AT6687U1

AT6687U1 - Verfahren für das auftrennen von tamsulosin und damit verwandten verbindungen und zusammensetzungen

Info

Publication number: AT6687U1
Application number: AT0071102U
Authority: AT
Inventors: Hans Jan Hoorn; Theodorus Hendricus Ant Peters; Jaroslav Pis; Radim Scigel
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-24
Publication date: 2004-02-25
Also published as: EP1444199A1; NL1021678C2; CZ13580U1; EP1444198A1; DK200200339U1; AU2002330776B2; CN1578762A; DE60230438D1; CN100579958C; EP1444199B1; WO2003037851A1; AU2002330774B9; FIU20020420U0; CZ13392U1; US6835853B2; FI5957U1; CN1578761A; CA2464917A1; IS6602A; IL161490A0

Abstract

Optisch reines Tamsulosin einschließlich racemischem Tamsulosin kann in optisch reinem (R)- und (S)-Tamsulosin durch Einsatz von diasteromeren Sulfonatsalzen von Tamsulosin mit fraktionierter Kristallisationstechnik gelöst werden.

Description

AT 006 687 Ul

HINTERGRÜNDE DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Auflösung von (R,S)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxybenzen-Sulfonamid, auch Tamsulosin genannt, in optisch angereicherten bzw. optisch reinen Enantiomeren und zu Verbindungen und Zusammensetzungen, die in dieser nützlich sind.

Die Verbindung 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxybenzen-Sulfönamid der Formel (1) H

(l) ist eine kommerziell vertriebene pharmazeutisch aktive Substanz, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie nützlich ist. Sie wurde in EP34432 und US 4731478 beschrieben. Das Molekül, das nachstehend mit „Tamsulosin“ bezeichnet wird, hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (mit * in der vorstehenden Formel (1) bezeichnet), so dass das Vorhandensein von zwei Enantiomeren möglich ist, die konventionell als (R)-oder (S)-Enantiomere bezeichnet werden. Die freie Base und die Säurezusatzsalze derselben können entweder eins oder beide Enantiomere enthalten. Die einzelnen Enantiomere besitzen eine spezifische optische Aktivität in polarisiertem Licht und sie unterscheiden sich auch in ihren pharmakologischen Wirkungen. Das kommerziell vertriebene Produkt ist das Hydrochloridsalz des (R)-Enantiomers von Tamsulosin, wobei es sich um linksdrehendes oder (R)(-)-Tamsulosinhydrochlorid handelt. 2 AT 006 687 Ul EP34432/US 4731478 beschreiben unter anderem zwei allgemeine Verfahren, durch die Tamsulosin entstehen kann. Ein allgemeines Verfahren (nachstehend Verfahren „A“ genannt) besteht aus einer reduktiven Amination einer Benzylmethylketon-Verbindung mit einem substituierten Phenoxyethylamin. Zur Herstellung von Tamsulosin würden die entsprechenden Arten durch Formel (4) bzw. (5) dargestellt.

Keine dieser Verbindungen noch die Einzelheiten der eigentlichen Produktionsverfahren, die unter Verwendung dieses Verfahrens zu Tamsulosin führen, werden jedoch beschrieben. Statt dessen wurde Verfahren A nur als Beispiel für Alkylsulfonamid-Derivate als Beispiele angegeben. Die Verbindungen (4) und (5) werden ebenfalls nicht als chemische Einheiten zubereitet. Ferner werden die als Beispiele angeführten Produkte von Verfahren A, siehe Beispiel 4 und 5, als das Hydrochloridsalz des Racemats kristallisiert. Wenn Verfahren A für die Synthese von Tamsulosin eingesetzt wird, würde es das Ergebnis gestatten, dass ein Racemat-Tamsulosin in Form des Hydrochloridsalzes isoliert würde.

Das zweite Verfahren (nachstehend Verfahren „B“ genannt) lehrt allgemein die Umwandlung einer hydroxylierten analogen Verbindung in das gewünschte Sulfonamid über ein Chloranalogon. Zur Herstellung von Tamsulosin würde das Hydroxy-Analogon eine Verbindung nach Formel (8) sein.

oh H

Es wurde darin beschrieben, dass die analogen Hydroxy-Ausgangsverbindungen nach den Verfahren von GB 2006772 zubereitet werden können, das DE 2843016 und US 4217305 3 AT 006 687 Ul entspricht. Keines dieser Dokumente beschreibt jedoch spezifisch die Bildung dieser Hydroxytamsulosin-Zwischenverbindung. Es scheint ferner, dass sowohl in US 4731478 und auch in GB 2006772 nur racemisches Tamsulosin und racemisches Hydroxytamsulosin von diesem allgemeinen Reaktionssystem zubereitet werden und kein reines Enantiomer. Es wird daraufhingewiesen, dass Tamsulosin in die Kondensation von Verbindung (5) mit einem geeigneten Reaktionspartner (Geminalhalohydrin oder Oriran) nach GB 2006772 zur Herstellung von racemischem Hydroxytamsulosin fuhren würde, das dann entsprechend in racemisches Tamsulosin umgewandelt würde.

Ein Verfahren zur Auflösung von racemischem Tamsulosin in optisch reine Isomere wurde in den vorgenannten bekannten Dokumenten nicht beschrieben. Das einzige in US 4731478 beschriebene Verfahren, das optisch reine enantiomere Formen erzielt, entspricht nicht Verfahren A oder Verfahren B, sondern enthält reagierendes optisch reines 5-((2)Amino-2-Methyl)ethyl)-2-Methoxybenzensulfonamid mit 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylbromid um entsprechendes (R)- und (S)-Tamsulosin zu bilden. Siehe Beispiel 33(a) und 33(b). Bekannte Verfahren zur Lieferung von optisch reinem Amin, also Verfahren, die in JP 58-18353, EP257787, JP 02-679248 beschrieben werden, sind langwierig und kompliziert. Wenn das Ausgangsamin nicht die gewünschte optische Reinheit aufweist, würde das erzeugte Tamsulosin entsprechend in optisch unreiner Form (in einer Enantiomermischung) zubereitet werden. Für die Reinigung eines derartigen optisch unreinen Produkts ist kein Verfahren bekannt.

Es wäre wünschenswert, wenn es ein Verfahren gäbe um optisch unreines Tamsulosin zu lösen, einschließlich racemischem Tamsulosin. Genauer gesagt, ist es wünschenswert ein Verfahren zur Auflösung von racemischem Tamsulosin oder einer Tamsulosin-Enantiomer- 4 AT 006 687 Ul

Mischung zu erhalten, so dass das gewünschte Enantiomer der erforderlichen Reinheit hergestellt würde, insbesondere das (R)-Enantiomer.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Auflösung von Tamsulosin-Enantiomeren durch den Einsatz ihrer diastereomeren Salze, insbesondere von Kampfer-Sulfonatsalzen, durch Kristallisation und die hierin verwendeten und damit produzierten Verbindungen und Zusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich ein Aspekt der Erfindung auf ein Verfahren, das vorzugsweise ein Paar diastereomere Sulfonatsalze von Tamsulosin enthält um eine diastereomer angereicherten Ausfüllung und einen diastereomer angereicherten gelösten Stoff zu erhalten. Das mit tamsulosinfireier Base angereicherte Enantiomer kann entweder von der angereicherten Ausfällung oder dem angereicherten gelösten Stoff befreit werden. Die Ausfüllung kann mit oder ohne zuerst die freie Base freizusetzen, wiederholt werden.

In ähnlicher Weise bezieht sich ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf ein Verfahren zur Trennung von Tamsulosin-Enantiomeren durch fraktionierte Kristallisation, bei der chirale Kampfersulfonsäure in der besagten Kristallisation eingesetzt wird.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, die aus der Gruppe gewählt wurde, die (R)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-l 0-Sulfonat, (S)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfonat, (R)-T amsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat, (S)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat enthält. Obgleich es sich bei diesen Salzen um Diastereomere handelt, weisen die Bezeichnungen (R) und (S) der Klarheit halber auf die Stereokonfiguration des Tamsulosinanteils und die Bezeichnungen (+) und (-) auf die optische Aktivität der Säure hin, 5 AT 006 687 Ul aus der das diastereomere Salz gebildet wurde. Diese Diastereomere sind besonders nützlich in der bevorzugten Ausfällung laut der vorliegenden Erfindung.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Zusammensetzung mit (R)- und (S)-Tamsulosin oder der Salze derselben, wobei die genannten (R)- oder (S)-Formen die Menge der anderen in einem Bereich von 60:40 bis 95:5, vorzugsweise 65:35 bis 95:5 Gewichtsteilen übersteigt. Derartige Zusammensetzungen können von dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gebildet werden bzw. sind als Substrate im Auflösungsprozess der vorliegenden Erfindung nützlich.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Auflösung von Tamsulosin. Das Verfahren zur Auflösung von Tamsulosin besteht vorzugsweise aus der Ausfüllung eines diastereomeren Tamsulosin-Sulfonatsalzes aus einer Lösung, die ein Paar diastereomere Tamsulosin-Sulfonatsalze enthält um eine Ausfällung zu bilden, die mit dem einen Diastereomer angereichert ist und einem gelöster Stoff (oder der restlichen Stammlauge), der (die) mit dem anderen Diastereomer angereichert ist. Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass die diastereomeren Sulfonatsalze von Tamsulosin leicht durch Kristallisation getrennt werden können. Ein derartiges Verfahren wird manchmal fraktionierte Kristallisation genannt.

Die Lösung, die die Diastereomere enthält, kann auf verschiedene Weise gebildet werden. Zum Beispiel kann Tamsulosinsubstrat in einem Lösungsmittel mit chiraler Sulfonsäure zur Reaktion gebracht werden um ein Paar Diastereomere in Lösung zu bilden. Alternativ kann eine feste Diastereomermischung wie eine Ausfallung oder eine diastereomer angereicherte Ausfällung in einem Lösungsmittel gelöst werden um eine Lösung zu bilden. Ungeachtet 6 AT 006 687 Ul dessen, wie die Lösung, die diastereomere Sulfonsäuresalze von Tamsulosin enthält, gebildet wird, wird jede bevorzugte Ausfüllung eines der Diastereomere aus einer solchen Lösung als in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet

Das Substrat für das Verfahren der Erfindung (=Tamsulosinsubstrat) ist eine Mischung aus Tamsulosin-Enantiömeren. Die Mischung von (R)- und (S)-Enantiomeren kann äquimolar (50:50) wie in racemischem Tamsulosin sein oder ein racemisches Tamsulosm-Enantiomer oder eine racemische Mischung oder ungleich sein, ln einigen Ausführungsbeispielen kann die Menge des einen Enantiomers wesentlich größer als die Menge des anderen sein, besonders dann, wenn das Verfahren auf ein Tamsulosinsubstrat angewandt wird, das bereits teilweise in Enantiomeren gelöst ist oder auf ein Substrat, das von einem optisch spezifischen Verfahren hergestellt wird, das eine unzureichende optische Reinheit aufweist.

Die Anwendbarkeit des Auflösungsverfahrens der Erfindung ist nicht auf die racemische tamsulosinfreie Base im Festzustand beschränkt, In dem Substrat für die Auflösung kann Tamsulosin entweder in Form einer freien Base oder als ein Säurezusatzsalz vorhanden sein, außer einem Salz mit einer chiralen Säure. In allen diesen Formen kann Tamsulosin im isolierten Zustand wie ein kristalliner oder nichtkristalliner Feststoff, ein halbfester Stoff oder eine Flüssigkeit oder in einer Lösung oder als Produkt einer chemischen Reaktion eingesetzt werden, also als Rohprodukt oder eine Reaktionsmischung, die im letzten Schritt des Herstellprozesses, der dazu führte, erhalten wurden. Es kann entweder roh oder durch jedes geeignete Verfahren gereinigt, in solvatisierter oder hydrierter Form eingesetzt werden.

Das vorteilhafteste Tamsulosinsubstrat für das Verfahren der optischen Auflösung ist optisch unreine oder racemische tamsulosinfreie Base. Die freie Base kann durch die nachstehend aufgeführten verschiedenen Verfahren zubereitet werden. Ferner wird nachstehend ein neues 7 AT 006 687 Ul geeignetes Verfahren zum Isolieren von tamsulosinfreier Base in fester Form beschrieben.

Die feste Form, insbesondere die kristalline Form der tamsulosinfreien Base, ist ein bevorzugtes Substrat. Außerdem wird bevorzugt, dass die tamsulosinfieie Base die reine Form ist, z. B. mit einer Reinheit von 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder sogar 95% oder einer höheren Reinheit, bedingt durch nicht aus Tamsulosin bestehenden Unreinheiten.

Das racemische oder anderweitig optisch unreine Tamsulosinsubstrat wird in das diastereomere Salzpaar verwandelt, indem das Substrat mit einem geeigneten Lösungsmittel mit einer geeigneten optisch aktiven (d.h. chiralen) Sulfonsäure in Berührung gebracht wird. Die chiralen Sulfonsäuren, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind vorzugsweise einwertige organische Sulfonsäuren mit einem pKa-Wert von unter etwa 3,5. Bevorzugte chirale Säuren sind Kampfersulfonsäuren mit niedrigeren Alkyl- bzw. Halogenderivaten derselben. Spezifisch bevorzugte Säuren sind (-)-Kampfer-lO-Sulfonsäure und (+)-Kampfer-10-Sulfonsäure. Diese Säuren sind kommerziell verfügbar und können mit allgemein gut bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die chirale Säuremenge, die zum Bilden des diastereomeren Paares benötigt wird, liegt typisch im Bereich vom 0,5 - 2 Mol pro 1 Mol Tamsulosin und ist vorzugsweise im Wesentlichen äquimolar.

Das Lösungsmittel wird so gewählt, dass die Salzreaktion ermöglicht wird und vorzugsweise so, dass die spätere Trennung der sich ergebenden Diastereomere durch fraktionierte Kristallisation möglich ist. Bei diesem Verfahren kann eine Mischung des Tamsulosinsubstrats (freie Base oder Salz) mit einem Lösungsmittel mit einer festen chiralen Säure in Berührung gebracht werden oder eine Mischung aus chiraler Säure und einem Lösungsmittel kann mit festem Tamsulosin in Berührung gebracht werden oder beide Partner 8 AT 006 687 Ul können mit einem Lösungsmittel verbunden werden, bevor sie miteinander in Berührung gebracht werden. Der Kontakt kann unter Verwendung eines einzigen Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung erfolgen. Normalerweise werden das Substrat und die Säure im Lösungsmittel aufgelöst, selbst wenn sie am Anfang des Kontakts eine feste Form auf wiesen um die leistungsfähige Salzreaktion zu ermöglichen. Geeignete Lösungsmittel sind niedrigere Alkohole, insbesondere Methanol und Ethanol, Aceton, Dioxan, Ethylacetat, Mischungen derselben und Mischungen von einem oder mehreren dieser Lösungsmittel mit Wasser. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und Methanol-Wassermischungen.

Die Kontakttemperatur reicht von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt für das Lösungsmittelsystem, wobei die letztgenannte bevorzugt wird. Es ist nicht erforderlich, dass sich eine vollständige Lösung bei diesem Schritt bildet, obgleich dies bevorzugt wird.

Bei der Salzreaktion entsteht ein Diastereomerpaar: ein Diastereomer ergibt sich aus der Reaktion von (R)-Tamsulosin mit der chiralen Sulfonsäure und das zweite aus der Reaktion von (S)-Tamsulosin mit der chiralen Sulfonsäure, Eines der Diastereomere wird vorzugsweise von dem Lösungsmittel ausgefällt. Die Ausfällung sieht „vorzugsweise“ so aus, dass die verwendeten Bedingungen gestatten, dass eines der Diastereomere stärker als das andere ausgefällt wird. Die Ausfüllung der festen Phase kann spontan erfolgen oder durch Änderung im Zustand der Lösung induziert werden, z.B. durch Kühlen der Mischung nach Kontakt, Zugabe eines Gegenlösungsmittels, Entfernen eines Teils des Lösungsmittels oder durch Kombination dieser Techniken. Wie vorstehend benutzt, schließt „induziert“ auch teilweise induziert ein, wie in Fällen, wo ein Teil der Ausfüllungen spontan erfolgt und weitere Ausfüllungen durch eine Induziertechnik erzielt werden sowie durch Ausfüllung nur durch 9 AT 006 687 Ul eine Induziertechnik. Die Ausfüllung, die spontane oder induzierte, kann auch durch Anwesenheit oder Beimpfung mit einem Samenkristall des gewünschten Salzes erfolgen.

Das erhaltene feste Salz ist hauptsächlich von einem Enantiomer von Tamsulosin angereichert, vorzugsweise mit (R)-Tamsulosin. Wie hierin benutzt, bedeutet „Anreicherung“, dass das Produkt mehr als ein (R)- oder (S)-Tamsulosin oder Tamsulosin-Diastereomer enthält als das Ausgangssubstrat oder die Zusammensetzung. Wenn das Ausgangstamsulosin zum Beispiel eine Mischung im Verhältnis von 50:50 (R)- und (S)-Enantiomeren enthielte, wäre eine Ausfällung des Salzes mit einem (S):(R)-Tamsulosinverhältnis von 30:70 eine durch Diastereomere angereicherte Ausfallung, weil das Diastereomer, das von dem (R)-Tamsulosin abgeleitet werden muss, im Verhältnis zum Gehalt der Ausgangslösung erhöht wurde. In ähnlicher Weise wird die Stammlauge ebenfalls von dem anderen diastereomeren Salz gebildet, d.h. (S)-Tamsulosin und ist daher ein durch Diastereomere angereicherter gelöser Stoff. Das Verhältnis der Diastereomere in der anfänglichen Lösung ist nicht auf racemische Mischungen beschränkt und schließt Lösungen ein, bei denen ein Diastereomer in einer größeren Menge enthalten ist als das andere. Die bevorzugten Lösungen enthalten Diastereomere von (R):(S)-Tamsulosin in Verhältnissen ab 65:35 bis 95:5 oder mehr und enthalten typisch Lösungen mit einem Verhältnis im Bereich von 70:30 bis 95,5, typischer i 1 jedoch von 75:25 bis 85:15. In diesen letztgenannten Fällen erfolgt die Anreicherung so lange, wie die Ausfällung (und der gelöste Stoff) ein anderes Verhältsnis des einen im Vergleich zum anderen Diastereomer in der Lösung aufweist. Eine Lösung, die zum Beispiel ein Verhältnis von diastereomerem (R):(S)-Tamsulosin von 87:13 aufweist, ist ein angereicherter gelöster Stoff aus einer Lösung, die diastereomeres (R):(S)-Tamsulosin von 65:35 enthielt. Der Grad der Anreicherung (die optische Ausbeute) beträgt vorzugsweise 10 AT 006 687 Ul mindestens 50%, typisch mindestens 75%, typischer mindestens 80% und vorzugsweise mindestens 90%.

In einer bevorzugten Variante ist das diastereomere Salz des gewünschenten (R)-Isomers von Tamsulosin mit einer chiralen Säure weniger löslich als das des Diastereomers des (S)-Isomers and daher bildet die (R)-Form vorzugsweise Ausfallungen aus der Lösung. Die Ausfällungen können von der Reaktionsmischung durch normale Verfahren wie Filtrieren und Zentrifugieren getrennt werden.

In einer zweiten Variante ist as Salz des gewünschten (R)-Tamsulosin-Isomers mit einer chiralen Säure löslicher als das des (S)-Isomers und bleibt nach Abscheidung des Feststoffes in der Lösung. Die Stammlauge enthält dann das gewünschte Enantiomer von Tamsulosin uhd kann auf verschiedene Weise gebildet werden. Das Lösungsmittel kann z. B. verdampft werden oder ein Gegenlösungsmittel kann zugegeben werden um das gewünschte Salz in fester Form zu erhalten. Es ist vorteilhaft, dass das Salz nicht im festen Zustand isoliert wird und die erhaltene Lösung wird als solche im nächsten Schritt der Freisetzung von (R> Tamsulosin aus dem Salz gewonnen. Die optischen Ausbeuten dieser Variante sind ähnlich wie die vorstehend beschriebenen.

Als Beispiel für das vorteilhafte Ausführungsbeispiel des optischen Auflösungsverfahrens der Erfindung reagiert im Wesentlichen racemisches Tamsulosin mit (-)-Kampfer-lO-Sulfonsäure in einem Methanol, wobei (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat aus der Lösung als Feststoff ausgeschieden wird, während das Salz des (S)-Enantionmers in der Lösung verbleibt. Das (R)-Salz kann aus der Reaktionsmischung nach Ausfallen durch normale Verfahren wie Filtrieren oder Zentrifugieren abgeschieden werden. Das Diastereomersalz kann auch in solvatisierter und hydrierter Form isoliert werden. 11 AT 006 687 Ul

Alternativ kann das Salz des gewünschten (R)-Isomers löslicher als das des (S)-Isomers sein. In diesem Falls wird das Diastereomer, das das (S)-Tamsulosin enthält, vorzugsweise ausgefällt und das Diastereomer, das das (R)-Tamsulosin enthält, bleibt vorzugsweise in der Lösung. Dieser Fall tritt zJB. bei der Zuberfeitung von Salzen mit (+)-Kampfer-10-Sulfonsäure auf. Das (R)-Diastereomer von Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat, das in der Lösung verbleibt, kann durch Verdampfung gebildet werden um das Salz im festen Zustand zu erhalten oder es kann in seinem jeweiligen Zustand in späteren Verarbeitungsschritten eingesetzt werden.

Da die ausgefällten und verbleibenden gelösten Diastereomere angereichert sind, kann entweder die ausgefällte oder verbleibende gelöste Form benutzt werden. Die optische Ausbeute kann durch Umfällung der mit Diastereomeren angereicherten Ausfällung mit einem geeigneten Lösungsmittel (einem Lösungsmittel für die Umfallung) erhöht werden; vorteilhaft mit der gleichen Lösungsmittelart wie die in der Lösung für die erste Ausfüllung eingesetzte. Die Umfallung bildet eine weitere angereicherte Ausfällungs- und eine Umfällungslösung. Die weitere angereicherte Ausfällung kann durch jedes bekannte Mittel, wie vorstehend beschrieben, isoliert werden. Im Gegensatz dazu wird die Umfallungslosung vorteilhaft mit der ersten Lösung kombiniert um die Ausbeute des sich nicht ausfällenden Diastereomere zu vergrößern.

Es wird jedoch bevorzugt, dass das (R)-Tamsulosin, das Diastereomere enthält, aus dem Lösungsmittel ausgefällt wird. Das ausgefällte angereicherte Salz kann vorteilhaft aus der Reaktionsmischung isoliert und alternativ umgefallt oder (re)kristallisiert werden, bevor es in einem weiteren Verfahrensschritt eingesetzt wird. Wenn das (S)-Tamsulosin jedoch Diastereomere, vorzugsweise Ausfällungen enthält, wird der gelöste Stoff entsprechend mit 12 AT 006 687 Ul (R)-Tamsulosin angereichert, das Diastereomer enthält Es ist vorteilhaft, eine derartig angereicherte Lösung mit der flüssigen Phase der ursprünglichen Reaktionsmischung oder -lösung zu kombinieren um die Ausbeute des gewünschten (R)-Tamsulosins in einem späteren Reaktionsschritt zu erhöhen.

Bevorzugte diastereomere Paare sind (R)- und (S)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonate und (R)- und (S)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfonate. Jedes dieser Diastereomere ist ein spezifischer Aspekt der vorliegenden Erfindung. (R)-Tamsulosin, das Diastereomer enthält wird besonders bevorzugt. Ferner ist erwünscht dass die optische Reinheit derartiger Verbindungen hoch ist z.B. mindestens 75% des Salzmaterials in der (R)-Tamsoli-Konifguration, besser jedoch 80%, noch besser mindestens 90% und noch besser mindestens 95% und am besten mindestens 99% sowie 99,5% und höher. (R)- Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat kann im festenZutand als kristalline Substanz isoliert werden. Hochgradig reine FeststoffFormen derselben haben vorzugsweise mindestens eines der folgenden Merkmale: IR-Absorptionsspitzen von 1740, 1505, 1161 und 1044 cm'1 (in KBr), einen Schmelzbereich von 208-211°C oder eine optische Drehung von etwa 17,2° (c=0,5 in Methanol). Das IR-Spektrum der Verbindung ist als Beispiel in Fig. 1 dargestellt. Natürlich kann und wird das (R)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat zusätzliche IR-Absorptionsspitzen und andere physikalische Eigenschaften aufweisen, die vorstehend nicht erwähnt sind.

Das Salz, das mit dem gewünschten Enantiomer von Tamsulosin angereichert ist, entweder für den Ausfällung oder der gelöste Stoff, wird im nächsten Schritt gebildet um das so angereicherte Tamsulosin aus der Salzform freizusetzen. Der Befreiungsschritt besteht im Wesentlichen aus der Behandlung des Salzes (im festen, suspendierten oder gelösten Zustand) 13 AT 006 687 Ul mit einer organischen oder anorganischen Base. Diese Base sollte stärker als die Basizität von Tamsulosin sein.

Die organische und anorganische Base setzt Tamsulosin und die verwendete chirale Säure aus der gemeinsamen Salzfonn frei und bildet ein neues Salz mit einer solchen Säure, während Tamsulosin, das im Wesentlichen durch das gewünschte Enantiomer angereichert wird, als fiei Säure erhalten wird.

Der Freisetzungsschritt wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel ausgeführt, das mindestens das verwendete Salz und die Base teilweise löst. Allgemein gesehen findet die Freisetzung des gewünschten Enanti omers von Tamsulosin aus dem angereicherten Salz statt, indem das Salz mit dem Äquivalent einer geeigneten Base wie Metallhydroxiden, in einem richtigen Lösungsmittel, vorteilhaft in Wasser, in Berührung gebracht wird. Die so gebildete freie Base des angereicherten Tamsulosins wird durch normale Verfahren isoliert Wenn Wasser als Lösungsmittel zum Neutralisieren verwendet wurde, wird die Tamsulosinbase als Feststoff ausgefallt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert

Alternativ kommt das Salz mit Wasser in Berührung, wird dann mit einer stärkeren Säure wie Salzsäure angesäuert und die freigesetzte Auflösung wird durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Ethylacetat entfernt. Tamsulosin verbleibt in der wässrigen Schicht und wird aus dieser als freie Base durch Alkalinisierung, z.B. mit Natriumhydroxidlösung, ausgefällt

Jedes konventionelle Verfahren, das für die Zersetzung von Tamsulosinsalz und die Freisetzung von Tamsulosinbase anwendbar ist, kann verwendet werden. Vorteilhafterweise werden Verfahren bevorzugt, die die Isolierung und, falls vorteilhaft, die Weiterverarbeitung des Auflösungsmittels ermöglichen. Die sich ergebende freigesetzte freie Base enthält 14 AT 006 687 Ul vorzugsweise eine Anreicherung von (R)-Tamsulosin oder eines Salzes desselben. Bevorzugte Tamsulosin-Zusammensetzungen enthalten das (R):(S)-Tamsulosin in einem Verhältnis von 65:35 bis 99.9: bis 0,1. Typische Zusammensetzungen, die die angereicherte aber nicht optisch reine (R)-Form enthalten, sind ein (R):(S)-Verhältnis von 65:35 bis 95:5 oder mehr und schließen typisch Lösungen mit einem Verhältnis im Bereich von 70:30 bis 95:5 ein, noch typischer von 75:25 bis 85:15.

In einem bevorzugten Aspekt enthält des erhaltene Produkt im Wesentlichen das (R)-Isomer von Tamsulosin. Die gebildete freie Base von Tamsulosin, insbesondere das angereicherte (R)-Enantiomer, kann weiter mit einem geeigneten Säurezusatzsalz umgewandelt werden, insbeosndere mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, was an sich auf allgemein bekannten Verfahren beruht. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat oder Methansulfonat.

Wenn die optische Reinheit des erhaltenen Tamsulosin-Produkts nicht ausreicht, kann die Auflösung durch Wiederholung des Verfahrens verbessert werden. Die gleiche oder eine andere chirale Säure kann im Wiederholungsverfahren benutzt werden. Entsprechend kann es sich auch bei einem zweiten diastereomeren Tamsulosin-Paar um das gleiche oder ein anderes als das erste Paar handeln. In einem Ausführungsbeispiel ist das zweite Paar anders als das erste, indem eine chirale Sulfonsäure benutzt wird, die sich in der Drehrichtung von der ersten Säure unterscheidet. In gewissen Ausführungsbeispielen ist es vorteilhaft, dass bei der ersten Ausfüllung vorzugsweise das Diastereomer mit dem (S)-Tamsulosin ausgefällt wird und bei der zweiten Ausfällung aus dem zweiten Lösungsmittel vorzugsweise das R-Tamsolusin, das das Diastereomer enthält. Bei diesem Ausführungsbeispel wird der angereicherte gelöste Stoff vom der ersten Ausfüllung entweder mit oder ohne Freisetzung der tamsulosinfreien Base benutzt um die Lösung für die zweite Ausfüllung herzustellen. 15 AT 006 687 Ul

Hierfür wird das folgende Beispiel angeführt: Racemisches Tamsulosin wird mit (+)-Kampfer-10-Sulfonsäure behandelt, wodurch der größte Teil des unerwünschten (S)-Enantiomers als ein festes Salz abgeschieden wird, wobei die besagte Säure und das Salz mit dem gewünschten (R)-Enantiomer in der flüssigen Phase verbleiben. Daher wird die tamsulosinfreie Base im festen Zustand durch die Wirkung einer Base freigesetzt und von der Stammlauge (dem gelösten Stoff) getrennt Der mit dem (R)-Enantiomer von Tamsulosin angereicherte Feststoff wird dann mit (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure behandelt um ein Diastereomer-Paar zu bilden. Das gewüsnchte Salz wird aus der Lösung ausgefallt und isoliert, in eine freie Base umgewandelt und, falls erforderlich, rekristallisiert. Das im Wesentlichen reine (R)-Isomer von Tamsulosin wird dann in ein pharmazeutisch akzeptables Salz wie ein Hydrochloridsalz verwandelt.

In ähnlicher Weise kann das Verfahren auf Tamsulosinprodukte aus einer Synthese angewandt werden oder solche, die aus Stammlaugen zurückgewonnen werden, die unzureichend reines (R)-Tamsulosin sind. In jedem Fall wird das Produkt das (R)-Tamsulosin enthält entsprechend mit einer geeigneten chiralen organischen Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt die fraktioniert kristallisiert wurde um ein angereichertes Diastereomer zu erhalten und das optisch reinere Produkt wird von der gewünschten Fraktion des Salzes freigesetzt. Die tamsulosinfreie Base kann im ein pharmazeutisch akzeptables Salz umgewandelt werden, wie vorstehend erwähnt.

Die Zusammensetzungen insgesamt die (R)-(S)-Tamsulosin oder Salze derselben enthalten, wobei eine der (R)-oder (S)-Formen, die andere übersteigt können als Ausgangsstoffe oder Substrate für die verschiedenen Verfahren der vorliegenden Erfindung benutzt oder zu Produkten des Verfahrens der vorliegenden Erfindung gebildet werden. Im Allgemeinen liegt 16 AT 006 687 Ul das Verhältnis der Überschuß- oder Mehrheitsform zur Minderheitsform im Bereich 60:40 bis 95:5 und typisch bei 65:35 bis 95:5 Gewichtsteilen. Das Tamsulosin kann ein Salz wie ein diastereomeres Salz sein, insbesondere Kampfer-10-Sulfonssäure-Salze oder ein einfaches pharmazeutisch akzeptables Salz wie Hydrochloridsalz. Alternativ kann das Tamsulosin eine freie Base sein. Die Zusammensetzung kann ein Feststoff sein, insbesondere eine Ausfüllung, die nach Wahl aus dem Lösungsmittel oder der Stammlauge isoliert und getrocknet wird oder eine gelöste Form wie ein gelöster Stoff. In einem Ausfuhrungsbeispiel ist die Menge des (R)-Tamsulosins die Mehrheit und des (S)-Tamsulosins die Minderheit. Die bevorzugten Bereiche der relativen Mengen von (R):(S) in diesem Ausfuhrungsbeispiel sind 61:39 bis 87:13, typischer 65:35 bis 85:15 und noch typischer 75:25 bis 85:15 Gewichtsprozent Das typische Tamsulosin des Ausgangssubstrats, nämlich racemische tamsulosinfreie Base im festen Zustand, wird nicht an sich von einem bekannten Verfahren als solches gebildet. Nachstehend werden drei bevorzugte Verfahren zum Erhalt einer festen Form der raceminschen tamsulosinfreien Base genauer beschrieben:

In einem ersten Verfahren („Verfahren A“) kann racemische tamsulosinfreie Base zubereitet werden, indem zuerst ein Säurezusatzsalz von racemischem Tamsulosin, z.B. Tamsulosinhydrochlorid, durch reduktive Amination des Ketons der Formel (4) durch das Amin von Formel (5) gebildet wird.

Das (3-aminosulfonyl-4-mehoxy)phenylaceton (4) ist eine neue Verbindung und kann analog zu einem in US 5447958 beschriebenen Verfahren für verwandte Verbindungen zubereitet 17 AT 006 687 Ul werden. Die Ausgangsverbindung ist 4-Methoxyphenylaceton, das mit Chlorsulfonsäure bei 0-5°C chlorsulfoniert wird. Nach Behandlung der Reaktionsmischung

mit Wasser wird das sich ergebende 3-Chlorsulfonyl-4-methoxyphenylaceton (9) im festen Zustand gebildet und durch Filtrieren isoliert. Die Verbindung (9) wird dann in E Diethylacetatlösung mit wässrigem Ammoniak bei 5°C behandelt. Die gebildeten Kristalle des Rohproduktes (4) werden durch Filtrieren zurückgewonnen. Das Rohprodukt (4) kann durch Kristallisation, z.B. mit Ethanol, gereinigt werden.

Das 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin (5) kann nach einem in BE 668124 beschriebenen Verfahren zubereitet werden. In diesem Verfahren reagiert 2-Ethoxyphenol (10) 16-24 Stunden lang mit Chloracetonitril durch Rückflussbehandlung von Aceton in Anwesenheit von Kaliumkarbonat. Nach Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Ether gelöst, mit Wasser behandelt sowie mit einer Base wie Ammoniak oder Natriumhydroxid und o-Ethoxyphenoxyacetonitril im Rohzustand (11) wird durch Verdampfen des Lösungsmittels oder Kristallisation aus dem Lösungsmittel erhalten. Das Rohprodukt (11) kann aus einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Ethanol-Wassermischung rekrisallisiert werden. Die Verbindung (11) wird katalytisch unter erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel hydriert, wie Toluol oder einer Toluol/Triethylamin-Lösung, unter Verwendung von Raney-Kobalt oder einem beliebigen anderen Katalysator. Freie Base von 2-(o- 18 AT 006 687 Ul

Ethoxyphenoxy)ethylamin (5) wird als Rohprodukt nach Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels als ein Öl erhalten.

(10) (Π) (5)

Es wurde nun festgestellt, dass die so erhaltene freie Base von (5) von einem Nebenprodukt kontaminiert ist und für den nächsten Schritt gereinigt werden sollte. Normale alkalische Extraktion führte jedoch erstaunlicherweise zu einem zu hohen Verlust Das Amin (5) hat eine unerwartet hohe Wasserlöslichkeit für eine Aminverbindung. Es wurde festgestellt dass eine effektive Lösung zur Reinigung des Amins die Bildung eines Sulfonsäure-Salzes des Amins ist, insbesondere Methansulfonat oder Tosylat. Das Salz, insbesondere das Methansulfonatsalz von (5), kann im festen, vorzugsweise kristallinen Zustand durch konventionelle Verfahren isoliert werden und als ein vorteilhaftes Substrat im nächsten Reaktionsschritt Verwendung finden. Die Umwandlung der freien Base von (5) in ein Säurezusatzsalz und die Isolierung des genanntes Salzes im festen Zustand verbessert die Reinheit der Verbindung (5), insbesondere entfernt sie die Nebenprodukte, die sich aus der Hydration ergaben wie 2-ethoxyphenol. Das 2-(o-Ethoxyphenoxy)ethylmin-Methansulfonat bildet daher einen spezifischen Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Das racemische Tamsulosin wird nach dem Verfahren von US 4558156 durch reduktive Aminolyse des Ketons (4) mit der freien Base von Amin (5) erhalten. Wenn ein Salz des Amins (5) für die Reaktion benutzt wird, wird dieses Salz zuerst durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. Natriummethoxid in Methanol, in eine frei Base umgewandelt. Zuerst wird eine Iminoverbindung gebildet, indem beide Bestandteile in Methanol in Berührung gebracht werden. Ein Hydrierungskatalysator wie Platinoxid oder Palladium/Kohlenstoff wird 19 AT 006 687 Ul der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wird durch gasförmigen Wasserstoff hydriert, am besten unter erhöhtem Druck. Nach Filtrieren des Katalysators wird die Reaktionsmischung mit einer Säure versauert, vorzugsweise alkoholischem oder wässrigem HCl, wobei sich ein Säurezusatzsalz des racemischen Tamsulosins bildet, vorzugsweise Tamsulosinhydrochlorid. Das racemische Tamsulosinsalz wird in fester, vorzugsweise kristalliner Form durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Rekristallisierung aus dem Lösungsmittel isoliert.

Tamsulosinfreie Base im Festzustand wird mit dem vorstehenden Verfahren A an sich nicht erhalten. Es wurde festgestellt, dass racemische tamsulosinfreie Base im festen Zustand erhalten werden kann, wenn ein Salz von Tamsulosin, insbesondere Tamsulosinhydrochlorid, mit einer geeigneten Base behandelt wird wie Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder organisches Amin in einem Lösungsmittelsystem, das Wasser oder eine Wasser/niedrigere Alkoholmischung enthält. Die Menge der Base ist vorzugsweise äquimolar. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist eine Mischung aus Wasser und Methanol. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid. Der bevorzugte Reaktionstempertur-Bereich reicht von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur. In diesem Lösungsmittelsystem wird tamsulosinfreie Base im festen Zustand bei Raumtemperatur aus der Lösung gefallt oder bei niedrigeren Temperaturen und durch Filtrieren zurückgewonnen. Falls dies gewünscht wird, kann die tamsulosinfreie Base Λ aus einem geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert werden.

Das vorstehend beschriebene Verfahren zum Erhalt einer tamsulosinfreien Base im festen Zustand bildet einen spezifischen Aspekt der Erfindung, da es ein Tamsulosinsubstrat hoher Reinheit für die Auflösung ergibt, d.h. die Auflösung in einem Lösungsmittel und Behandlung durch fraktionierte Kristallisation mit chiraler Sulfonsäure. 20 AT 006 687 Ul

In einem zweiten Verfahren („Verfahren B“) kann racemisches Tamsulosinhydrochlorid in Form eines Hydrochloridsalzes aus dem Hydroxytamsulosin von Formel (8) nach dem Verfahren von EP 34432 zubereitet werden. Als Ausgangsstoff kann Hydroxytamsulosin (8) aus der Aminverbindung (5) nach US 4,217,305 zubereitet werden. Das Verfahren enthält in einem ersten Schritt die Umwandlung des Hydrochloridsalzes von Hydroxytamsulosin (8) in ein Chlor-Tamsulosinhydrochlorid (12) durch Reaktion von (8) mit Thionylchlorid in Acetonitril und die Isolierung des Produkts aus der Reaktionsmischung nach spontaner Kristalliserung durch die Reaktionsmischung. Die Verbindung (9) wird dann dehalogeniert, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium oder Kohlenstoff als Katalysator bei normalen Temperaturen und Drücken. Nach Konzentration der Reaktionsmischung wird kristallines Tamsulosinhydrochlorid erhalten und dies kann anhand einer Mischung von Methanol und Ethanol rekristallisiert werden.

-(I).HC1

Tamsulosinfreie Base wird weder im genannten Verfahren gebildet noch gestattet das analoge bekannte Herstellverfahren die Isolierung im festen Zustand. Um tamsulosinfreie Base im festen Zustand zu erhalten, sollte das vorgenannte Verfahren zur Behandlung von Tamsulosinsalz mit einer Base und Ausfallen der freien Base angewandt werden.

In einem dritten Verfahren („Verfahren C“) kann racemische tamsulosinfreie Base direkt durch Kondensation des racemischen Amins der Formel (6) mit einer Bromverbindung der Formal (7a) in Rückflussmethanol zubereitet werden. Die Bedingungen für das Herstellverfahren wurden in US 5447958 beschrieben. Das dabei benutzte Ausgangsamin (6) 21 AT 006 687 Ul war jedoch optisch aktiv. Tamsulosinfreie Base (optisch aktiv) wurde nach Trennung der Reaktionsmischung durch Säulenchromatografie im festen Zusand erhalten und in Hydrochlorid umgewandelt. Durch Säulenchromatografie wird dieses Verfahren jedoch für den Einsatz in der Produktion unter Anwendung industrieller Maßstäbe ungeeignet.

(l) (7a)

Es wurde jedoch festgestellt, dass das Verfahren modifiziert werden kann, indem ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid zur Kondensation von (6) mit (7) eingesetzt wird, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 70 und 100°C liegt. Nach Entzug des Lösungsmittels durch Destillation unter gemindertem Druck wird dem Feststoffrückstand heißes Wasser zugesetzt und die tamsulosinfreie Base kann durch Minderung der Temperatur kristallisieren. Das erhaltene feste Produkt kann weiter durch Extraktion der Nebenprodukte mit heißem Wasser gereinigt werden. Alternativ kann tamsulosinfreie Base in Tamsulosinhydrochlorid durch an sich bekannte Verfahren umgewandelt und mit dem Hydrochlorid mit einem der vorgenannten Verfahren zurückgewonnen werden. Die Ausgangsreaktionspartner können mit bekannten Verfahren zubereitet werden.

Alternativ kann die tamsulosinfreie Base mit dem racemischen Amin (6) durch reduktive Amination des Aldehyds (7b) zubereitet werden. Die Herstellbedingungen einschließlich der Synthese des Ausgangsaldehyds sind in AT 397960 beschrieben.

(7b) 22 AT 006 687 Ul

Es wird daraufhingewiesen, dass dieses Verfahren C auch ihr eine Mischung von Tamsulosin-Enantiomeren gilt, wenn das Ausgangsamin (6) als Enantiomermischung (also durch komplette optische Auflösung) zur Verfügung gestellt wurde oder wenn die Reaktionsbedingungen eine gewisse Racemisierung verursachten. Ein derartiges Tamsulosinprodukt, wie vorstehend besprochen, ist auch ein geeignetes Substrat für das Auflösungsverfahren der Erfindung.

Optisch reines oder im Wesentlichen reines (R)-Tamsulosin, Säurezusatzsalze desselben und insbesondere (R)-Tamsulosinhydrochlorid, das durch das Verfahren der Erfindung zubereitet wird, sind zur Zubereitung von Medikamenten zur Behandlung verschiedener Krankheiten oder Krankheitszustände einschließlich Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie sowie andere, nützlich. Es kann allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden. Derartige Medikamente können für die perorale, transdermale oder parenterale Anwendung formuliert werden, z.B. in Form von Tabletten und Kapseln. Die Formulierungen enthalten therapeutisch wirksame Mengen des Wirkstoffes sowie pharmazeutisch akzeptable Träger- oder VerdünnungsstofFe und können mit konventionellen Verfahren zubereitet werden.

Die vorliegende Erfindung wird nun genauer anhand der folgenden Beispiele beschrieben und erklärt. Es wird jedoch daraufhingewiesen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist und dass verschiedene Änderungen und Modifizierungen vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. 23 AT 006 687 Ul

Beispiel 1

Synthese von racemischer tamsulosinfreier Base a) Synthese von Methoxy-5-(2-oxopropyI)benzensulfonamid (4)

Chlorsulfonsäure (426 g, 3,656 Mol) wird auf-10 - (-15)°C abgekühlt. 4-Methoxyphenylaceton (100 g, 0,609 Mol) wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur in der Reaktionsmischung 5°C nicht überstieg. Nach Zugabe des gesamten Methoxyphenylacetons wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf eine gerührte Mischung aus Eis (1500 g) und Wasser (1600 ml) gegossen. Die sich bildenden Kristalle werden gefiltert und mit kaltem Wasser (200 ml) gewaschen.

Die Kristalle werden in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Wässriges Ammoniak (600 ml) wird auf -5°C abgekühlt und die vorgenannte Ethylacetaüösung wird allmählich mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur 5°C nicht übersteigt Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert und mit Wasser (200 mg) und Ethanol (100 ml) gewaschen. Die Kristalle des Rohprodukts werden aus dem Ethanol rekrisallisiert, so dass sich 65 g der Titelverbindung ergeben. a) Synthese von (2-Ethoxyphenoxy)-Methylcyanid (11)

Kaliumkarbonat (550 g, 3,98 Mol) wird Aceton (1800 ml) zugesetzt und die sich ergebende Suspension wird 30 Minuten lang gerührt. 2-Ethoxyphenol (460 g, 3,329 Mol) wird allmählich unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt Chloracetonitril (275 g, 3,642 Mol) wird zugesetzt und die Mischung bei Rückflusstemperatur 24 AT 006 687 Ul 24 Stunden lang geröhrt. Die reaktive Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abgefiltert, mit Aceton (750 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate werden verdampft, so dass sich Öl ergibt. Das Öl wird in Ethanol (180 ml) gelöst. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und eine Mischung aus Wasser (530 ml) und wässrigem Ammoniak (45 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf 5 - 10°C abgekühlt. Das kristalline Rohprodukt wird gefiltert und mit einer Mischung aus Ethanol (250 ml) und Wasser (400 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wird aus der Ethanol-AVassermischung rekristallisiert, so dass ein reines Produkt (500 g) entsteht. c) Synthese von 2-(2-Ethoxyphenoxy)-l-Ethanomin-Methansulfonat (5) (2-Ethoxyphenoxy)meiiyl-Cyanid (400 g, 2,257 Mol wird in Toluol (750 ml) aufgelöst und die Lösung in einen Autoklaven gegeben. 125 g Raney-Kobalt wird dem Autoklaven zugesetzt und die Mischung wird bei 30 - 40°C und unter einem WasserstofFdruck von 1,7 bis 1,2 Mpa eine Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird verdampft, so dass sich öl ergibt.

Das Öl wird in Ethylacetat (550 ml) gelöst und Methansulfonsäure (150 g) wird unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 20 und 25°C gehalten. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert, mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen und bei 40°C getrocknet, so dass 430 g des Titelprodukts entstehen. d) Synthese von racemischem Tamsulosinhydrochlorid 2-(2-Ethoxyphenoxy)-l-ethamin-Methasulfonat (300 g, 1,08 Mol) werden in Methanol (1.000 ml) bei 40-50°C gelöst. Eine Natriummethoxidlösung (30%ige Lösung, 195 g) wird unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf 20-15 °C abgekühlt. Das gebildete 25 AT 006 687 Ul

Natriummethansulfonat wird abgefiltert und auf dem Filter mit Methanol (2 x 100 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird in den Autoklaven gegeben. 2-Methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (263,3 g, 1,08 Mol) wird zugesetzt und die Suspension wird 20 Minuten lang gerührt. Katalysator Pt/C (5% Pt, 60 g) wird zugegeben und die Mischung wird bei 50-60°C und 1,5 Stunden lang bei einem Wassertoffdruck von 1,7 bis 1.2 Mpa hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und Salzsäure (37%, 90 g) wird dem Filtrat unter Rühren zugesetzt. Die gebildeten Kristalle des Tamsulosinhydrochlorids werden gefiltert, mit Methanol (500 ml) gewaschen und bei 50°C getrocknet, so dass sich 360 g der Titelverbindung ergeben. e) Synthese von racemischer tamsulosinfreier Base

Die in Schritt d) erhaltenen Kristalle werden in Methanol (1.100 ml) suspendiert Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und eine Natriumhydroxydlösung (2M, 440 ml) wird allmählich zugegeben, gefolgt von Wasser (350 ml). Die Mischung wird auf 10-15°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert und auf dem Filter mit einer Mischung aus Methanol (150 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die Kristalle werden bei 50°C getrocknet, so dass sich 340 g des Produkts ergibt.

Beispiel 2A

Synthese von racemischer tamsulosinfreier Base 5-(-2-Aminopropyl]-2-metoxybenzensulfonamid (200 g) wird in Dimethylformamid (950 g) gelöst und l-(2-Bromethoxy)-2-Ethoxybenzen (100,3 g) werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang auf 80-85°C erhitzt. Dann wird das 26 AT 006 687 Ul

Demethylformamid im Vakuum ausdestilliert. Dem festen Rückstand wird Wasser (1000 ml) zugesetzt und die Mischung wird unter 2-stündigem Rühren auf 80-90°C erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekiihlt. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und in Wasser (900 ml) suspendiert. Die Suspension wird unter 2-stündigem Rühren auf 80-90°C erhitzt. Die Kristalle werden gefiltert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet, so dass sich Tamsulosinbase (150 g, 89,8%) ergibt.

Beispiel 2 B

Reinigung von racemischer tamsulosinfreier Base

Tamsulosinfreie Base (159 g) (Reinheit 94%) wird in einer Mischung aus Methanol (280 ml)/Wasser (280 ml) suspendiert. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis alle Stoffe gelöst sind. Salzsäure (37%, 44 g) wird zugegeben und die Mischung wird allmählich auf 0°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und mit kaltem Methanol (70 ml) gewaschen. Die nassen Kristalle werden in Methanol (450 ml) suspendiert und die Mischung wird uf Rückflusstemperatur erhitzt. Wässriges Natriumhydroxid (2M,150 ml) wird zugegeben. Die Mischung wird abgekühlt und Wasser (140 ml) wird zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert, mit einer Methanol-Wassermischung (1:1,100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 117g kristallines Produkt (70%, Reinheit 99,7%).

Beispiel 3

Auflösung von tamsulosinfreier Base mit (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure 100 g racemische tamsulosinfreie Base und 59 mg (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure werden in 12 ml Ethanol unter Erwärmen aufgelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekiihlt und 27 AT 006 687 Ul über Nacht gelagert. Der gebildete Feststoff wird abgefiltert, mit 1 ml Ethanol und 2 ml Ether gewaschen und getrocknet.

Optische Reinheit (HPLC): 61,3% R-Tamsulosin-(-) Kampfer-10-Sulfonat. Nach Rekristallisierung mit Ethanol erhöhte sich die optische Reinheit auf 68,7%.

Beispiel 4

Auflösung von tamsulosinfreier Base mit (+)Kampfer-10-Sulfonsäure 2,0 mg racemische tamsulosinfreie Base und 1,71 g (+)Kmapher-10-Sulfonsäure werden in 45 ml Methanol bei Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wird allmählich bis auf 4°C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Optische Reinheit (HPLC): 75% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 640 mg des Produkts werden aus 5 ml Methanol rekristallisiert. Nach Stehen über Nacht werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Optische Reinheit (HPLC): 94% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 300 mg des Produkts werden mit 3 ml Methanol rekristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei 30°C werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Optische Reinheit (HPLC): 96,5% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat

Beispiel 5

Auflösung von racemischer Tamsulosinbase durch ein Verfahren, das auf einer Kombination von (+)- und (-) Kapher-10-Sulfonsäuren beruht a) 1200 mg racemische tamsulosinfreie Base werden in 4700 ml Methanol suspendiert und die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 682,4 g (+)-Kampfer-10- 28 AT 006 687 Ul

Sulfonsäure in 4700 ml Wasser wird der Mischung zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Bei etwa 45°C beginnt sich ein Feststoff auszufällen. Die Mischung wird auf 20-25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Der kristalline Feststoff wird herausgefiltert, mit 200 ml kaltem Methanol (VON 0°C) gewaschen und getrocknet.

Das feste Produkt wird in 3050 ml 50%igem wässrigem Methanol suspendiert, auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Nachdem sich der Feststoff ausgefällt hat (bei ca. 55°C), wird die Mischung auf 20-25°C abgekühlt und 5 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt wird herausgefiltert, mit 150 ml kaltem Ethanol (von 0°C) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 693,4 g (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. b)

Die Stammlauge von beiden Kristallisationen wird gesammelt und unter Rühren werden 1020 ml 2N wässrige NaOH-Lösung zugesetzt, bis die Mischung leicht alkalisch ist (pH-Wert 9-10). Die sich ergebende Suspension der Tamsulosinbase wird 2 Stunden lang auf 0-5°C abgekühlt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 697,5 g tamsulosinfreie Base, die 76% (R)-Enantiomer enthalt c)

Die erhaltene tamsulosinfieie Base wird in 1920 ml Methanol suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 396,6 g (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure in 1920 ml Wasser wird der kochenden Suspension zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Nachdem sich der Feststoff auszufällen beginnt (ca. 35°C), wird die Suspension auf 20-25°C abgekühlt und 5 Stunden 29 AT 006 687 Ul lang geröhrt. Der krisalline Ausfüllung wird herausgefiltert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 806,8 g Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat, das 89,7% (R)-Enantiomer enhält. d) Rekristallisieren des rohen (R)-Tamsalosm-(-)Kampfer-10-Sulfonats

Allgemeines Verfahren

Rohes (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat wird unter Röhren in 3,5 (Volumen)Teilen von 50%igem wässrigem Methanol bei Rückflusstemperatur gelöst. Die Losung wird abgekühlt, bis sich der Feststoff abzuscheiden beginnt und dann auf20-25°C abgekühlt Die Mischung wird 5 Stunden lang gerührt und der Feststoff wird durch Filtrieren abgeschieden. Der Feststoff wird mit 1,5 (Volumen)Teilen kaltem (0°C) Methanol gewaschen und getrocknet. Die Kristalliserung wird mehrere Male mit den folgenden Ergebnissen wiederholt:

Kristallisation Nr. Ausbeute der Kristallisation Gehalt an R-Isomeren 0 89,7% 1 63,6% 95,7% 2 56,9% 98,4% 3 51,7% 99,5% 4 47,4% 99,8%

Beispiel 6

Umwandlung von (R)-Tamsulosin-(-)Kampher-10-Sulfonat in (R)-tamsulosinfreie Base

518,3 g (R)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat (optische Reinheit 99,8%) wird unter Rückflusstemperatur in 3100 ml wässrigem 50%igem Methanol aufgelöst und 445 ml 2N 30 AT 006 687 Ul wässriges NaOH werden der heißen Lösung zugesetzt. Die sich ergebende Suspension wird 2 Stunden lang auf 0-5°C abgekühlt. Der Feststoff wird herausgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 315 g (R)-tamsulosinfreie Base, die 99,9% R-Isomer enthält

Das Produkt wird unter Rückflusstemperatur in 3500 ml 50%igem wässrigem Methanol aufgelöst und unter Rühren auf 20-25°C abgekühlt. Die Supension wird 8 Stunden lang gerührt. Dar Feststoff wird abgefiltert, mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 309,11 g (R)-(-)-tamsulosinfreie Base, die über 99,9% R-Isomer enthält

Beispiel 7

Umwandlung von (R)-tamsulosmfreier Base in (R)-Tamsulosmhydrochlorid 309,11 g (R)-tamsulosmfreie Base wird in 1080 ml 50%igem Methanol suspendiert, auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren mit 125 ml konzentrierter Salzsäure behandelt Die sich ergebende Lösung wird abgekühlt, wodurch sie kristallisiert. Die sich ergebende Suspension wird 12,5 Stunden lang auf 0-5°C abgekühlt. Das feste Produkt wird abgefiltert, mit 500 ml kaltem (0°C) Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 320 g (R)-Tamsulosinhyxdrochlorid, das über 99,9% R-Isomer enthält.

Die optische Reinheit von Tamsulosinbase und Salzen, insbesondere von Hydrochloridsalz, wird durch HPCL anhand einer chiralen Säule bestimmt. Die Messung der optischen Drehung war weniger nützlich, da die gemessenen Werte manchmal ziemlich niedrig sind. Ein für eine spezifische optische Drehung gefundener Wert von [a]20 D(t=0,35 in Methanol) von (R)-Tamsulosinhydrochlorid betrug z.B. etwa -5,7 Grad.

Nachdem die Erfindung beschrieben wurde, liegt es auf der Hand, dass der Fachmann diese vielfältig ändern kann, ohne vom Geist der Erfidung anzuweichen und alle derartigen 31 AT 006 687 Ul

Modifikationen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten, wie in den nachstehenden Ansprüchen aufgefuhrt. 32

Claims

AT 006 687 Ul Ansprüche: 1. Verfahren zum Gewinnen eines Sulfonatsalzes von 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy) ethyl] amino]propyl] -2-methoxybenzol-Sulfonamid (Tamsu-losin) der Formel (1)

dadurch gekennzeichnet, dass (a) aus einer Lösung, die ein Paar diastereomerer Sulfonatsalze von Tamsulosin enthält, ein diastereomeres Sulfonatsalz von Tamsulosin ausgefällt wird, um einen mit diesem diastereomeren Sulfonatsalz angereicherten Niederschlag einerseits und eine mit dem anderen diastereomeren Sulfonatsalz von Tamsulosin angereicherte Lösung anderseits zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Paar diastereomerer Sulfonatsalze von Tamsulosin Tamsulosin-Kampfer-10-Sulfonate sind.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Tamsulosin-Kampfer-10-Sulfonate (R)- und (S)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfonat oder (R)-und (S)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem ein. diastereomeres Sulfonatsalz von Tamsulosin nach dem Herstellen der Lösung spontan ausfällt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Ausfällen des einen diastereomeren Sulfonatsalzes von Tamsulosin eingeleitet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung überwiegend eines der diastereomeren Salze enthält.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die diastereomere Sulfonatsalze von Tamsulosin enthaltende Lösung hergestellt wird, indem eine feste Mischung eines Paares diastereomerer Sulfonatsalze von Tamsulosin in einem Lösungsmittel aufgelöst wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung überwiegend eines der diastereomeren Salze enthält.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine feste Mischung von freier (R)- und (S)-Tamsu- 33 AT 006 687 Ul losinbase in einem Lösungsmittel gelöst wird und dass die freie Tamsulo-sinbase mit einer chiralen Sulfonsäure umgesetzt wird, um die Lösung zu bilden, die ein Paar diastereomerer Sulfonatsalze von Tamsulosin enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die freie Tamsulosinbase mehr (R)-Tamsulosin als (S)-Tamsulosin enthält.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung (R)-Tamsulosin und (S)-Tamsulosin in einem Gewichtsverhältnis von 75:25 bis 95:5 enthält.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ein Lösungsmittel enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkohol, Wasser oder einer Mischung derselben.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Methanol oder Wasser verwendet wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass (b) freie Tamsulosinbase aus dem an einem Diastereomeren angereicherten Niederschlag oder aus der an einem Diastereomeren angereichterten Lösung freigesetzt wird, um optisch angereicherte freie Tamsulosinbase zu bilden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass (c) die optisch angereicherte freie Tamsulosinbase mit einer chiralen Sulfonsäure umgesetzt wird, um ein Paar diastereomerer Sulfonatsalze von Tamsulosin in einer zweiten Lösung zu bilden und dass (d) eines des Paares aus der zweiten Lösung ausgefällt wird, um einen mit dem einen Diastereomeren angereicherten zweiten Niederschlag und eine mit dem anderen Diastereomeren angereicherte zweite Lösung zu bilden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das diastereomere Paar von Tamsulosin in Schritt (a) das gleiche Salz ist wie das Paar in Schritt (d).
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das diastereomere Paar von Tamsulosin in Schritt (a) ein anderes Salz ist als das Paar in Schritt (d).
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Salze durch die optische Drehung der entsprechenden Sulfonsäure voneinander unterscheiden.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass ein diastereomeres Paar (R)- und (S)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfonat und das andere Paar (R)- und (S)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das diastereomere Paar in Schritt (a) (R) - und (S)-Tamsulosin-{+)-Kampfer-10-Sulfonat und das diastereomere Paar in Schritt (d) das (R)-und (S)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem in Schritt (1) {S)— Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfonat und in Schritt (d) (R)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat ausgefällt wird. 34 AT 006 687 Ul
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (b) des Freisetzens an der diastereomer angereicherten Lösung ausgeführt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem das (S) -Tamsulosin enthaltende Diastereomer vorzusgweise in Schritt (a) und das (R)-Tamsulosin enthaltende Diastereomer vorzugsweise in Schritt (d) ausgefällt wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass (e) freie Tamsulosinbase aus dem diastereomer angereicherten zweiten Niederschlag oder der zweiten Lösung freigesetzt wird, um optisch angereicherte, freie Tamsulosinbase zu bilden.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der angereicherte Niederschlag aus einem Umfälllösungsmittel umgefällt wird, um einen weiter angereicherten Niederschlag und eine weiter angereicherte Lösung zu bilden.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (b) des Freisetzens das Tamsulosin freisetzt, das in der angereicherten Lösung und in der angereicherten Umfälllösung enthalten ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 26, wobei die optisch angereicherte freie Tamsulosinbase in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben übergeführt wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz angereichertes (R)-Tamsulosin-Hydrochlorid ist.
29. Verfahren zum Trennen von Enantiomeren von Tamsulosin durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung chiraler Kampfer-Sulfonsäure bei der Kristallisation.
30. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfonat, (S)-Tamsulosin-(+)-Kampfer-10-Sulfo-nat, (R)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat und (S)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat.
31. (R)-Tamsulosin(-)-Kampfer-10-Sulfonat, gekennzeichnet durch wenigstens eines der folgenden Merkmale: ein Infrarotspektrum gemäß Fig. 1, einen Schmelzbereich von 208-211 °C oder eine optische Drehung von etwa -17,2° (c=0,5 in Methanol).
32. Zusammensetzung enthaltend (R)- und (S)-Tamsulosin oder dessen Salze, wobei die (R)-Form oder die (S)-Form die Menge der anderen Form im Bereich von 60:40 bis 95:5 Gewichtsteilen überwiegt.
33. Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei die (R)-Form oder die (S)-Form die andere Form im Bereich von 65:35 bis 95:5 Gewichtsteilen überwiegt.
34. Zusammensetzung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl (R)-Tamsulosin als auch (S)-Tamsulosin in Form der freien Base vorliegen.
35. Zusammensetzung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, 35 AT 006 687 Ul dass sowohl (R)-Tamsulosin als auch (S)-Tamsulosin in Salzform vorliegen.
36. Zusammensetzung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das Kampfer-10-Sulfonsäuresalz von Tamsulosin ist.
37. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in fester Form, vorzugsweise als Niederschlag, vorliegt.
38. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge von (R) -Tamsulosin die Menge an (S)-Tamsulosin in der Zusammensetzung überwiegt.
39. Zusammensetzung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von (R)-Tamsulosin zu (S)-Tamsulosin im Bereich von 61:39 bis 87:13 Gewichtsteilen liegt.
40. Zusammensetzung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von (R)-Tamsulosin zu (S)-Tamsulosin im Bereich von 65:35 bis 85:15 Gewichtsteilen liegt.
41. Zusammensetzung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge von (R)-Tamsulosin zu (S)-Tamsulosin im Bereich von 75:25 bis 85:15 Gewichtsteilen liegt. 36