unter Vakuum zur Trockne eingedampft wurde, werden 3 g L-Lysinsalz von d-α-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)- 3-(2-aminophenylthio)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 137-139°C und einem von +250° (C=0,5 in Wasser) erhalten.
Diese Verbindung wird in Wasser gelöst, dann wird verdünnte Essigsäure bis pH 4,5 zugegeben. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Es werden 1,85 g d-α-2-Hydroxy- 3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C und einem von +340° (C=0,560 in Methanol) erhalten.
Die durch Filtration des L-Lysinsalzes der d-Aminosäure erhaltenen Mutterlaugen werden auf ein kleines Volumen eingeengt, der ausfallende Feststoff wird filtriert und getrocknet.
Es wird das L-Lysinsalz der l-α-2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure erhalten, welches nach Ansäuern mit verdünnter Essigsäure l-α-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-amino- phenylthio)propionsäure mit einer optischen Reinheit von ungefähr 90% ergibt.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung des d- oder l-Isomeren von α-2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure durch optische Auflösung des dl-Racemates, dadurch gekennzeichnet, daß das dl-α-Racemat mit L-Lysin in die Salzform überführt wird und die optisch aktiven Salze durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden, wobei die Reaktion in Methanol ausgeführt wird, und die entsprechenden optisch aktiven Säuren durch Behandeln mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren freigesetzt werden.
DE19833337176 1982-10-15 1983-10-12 Verfahren zur optischen aufloesung von dl-(alpha)-2-hydroxy3-(4-mehtoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio) propionsaeure Granted DE3337176A1 (de)

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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6322556A (ja) * 1986-07-15 1988-01-30 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 新規な光学活性カルボン酸誘導体ｌ−リジン塩及びその製法
EP0320532A1 (de) * 1986-07-15 1989-06-21 Nihon Iyakuhin Kogyo Co., Ltd. Optisch aktives Carbonsäurederivat-l-Lysinsalz und Verfahren zu dessen Herstellung
US5225557A (en) * 1988-05-10 1993-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making optically active naphtho[1,2-b]thiazepin-4(5H)-ones
US4996352A (en) * 1988-05-10 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid
US4864058A (en) * 1988-05-10 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making optically active naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones
CA1329214C (en) * 1988-05-18 1994-05-03 James T. Palmer 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2- aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem
US4908469A (en) * 1988-05-18 1990-03-13 Marion Laboratories, Inc. 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines
NL8801311A (nl) 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
IT1226300B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
ES2060180T3 (es) * 1989-06-30 1994-11-16 Richter Gedeon Vegyeszet Procedimiento de separacion del acido treo-3-((2-aminofenilo)-tio)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenilo) propionico.
IT1234387B (it) * 1989-07-12 1992-05-18 Zambon Spa Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem
IT1232306B (it) * 1989-07-27 1992-01-28 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem
US4963671A (en) * 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
IT1237526B (it) * 1989-12-06 1993-06-08 Zambon Spa Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
FI93741C (fi) * 1993-03-24 1995-05-26 Orion Yhtymae Oy Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi
US6130352A (en) * 1995-01-27 2000-10-10 Council Of Scientific & Industrial Research Method for producing (+) (2S,3S)-3-(2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3(4'-methoxyphenyl)-propionic acid
IT1295376B1 (it) * 1997-10-22 1999-05-12 Zambon Spa Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4927576A (de) * 1972-07-10 1974-03-12

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GB8327477D0 (en) 1983-11-16

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