DE3337176A1 - Verfahren zur optischen aufloesung von dl-(alpha)-2-hydroxy3-(4-mehtoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio) propionsaeure - Google Patents

Verfahren zur optischen aufloesung von dl-(alpha)-2-hydroxy3-(4-mehtoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio) propionsaeure

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DE3337176A1 DE19833337176 DE3337176A DE3337176A1 DE 3337176 A1 DE3337176 A1 DE 3337176A1 DE 19833337176 DE19833337176 DE 19833337176 DE 3337176 A DE3337176 A DE 3337176A DE 3337176 A1 DE3337176 A1 DE 3337176A1
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Elso Manghisi
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    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
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    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Verfahren zur optischen Auflösung von dl-eC-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)
propionsäure
Die Erfindung bezieht sich auf eine Methode zur optischen Auflösung von dl-oC-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure , welches die Formel I besitzt (worin die Wasserstoffatome der beiden asymetrischen Kohlenstoffatome in der Erythroform vorliegen), eine nützliche Zwischenverbindung für die Herstellung optisch aktiver Benzothiazepine und besonders von eis (+)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)äthyX7-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, welches die Formel II besitzt, dessen coronarerweiternde Eigenschaften bekannt sind.
OCH.
CH2CH2-N(CH )
3'2
(D
(ID
Es ist bekannt, daß die besagte dl-oC-Aminosäure durch Aussalzen mit 1-Ephedrin in ihre Enantiomere getrennt werden kann.
Die Ergebnisse dieser Methode sind jedoch weder bezüglich der Ausbeuten noch der Reinheit des erhaltenen Produktes befriedigend.
Es wurde nun überraschend gefunden und es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß es möglich ist das wenig lösliche L-Lysinsalz der d-oi -Aminosäure (Enantiomeres verwendbar in der Synthese von II) im günstigen Ausbeuten und in reinem Zustand zu gewinnen, wenn man L-Lysin als Auflosungsagents einsetzt und wenn im wässrigen Methanol gearbeitet wird. Durch Konzentrieren der Mutterlaugen wird das L-Lysinsalz der optisch verunreinigten 1-dt-Aminosäure gewonnen. Danach können die entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren aus den optisch aktiven L-Lysinsalzen erhalten werden,
indem mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren behandelt wird.
Deshalb ist es möglich eis(+)-2-(4-Methoxy-pheny1)-3-acetoxy-5-/5-(dimethy1amino)äthy lJ-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on mittels bekannter Methoden günstig zu erhalten, wenn man von d- ol-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminopheny]thio)propionsäure ausgeht, welche entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wurde..
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne den Umfang einzuschränken.
Beispiel
4.7g von L-Lysin in 50?oiger wässriger Lösung werden einer kochenden Suspension von 5.2 g dl-oi.2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure in 150 ml Methanol zugegeben..
Nachdem unter Vakuum zur Trockene eingedampft wurde, werden 3 g L-Lysinsalz von d- dL-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophesiylthio)prop ionsäure mit einem Schmelzpunkt von 137-1390C und einem + 250° (C = 0.5 in Wasser) erhalten.
Diese Verbindung wird in Wasser gelöst, dann wird verdünnte Essigsäure bis pH 4.5 zugegeben. Der Feststoff wird durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum getrocknet. Es werden 1.85 q d-oC-2-Hydroxy-3 - (4 - m e t h ο χ y ρ h e η y J ) - .5 - ( 2 - a m i η ο f) Ii ο η y J t. h i ο) ρ r ο ρ i ο η säure mit einem Schmelzpunkt von 134--1350C und einem L^DJ23 von + 340° (C = 0.560 in Methanol) erhalten.
- br -
Die durch Filtration des L-Lysinsalzes der d-Aminosäure erhaltenen Mutterlaugen werden auf kleine Volumina eingeengt, der ausfallende Feststoff wird filtriert und getrocknet.
Es wird das L-Lysinsalz der l-«<.-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure erhalten, welches nach Ansäuern mit verdünnter Essigsäure 1-oC-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio )propionsäure mit einer optischen Reinheit von ungefähr 90% ergibt.

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Ein Verfahren zur Herstellung des d- oder 1-Isomeren vono^-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure, welches die Formel I besitzt, durch optische Auflösung des dl Racemates, dadurch gekennzeichnet, daß das dl-o< Racemat mit L-Lysin in die Salzform überführt wird, die optisch aktiven Salze durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden und die entsprechenden optisch aktiven Säuren durch Behandeln mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren erhalten werden.
  2. 2. Ein Verfahren entsprechend Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in alkoholischen Lösungsmitteln ausgeführt wird.
  3. 3. Ein Verfahren entsprechend Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Methanol oder Äthanol ausgeführt wird „
  4. „ Ein Verfahren entsprechend den Ansprüchen 1-3 dadurch gekennzeichnet, daß das L-Lysinsalz mit dem d-Isomeren von oC-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure durch Filtration isoliert wird und daß das L-Lysinsalz des 1-Isomeren von ot «2-Hydroxy-3-(4-methoxypheηyl)-3-(2-aminophenylthio)propionsäure durch Filtration der Mutterlaugen gewonnen wird.
  5. 5. Cis( + )-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/.2-(dimethylamino)äthyl/-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on, welches die Formel II besitzt, falls hergestellt, ausgehend von d-oC -2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -3-(2-aminophenylthio)propionsäure, hergestellt entsprechend den Ansprüchen 1-4.
DE19833337176 1982-10-15 1983-10-12 Verfahren zur optischen aufloesung von dl-(alpha)-2-hydroxy3-(4-mehtoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio) propionsaeure Granted DE3337176A1 (de)

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