DK200200339U1 - Racemisk tamsulosin som fri base - Google Patents

Racemisk tamsulosin som fri base Download PDF

Info

Publication number
DK200200339U1
DK200200339U1 DK200200339U DKBA200200339U DK200200339U1 DK 200200339 U1 DK200200339 U1 DK 200200339U1 DK 200200339 U DK200200339 U DK 200200339U DK BA200200339 U DKBA200200339 U DK BA200200339U DK 200200339 U1 DK200200339 U1 DK 200200339U1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tamsulosin
free base
racemic
solvent
salt
Prior art date
Application number
DK200200339U
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Jan Hoorn
Theodorus Hendicus Antonius Peters
Jaroslav Pis
Original Assignee
Synthon Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthon Bv filed Critical Synthon Bv
Publication of DK200200339U1 publication Critical patent/DK200200339U1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK200200339U3 publication Critical patent/DK200200339U3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 2002 00339 W
Frembringelsens baggrund
Den foreliggende frembringelse angår (R,S)-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]-propyl]-2-methoxybenzensulfonamid, der også kendes som tamsulosin, i fast tilstand.
Forbindelsen 5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfona-mid med formlen (I)
(») er en kommercielt markedsført, farmaceutisk aktiv substans, der er nyttig til behandling af hjerteinsuffiens og godartet prostatisk hyperplasia. Forbindelsen er omtalt i EP 34432 og i US 4.731.478. Molekylet, der herefter vil blive benævnt "tamsulosin”, har et asymmetrisk carbonatom (angivet ved en stjerne i den ovenstående formel (1)), hvilket muliggør eksistens af to enantiomerer, der konventionelt benævnes som (R)- eller (S)-enantio-merer. Såvel den frie base som syreadditionssaltene deraf kan omfatte enten den ene eller begge de to enantiomerer. De enkelte enantiomerer har en karakteristisk optisk aktivitet i polariseret lys, og de adskiller sig også fra hinanden med hensyn til farmakologisk aktivitet. Det kommercielt markedsførte produkt er hydrochloridsaltet af (R)-enan-tiomeren af tamsulosin, som er venstredrejende eller (R)(-)-tamsulosin-hydrochlorid.
EP 34432/US 4.731.478 beskriver bl.a. to generelle metoder, der kan føre til tamsulosin. Den ene af disse generelle metoder (i det følgende "metode A") består i en reduktiv animering af en benzylmethylketon-forbindelse med en substitueret phenoxyethylamin. For at fremstille tamsulosin vil de tilsvarende specier være repræsenteret ved henholdsvis formel (4) og formel (5): 2
DK 2002 00339 W
eOiNKj,
IjgO ♦ HjNXj&HjI
HjOHjC-O.
O)
Imidlertid er hverken disse forbindelser eller detaljerne med hensyn til en faktisk fremstillingsmetode, som kan føre til tamsulosin, omtalt i disse skrifter. I stedet er metode A udelukkende eksemplificeret med hensyn til alkylsulfonamid-derivater. Som følge heraf blev forbindelserne (4) og (5) heller ikke fremstillet som kemiske produkter.
5 Desuden blev de eksemplificerede produkter ifølge metode A, se eksemplerne 4 og 5, krystalliseret som hydrochloridsalte af racematerne. Hvis man anvender metode A til syntese af tamsulosin, vil resultatet gøre det muligt at fremstille racemisk tamsulosin, som isoleres i form af et hydrochloridsalt.
Den anden metode (i det følgende "metode B") består generisk i en omdannelse af en 10 hydroxyleret analog til det ønskede sulfonamid via en chlor-analog. For at fremstille tamsulosin skal hydroxy-analogen være en forbindelse med formlen (8):
Det er blevet nævnt, at de som udgangsmateriale anvendte hydroxy-analoger kan fremstilles ved metoderne beskrevet i GB 2006772, som svarer til DE 2843016 og US 4217305. Imidlertid viser ingen af disse dokumenter specifikt dannelsen af denne intermediære 15 hydroxy-tamsulosin-forbindelse. Endvidere fremgår det af såvel US 4.731.478 som GB 2006772, at der kun fremstilles henholdsvis racemisk tamsulosin og racemisk hydroxy- 3
DK 2002 00339 W
tamsulosin ved denne generelle reaktion. Ingen af eksemplerne i US 4.731.478 viser de detaljer, hvorunder der dannes tamsulosin via denne metode. Endvidere bliver de beslægtede forbindelser, der fremstilles ved metode B i eksempel 1-3 i US 4.731.478, isoleret som HCl-salte via krystallisation og ikke i form af den frie base.
5 US 4.731.478 beskriver ganske vist racemisk tamsulosin-HCl i eksempel 20, men det fremgår ikke, hvorledes forbindelsen blev fremstillet. Tilsyneladende blev forbindelsen isoleret som HCl-saltet og ikke som den frie base.
En tredje metode (i det følgende "metode C") blev kun omtalt i eksemplerne i US 4.731.478, men ikke i selve teksten, hvilken metode omfatter, at man omsætter optisk 10 rent 5-((2-amino-2-methyl)ethyl)-2-methoxybenzensulfonamid med 2-(o-ethoxyphe-noxyjethylbromid til dannelse af den tilsvarende (R)- eller (S)-tamsulosin; se eksemplerne 33(a) og 33(b). Ved denne metode blev den enkelte enantiomere tamsulosin som fri base isoleret fra CHCl3/methanol (9:5) som rå krystaller og derefter omdannet til HCl-saltet. Kendte metoder til opnåelse af den optisk rene amin, eksempelvis metoderne 15 beskrevet i JP 58-18353, EP 257787 og JP 02-679248, er langvarige og komplicerede. Hvis aminen endvidere ikke har den ønskede optiske renhed, vil den resulterende tamsulosin på tilsvarende måde være optisk uren. Der kendes ikke nogen metode, hvormed man kan rense en optisk uren tamsulosin.
Den ovenfor beskrevne kendte teknik giver således ingen anvisning på, hvorledes man kan 20 danne racemisk tamsulosin som fri base i fast tilstand, og den ansporer heller ikke fagmanden til at tilvejebringe et sådant materiale.
4
DK 2002 00339 W
Sammenfatning af frembringelsen
Den foreliggende frembringelse vedrører tamsulosin i fast tilstand. Et af aspekterne af den omhandlede frembringelse har relation til racemisk tamsulosin som fri base i fast tilstand. Den frie base er typisk et bundfald, og den er fortrinsvis i krystallinsk form. Den krystallinske tamsulosin som fri base ifølge den omhandlede frembringelse udviser polymorfi og to bestemte polymorfe former, som i det følgende identificeres som Form 1 og Form 2, og som repræsenterer foretrukne aspekter af den omhandlede frembringelse.
Et andet aspekt af den omhandlede frembringelse angår racemisk tamsulosin, som kan opnås ved en metode, der omfatter at man udfælder racemisk tamsulosin som fri base fra en opløsning, der indeholder racemisk tamsulosin som fri base i et opløsningsmiddel, hvilket opløsningsmiddel indeholder mindst én af bestanddelene vand og en lavere alkohol. De foretrukne opløsningsmidler indbefatter vand, methanol, blandinger af vand og methanol og blandinger af ethylacetat og methanol. Tamsulosinopløsningen kan dannes ved at opløse en tamsulosin-rest i opløsningsmidlet eller ved at behandle et syreadditionssalt af tamsulosin med en base.
Isolationen af tamsulosin som fri base i fast tilstand er imidlertid ikke begrænset til racematet, og et andet aspekt af den omhandlede frembringelse vedrører derfor en metode til at isolere tamsulosin som fri base, hvilken metode omfatter, at man behandler et syreadditionssalt af tamsulosin med en base i et opløsningsmiddel, hvorefter man udfælder tamsulosin som fri base fra opløsningsmidlet, idet opløsningsmidlet omfatter vand, en lavere alkohol eller begge dele. Den frie baseform af tamsulosin kan være racemisk eller ikke-racemisk. Syreadditionssaltet er normalt hydrochloridsaltet, men frembringelsen er ikke begrænset hertil, idet den f.eks. også indbefatter kamfer- 10-sulfonsyresaltet deraf.
5
DK 2002 00339 W
Et yderligere aspekt af den foreliggende frembringelse angår et sulfonsyresalt af 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin, især methansulfonat- eller tosylatsaltet deraf, og også (3-aminosulfonyl-4-methoxy)phenylacetone. Disse forbindelser er nye mellemprodukter, som er nyttige ved fremstillingen af tamsulosin som fri base.
5 Kortfattet beskrivelse af tegningerne
Fig. 1 er et røntgendiffraktionsmønster af racemisk tamsulosin i den frie baseform 1. Fig. 2 er et røntgendiffraktionsmønster af racemisk tamsulosin i den frie baseform 2. Fig. 3 er et IR-spektrum af racemisk tamsulosin i den frie baseform 1 i KBr.
Fig. 4 er et IR-spektrum af racemisk tamsulosin i den frie baseform 2 i KBr.
10 Fig. 5 er en DSC-skanning af racemisk tamsulosin i den frie baseform 1.
Fig. 6 er en DSC-skanning af racemisk tamsulosin i den frie baseform 2.
Detaljeret beskrivelse af frembringelsen
Racemisk tamsulosin som fri base i fast tilstand er ikke blevet fremstillet ifølge nogen skrifter hørende til den oven for omtalte kendte teknik. Den foreliggende frembringelse 15 er til dels baseret på den opdagelse, at man kan danne den racemiske frie base og isolere denne i fast tilstand. Fortrinsvis er den faste tilstandsform et bundfald fra en opløsning. Det foretrækkes især, at den faste tilstandsform er en krystallinsk form. Den krystallinske form indbefatter alle polymorfe modifikationer, medmindre andet er angivet, og den inkluderer hydrater og solvater deraf. Man har i særdeleshed opdaget to polymorfe 20 former af fast racemisk tamsulosin som fri base, betegnet som Form 1 og Form 2, der som en del af frembringelsen beskrives nærmere nedenfor. Den racemiske frie base i fast 6
6DK 2002 00339 W
tilstand kan isoleres i en tilstand af høj renhed, nærmere bestemt en renhed på mindst 80%, fortrinsvis mindst 90% og især mindst 95%. De relativt rene bundfald er hvide eller næsten hvide mikrokrystallinske substanser, som kun i begrænset grad er opløselige i vand, men derimod er opløselige i alkoholer, såsom methanol og ethanol, og også i chlorerede hydrocarboner.
Racemisk tamsulosin som fri base kan eksistere i forskellige polymorfe modifikationer. En sådan modifikation er her angivet som Form 1. Denne form af den frie base har et røntgendiffraktionsmønster, som i det væsentlige svarer til fig. 1, et IR-absorbans-spektrum, der i det væsentlige svarer til fig. 3, og en DSC-kurve, der i det væsentlige svarer til fig. 5. Generelt har Form 1 et smeltepunkt på omkring 127-129°C. Den polymorfe Form 1 kan bl.a. opnås ved krystallisation af tamsulosin som fri base fra en blanding af methanol og ethylacetat, men fremstillingsmetoden er ikke begrænset hertil.
En anden sådan modifikation er her betegnet som Form 2. Denne form af den frie base har et røntgendiffraktionsmønster, som i det væsentlige svarer til fig. 2, et IR-absorbans-spektmm, der i det væsentlige svarer til fig. 4, og en DSC-kurve, som i det væsentlige svarer til fig. 6. En sammenligning af røntgendiffraktionsmønstrene i figurerne 1 og 2 viser, at tamsulosin i den frie baseform 1 adskiller sig fra tamsulosin i den frie baseform 2. Denne forskel bekræftes også af forskellene mellem IR-spektrene. Generelt har Form 2 et smeltepunkt på omkring 124-126°C, og fig. 6 viser en enkelt smelteendoterm for Form 2 på omkring 125 °C. Den polymorfe Form 2 kan bl.a. opnås ved udfældning af tamsulosin-basen efter neutralisation af tamsulosin-hydrochlorid med natriumhydroxid i en blanding af methanol og vand, men frembringelsen er ikke begrænset hertil.
Den frie baseform af tamsulosin i fast tilstand, især den racemiske frie base, kan overraskende opnås ved at udfælde den frie base fra en opløsning, idet opløsningsmidlet til denne opløsning omfatter mindst én af bestanddelene vand eller en lavere alkohol. Ved en "lavere alkohol" forstår man en alkohol med 1-4 carbonatomer, som fortrinsvis er methanol eller ethanol. Der kan også være andre opløsningsmidler til stede sammen med 7
DK 2002 00339 W
vandet og/eller den lavere alkohol, idet sådanne opløsningsmidler - uden at være begrænset hertil - kan være en ester, såsom ethylacetat, en alifatisk keton, såsom acetone eller methylisobutylketon, og/eller en ether, især en med vand blandbar ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran. De foretrukne opløsningsmidler er vand, en blanding af vand og methanol og en blanding af ethylacetat og methanol.
Udfældningen kan gennemføres ved en hvilken som helst konventionel teknik, som indbefatter, at man reducerer opløsningens temperatur, fjerner en del af opløsningsmidlet etc. I nogle udførelsesformer kan man anvende vand som et kontra-opløsningsmiddel, således at der efter tilsætning af vandet, eventuelt i kombination med en reduktion af opløsningens temperatur, sker en udfældning. I et opløsningsmiddelsystem af vand og methanol udfælder den frie baseform af tamsulosin i fast tilstand fra opløsningen ved stuetemperatur eller derunder.
Bundfaldet af den frie baseform af tamsulosin kan opsamles ved filtrering og eventuelt tørres. Endvidere kan den faste tamsulosin som fri base omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel, såfremt dette ønskes.
Opløsningen af tamsulosin kan fremstilles eller opnås på en række forskellige måder. Eksempelvis kan en rest fra syntesen af racemisk tamsulosin opløses i et opløsningsmiddel. Ved en "rest" forstår man dettamsulosin-materiale, der opnås ved afdampning afhele mængden af opløsningsmiddel eller det meste heraf, eksempelvis opløsningsmidlet, der blev benyttet ved syntesen af tamsulosinmolekylet. En rest af den racemiske tamsulosin som fri base kan f.eks. opløses i vand, typisk ved temperaturer over stuetemperatur, eksempelvis over 50°C til dannelse af en opløsning, hvorfra racemisk tamsulosin kan udfældes som fri base. På tilsvarende måde kan man opløse en rest af racemisk tamsulosin som fri base i en blanding af ethylacetat og methanol til dannelse af en opløsning, hvorfra man kan udfælde racemisk tamsulosin som fri base. Alternativt kan opløsningen af den frie baseform af tamsulosin være dannet som et resultat af dennes syntese, hvilket vil sige, at opløsningsmidlet, i hvilket den frie baseform af tamsulosin opnås, er passen- 8
8DK 2002 00339 W
de, enten som det foreligger eller efter tilsætning af vand og/eller en lavere alkohol, til anvendelse i udfældningsprocessen ifølge frembringelsen.
Alternativt kan opløsningen af racemisk tamsulosin dannes ud fra en opløsning af et syreadditionssalt af racemisk tamsulosin. Denne metode omfatter, at man behandler et syreadditionssalt af racemisk tamsulosin med en base i et opløsningsmiddel, der omfatter mindst en af bestanddelene vand eller en lavere alkohol, til dannelse af en opløsning af racemisk tamsulosin. Basen kan være en organisk eller uorganisk base, såsom et alkali-metalhydroxid, især natriumhydroxid, ammoniak eller en organisk amin. Mængden af basen er fortrinsvis ækvimolær. Det foretrukne interval for reaktionstemperaturen ligger mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen. Opløsningsmidlet, i hvilket behandlingen gennemføres, kan dannes in situ, idet man eksempelvis kan tilføre vand sammen med basen til en opløsning af racemisk tamsulosin som fri base i et organisk opløsningsmiddel.
En særlig udførelsesform af denne benyttede metode består i, at man behandler et syreadditionssalt af tamsulosin i et opløsningsmiddel med en base, hvorefter man udfælder tamsulosin som fri base fra opløsningsmidlet, som kan være vand, en lavere alkohol eller begge dele. Denne metode er velegnet til både racemisk tamsulosin og racemisk tamsulosin-HCl, ligesom den er anvendelig i forbindelse med ikke-racemiske og/eller enantiomert berigede kamfer- 10-sulfonatsalte af tamsulosin. I samtlige tilfælde bliver der dannet en fast fri baseform. Basen og behandlingsbetmgelseme er de samme som beskrevet ovenfor.
Opløsningen, der indeholder tamsulosinsaltet, kan dannes via syntesen af tamsulosin, eller også kan den dannes ved at opløse en tilgængelig fast form af saltet, f.eks. et kommercielt tilgængeligt tamsulosinsalt, i et opløsningsmiddel.
Den udfældede tamsulosin i fri baseform dannes generelt med en høj grad af renhed, typisk mindst 80%, mere typisk mindst 90% og fortrinsvis mindst 95% rent. Denne 9
DK 2002 00339 W
renhed er baseret på det isolerede og tørrede faste bundfald, således som det er konventionelt på området. Såfremt det ønskes, kan den faste form af tamsulosin som fri base omkrystalliseres med henblik på en forøgelse af renheden. I et eksempel herpå kan man omkrystallisere den frie baseform af tamsulosin fra et opløsningsmiddel omfattende en 5 lavere alkohol, såsom methanol, f.eks. fra en blanding af methanol og ethylacetat eller fra en blanding af methanol og vand.
Racemisk tamsulosin eller et salt deraf kan fremstilles ved en hvilken som helst velegnet synteseteknik. I det følgende beskrives tre foretrukne metoder i detaljer. I en første proces ("proces A") kan man fremstille racemisk tamsulosin som fri base ved reduktiv 10 aminering af ketonen med formlen (4) ved hjælp af aminen med formlen (5):
Forbindelsen 3-aminosulfonyl-4-methoxy)phenylacetone (4) er en hidtil ukendt forbindelse, som kan fremstilles i analogi med en metode, der er beskrevet for tilsvarende forbindelser i US 5.447.958. Udgangsforbindelsen er 4-methoxyphenylacetone, som chlorsulfoneres ved hjælp af chlorsulfonsyre ved en temperatur på 0-5 °C. Efter behand-15 ling af reaktionsblandingen med vand bliver den resulterende 3-chlorsulfonyl-4-meth-oxyphenylacetone (9) dannet i fast tilstand, og forbindelsen isoleres ved filtrering. Derefter bliver forbindelsen (9) behandlet i en ethylacetatopløsning med vandig ammoniak ved 5 °C. De dannede krystaller af den rå forbindelse (4) opsamles ved filtrering. Den rå forbindelse (4) kan renses ved krystallisation, eksempelvis fra ethanol.
10
DK 2002 00339 W
2-(o-ethoxyphenoxy)ethylaminen (5) kan fremstilles i overensstemmelse med en fremgangsmåde beskrevet i BE 668.124. Ved denne fremgangsmåde lader man 2-ethoxyphe-nol (10) reagere i 16-24 timer med chloracetonitril i acetone under tilbagesvaling i nærværelse afkaliumcarbonat. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet bliver 5 den olieagtige rest opløst i et passende opløsningsmiddel, såsom ethano] eller ether, behandlet med vand og med en base, såsom ammoniak eller en natriumhydroxidopløsning, og omdannet til rå o-ethoxyphenoxyacetonitril (11) ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved krystallisation fra opløsningsmidlet. Den rå forbindelse (11) kan omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, eksempelvis en blanding af ethanol og vand.
10 Forbindelsen (11) bliver hydrogeneret katalytisk under et forhøjet tryk i et passende opløsningsmiddel, eksempelvis toluen eller en toluen/triethylamin-opløsning, idet man benytter Raney-cobalt eller enhver anden egnet katalysator. Den rå 2-(o)-ethoxy-phenoxy)ethylamin (5) opnås som fri base i form af en olie efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet.
15 Det har nu vist sig, at den således opnåede frie base (5) er kontamineret af biprodukter og derfor bør renses inden det næste trin. Den normale basiske ekstraktion viste sig imidlertid overraskende at resultere i et for stort tab. Aminen (5) har en - for aminer - 11
DK 2002 00339 W
uventet høj opløselighed i vand. Man har fundet, at en effektiv måde til at rense aminen består i at danne et sulfonsyresalt af aminen, især et methansulfonat eller et tosylat. Saltet, som især kan være methansulfonatsaltet af (5), kan isoleres i fast, fortrinsvis krystallinsk tilstand ved konventionelle metoder, og det kan anvendes som et fordelagtigt substrat i det næste reaktionstrin. Omdannelsen af den frie base af forbindelsen (5) til et syreadditionssalt og isolationen af dette salt i fast tilstand forøger renheden af forbindelsen (5), idet der især sker en fjernelse af de biprodukter, der er opstået som resultat af hydrogeneringen, såsom 2-ethoxyphenol. Således udgør 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin-methansulfonatet et specifikt aspekt af denne frembringelse.
Den racemiske tamsulosin opnås ved reduktiv aminolyse af ketonen (4) med den frie base af aminen (5) i overensstemmelse med metoden ifølge US 4.558.156. Hvis man til reaktionen anvender et salt af aminen (5), bliver dette salt først omdannet til en fri base gennem behandling med en egnet base, eksempelvis natriummethoxid i methanol. Man fremstiller først en iminoforbindelse ved at bringe de to forbindelser i kontakt i methanol. En hydrogeneringskatalysator, såsom platinoxid eller palladium/carbon, sættes til reaktionsblandingen, hvorefter blandingen hydrogeneres med gasformigt hydrogen, hvilket med fordel gøres under et forøget tryk. Når katalysatoren er blevet filtreret fra, gør man reaktionsblandingen sur med en syre, fortrinsvis med alkoholisk eller vandig HC1, hvorved man får dannet et syreadditionssalt af racemisk tamsulosin, fortrinsvis tamsulosin-hydrochlorid. Det racemiske tamsulosin-salt isoleres i fast form, fortrinsvis i krystallinsk form ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved krystallisation fra opløsningsmidlet. Det racemiske tamsulosinsalt behandles derefter med en base, og tamsulosin som fri base udfældes som beskrevet ovenfor.
Ved en anden metode ("proces B") kan man fremstille racemisk tamsulosin-hydrochlorid i form af et hydrochloridsalt ud fra hydroxy-tamsulosin med formlen (8) ifølge en metode, der er beskrevet i EP 34432. Den som udgangsmateriale anvendte hydroxy-tamsulosin (8) kan fremstilles ud fra en aminforbindelse (5) ifølge US 4.217.305. Metoden omfatter, at man i et første trin omdanner hydrochloridsaltet af hydroxy-tamsulosin (8) 12
DK 2002 00339 W
til et chlor-tamsulosin-hydrochlorid (12) ved omsætning af forbindelsen (8) med thio~ nylchlorid i acetonitril og isolation af produktet fra reaktionsblandingen efter spontan krystallisation af produktet herfra. Forbindelsen (12) bliver efterfølgende dehalogeneret, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium på carbon som 5 katalysator ved normal temperatur og under sædvanligt tryk. Efter koncentrering af reaktionsblandingen opnås ktystallinsk tamsulosin-hydrochlorid, der kan omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethanol:
For at opnå tamsulosin som fri base i fast tilstand bør man anvende den ovenstående metode.
10 Ved en tredje metode ("proces C") kan man direkte fremstille racemisk tamsulosin som fri base ved kondensation af den racemiske amin med formlen (6) med en bromforbindelse med formlen (7a) i methanol under tilbagesvaling. Fremstillingsbetingelseme er omtalt i US 5.447.958, men aminen (6), der blev benyttet som udgangsmateriale i dette skrift, var optisk aktiv. Tamsulosin som fri base (optisk aktiv) blev opnået efter separa- 15 tion af reaktionsblandingen ved kolonnechromatografi, og det faste stof blev omdannet til hydrochloridet. Denne kolonnechromatografi gør imidlertid metoden upraktisk til produktion i industriel målestok.
SOjMH j CHj—O
-a—V NHj aOCH 2”CH jBf OCjHj (l) (6) O«) 13
DK 2002 00339 W
Det har imidlertid vist sig, at metoden kan modificeres på en sådan måde, at der anvendes et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, til kondensationen af den racemiske amin (6) med (7a), og at reaktionstemperaturen ligger mellem 70 og 100°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk sætter 5 man varmt vand til den faste rest og lader tamsulosin udkrystallisere som fri base ved sænkning af temperaturen. Det opnåede faste produkt kan renses yderligere ved ekstraktion af biprodukterne med varmt vand. Hvis man ønsker det, er det muligt at omdanne tamsulosin som fri base til tamsulosin-hydrochlorid ved i sig selv kendte metoder, og den frie base kan genvindes fra hydrochloridet ved en metode som angivet ovenfor. De som 10 udgangsmaterialer anvendte reaktanter kan fremstilles ved metoder ifølge kendt teknik.
Alternativt kan tamsulosin som fri base fremstilles ud fra den racemiske amin (6) ved reduktiv aminering af aldehydet (7b); ffemstillingsbetingelseme, herunder syntesen af aldehyd-udgangsmaterialet, er beskrevet i AT 397960.
Den racemiske tamsulosin-base i fast tilstand er nyttig ved en ny metode til optisk reso- 15 lution af tamsulosin i enantiomerer, især til opnåelse af ren (R)-tamsulosin, som er baseret på fraktioneret krystallisation af et par af diastereomere salte. Ved at fremstille racemisk tamsulosin og resolvere racematet til opnåelse af en ren eller næsten ren enantiomer kan man opnå fordele i forhold til anvendelsen af optisk rene synteseprogrammer til fremstilling af (R)-tamsulosin.
20 Generelt involverer den anvendte resolutionsproces, at man omdanner den racemiske tamsulosin-base i fast tilstand til et diastereomert saltpar ved at bringe substratet i kontakt med en passende optisk aktiv (dvs. chiral) sulfonsyre i et egnet opløsningsmiddel. De chirale sulfonsyrer, som er nyttige i forbindelse med den foreliggende frembringelse, 14
14DK 2002 00339 W
er fortrinsvis monovalente organiske sulfonsyrer med pKa-værdier under ca. 3,5. Foretrukne chirale syrer er kamfersulfonsyrer, herunder lavere alkyl- og/eller halogen-derivater deraf. Særligt foretrukne syrer er (-)-kamfer-lO-sulfonsyre og (+)-kamfer-10-sulfon-syre. Disse syrer er kommercielt tilgængelige og kan fremstilles ved metoder, som er velkendte på området.
Mængden af den chirale syre, som anvendes til dannelse af det diastereomere par, ligger typisk i intervallet 0,5-2 mol til 1 mol tamsulosin, og fortrinsvis er der tale om i det væsentlige ækvimolære mængder.
Opløsningsmidlet vælges på en sådan måde, at saltreaktionen lettes, og at der fortrinsvis åbnes mulighed for efterfølgende separation af de resulterende diastereomere ved fraktioneret krystallisation. I den anvendte proces kan en blanding af tamsulosin-substratet (fri base eller salt) og et opløsningsmiddel bringes i kontakt med en fast chiral syre, eller en blanding af en chiral syre og et opløsningsmiddel kan bringes i kontakt med fast tamsulosin, ligesom begge reaktionspartnere kan kombineres med et opløsningsmiddel, inden de bringes i kontakt med hinanden. Kontakten kan foregå ved anvendelse af et enkelt opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler. Normalt bliver substratet eller syren opløst i opløsningsmidlet, selvom disse bestanddele er faste stoffer ved kontaktens begyndelse, således at man letter en effektiv saltreaktion. Egnede opløsningsmidler indbefatter lavere alkoholer, især methanol og ethanol, acetone, dioxan, ethylace-tat og blandinger deraf samt blandinger af et eller flere af disse opløsningsmidler med vand. Foretrukne opløsningsmidler er methanol og blandinger af methanol og vand.
Kontakttemperaturen ligger mellem omgivelsestemperaturen og opløsningsmiddelsyste-mets kogepunkt, idet sidstnævnte foretrækkes. Det er ikke noget krav, at der dannes en fuldstændig opløsning i dette trin, selvom det foretrækkes.
Saltreaktionen danner et par af diastereomere: den ene diastereomer er resultatet af reaktionen mellem (R)-tamsulosin og den chirale sulfonsyre, mens den anden er resulta- 15
15DK 2002 00339 W
tet af reaktionen mellem (S)-tamsulosin og den chirale sulfonsyre. Den ene af disse diastereomere bliver fortrinsvis udfældet fra opløsningsmidlet. Udfældningen er "foretrukket" derved, at de anvendte betingelser gør det muligt for den ene af diastereomereme at blive udfældet i et større omfang end den anden. Udfældningen af den faste fase kan være spontan, eller den kan fremkaldes af en ændring af opløsningens betingelser, eksempelvis ved at afkøle blandingen efter kontakt, tilsætte et kontra-opløsningsmiddel, fjerne en del af opløsningsmidlet eller ved at kombinere disse teknikker. At "fremkalde" indbefatter i nærværende sammenhæng også en delvis fremkaldelse, såsom det tilfælde, hvor en del af udfældningen foregår spontant, mens man opnår yderligere udfældning ved en fremkaldelsesteknik såvel som en fremkaldelse, der udelukkende opnås ved anvendelse af en sådan teknik. Uanset om udfældningen er spontan eller fremkaldt, kan den fremskyl-des gennem tilstedeværelse af det ønskede salt eller ved podning med et podekrystal af det ønskede salt.
Det opnåede faste salt er betydeligt beriget med hensyn til den ene enantiomer af tamsu-losin, med fordel (R)-tamsulosin. I nærværende sammenhæng betyder "berigelse", at produktet indeholder mere af enten (R)- eller (S)-tamsulosin eller tamsulosin-diastereo-meren end substratet eller sammensætningen, der anvendes som udgangsmateriale. Hvis eksempelvis tamsulosin-udgangsmaterialet indeholdt en 50:50 blanding af (R)- og (S)-enantiomeren, ville udfældning af et salt med et (S):(R)-tamsulosin-forhold på 30:70 være et diastereomert beriget bundfald, fordi indholdet af diastereomeren med (R)-tamsulosin (eller afledt herfra) er blevet forøget i forhold til mængden i den oprindelige opløsning. På lignende måde er modervæsken beriget med det andet diastereomere salt, som er dannet ud fra den anden enantiomer, eksempelvis (S)-tamsulosin, og modervæsken er således et diastereomert beriget opløst stof.
I en foretrukken variant er det diastereomere salt af den ønskede (R)-isomer af tamsulo-sin med en chiral syre mindre opløseligt end saltet af diastereomeren af (S)-isomeren, hvilket betyder, at det fortrinsvis er (R)-formen, der fælder ud fra opløsningen. Bundfal- 16
DK 2002 00339 W
det kan separeres fra reaktionsblandingen ved sædvanlige metoder, såsom filtrering eller centrifugering.
I en anden variant er saltet af den ønskede (R)-tamsulosin-isomer med en chiral syre mere opløseligt end saltet af (S)-isomeren, og det forbliver i opløsningen efter separation af det faste stof. Derefter indeholder modervæsken den ønskede enantiomer af tamsulosin, og den kan oparbejdes på forskellige måder. F.eks. kan man afdampe opløsningsmidlet eller tilsætte et kontra-opløsningsmiddel for at opnå det ønskede salt i fast tilstand. Saltet bliver med fordel ikke isoleret i fast tilstand, idet den opnåede opløsning anvendes som sådan i det næste trin til frigørelse af (R)-tamsulosin fra saltet. De optiske udbytter af denne variant svarer til de oven for angivne udbytter.
1 et eksempel på en fordelagtig udførelsesform af den anvendte optiske resolutionsproces reagerer i det væsentlige racemisk tamsulosin med (-)-kamfer-lO-sulfonsyre i methanol, hvorved (-)-kamfer-10-sulfonatet af (R)-tamsulosin separerer ud fra opløsningen som et fast stof, mens saltet af (S)-enantiomeren forbliver i opløsning. Man kan separere (R)-saltet fra reaktionsblandingen efter udfældningen ved sædvanlige metoder, eksempelvis ved filtrering eller centrifugering.
Saltet, som er blevet væsentligt beriget med den ønskede enantiomer af tamsulosin, enten som bundfald eller som opløst stof, bearbejdes i det næste trin med henblik på frigivelse af den således berigede tamsulosin fra saltformen. Frigivelsestrinnet består i det væsentlige i en behandling af saltet (i fast, opslæmmet eller opløst tilstand) med en organisk eller uorganisk base; en sådan base skal være stærkere end basegraden af tamsulosin.
Den organiske eller uorganiske base frigiver både tamsulosin og den anvendte, optisk aktive syre fra deres fælles saltform og danner et nyt salt med denne syre, mens tamsulosin, der er blevet beriget betydeligt med den ønskede enantiomer, opnås som fri base.
17
DK 2002 00339 W
Frigivelsestrinnet gennemføres med fordel i et opløsningsmiddel, som i det mindste delvist opløser det anvendte salt og den anvendte base. Generelt foregår frigivelsen af den ønskede enantiomer af tamsulosin fra det berigede salt ved, at man bringer saltet i kontakt med en ækvivalent af en passende base, eksempelvis et metalhydroxid, i et egnet opløsningsmiddel, som med fordel kan være vand. Den således dannede frie base af den berigede tamsulosin isoleres ved sædvanlige metoder. Hvis man har anvendt vand som opløsningsmiddel ved neutralisationen, udfælder tamsulosin-basen som et fast stof, der isoleres ved filtrering eller centrifugering.
Ifølge et foretrukket aspekt består det opnåede produkt i væsentlig grad af (R)-isomeren af tamsulosin. Den dannede frie baseform af tamsulosin, især den berigede (R)-enantio-mer, kan omdannes videre til et syreadditionssalt ved hjælp af en passende syre, fortrinsvis en farmaceutisk acceptabel syre, ved i sig selv kendte metoder. Eksempler på sådanne salte er hydrochloridet, hydrobromidet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet og methan-sulfonatet.
Hvis den optiske renhed af det opnåede tamsulosinprodukt ikke er tilstrækkelig, kan man forøge resolutionen ved at gentage processen. Som følge heraf kan et andet par af dia-stereomere tamsulosinsalte være identisk med eller forskelligt fra det første par. I en af udførelsesformeme adskiller det andet par sig fra det første par ved, at der eksempelvis er anvendt en optisk aktiv sulfonsyre, som har en anderledes rotation end den første syre. I visse udførelsesformer er det en fordel, at den første udfældning fortrinsvis giver den diastereomer, som indeholder (S)-tamsulosin, mens den anden udfældning fra et andet opløsningsmiddel fortrinsvis giver den (R)-tamsulosin-holdige diastereomer. I denne udførelsesform anvendes den berigede opløsning fra den første udfældning, enten med eller uden frigivelse af tamsulosin som fri base, til at opnå en opløsning til brug for den anden udfældning.
Optisk ren eller i det væsentlige ren (R)-tamsulosin, syreadditionssalte deraf og især (R)-tamsulosin-hydrochlorid er nyttige forbindelser til brug ved fremstilling af lægemidler 18
DK 2002 00339 W
til behandling af forskellige sygdomme eller tilstande, herunder bl.a. hjerteinsuffiens og godartet prostatiskhyperplasia. Forbindelserne kan enten anvendes alene eller i kombination med andre aktive komponenter. Sådanne lægemidler kan formuleres til peroral, transdermal eller parenteral applikation, f.eks. i form af tabletter eller kapsler. Formu-5 leringeme indeholder terapeutisk effektive mængder af den aktive substans sammen med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, og de kan fremstilles ved en hvilken som helst konventionel metode.
Den foreliggende frembringelse beskrives og forklares i nærmere detaljer ved de følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås, at frembringelsen ikke er begrænset til disse 10 eksempler, men at man kan foretage forskellige ændringer og modifikationer i forhold hertil uden at træde uden for frembringelsens rammer.
Eksempel 1
Syntese af racemisk tamsulosin som fri base a) Syntese af 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (4) 15 Chlorsulfonsyre (426 g; 3,656 mol) nedkøles til en temperatur på mellem -10 og -15 °C.
Så tilsætter man 4-methoxyphenylacetone (100 g; 0,609 mol) med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke stiger over 5°C. Når hele mængden af meth-oxyphenylacetone er blevet tilsat, får reaktionsblandingen lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter udhælder man reaktions-20 blandingen over en omrørt blanding af is (1500 g) og vand (1600 ml). De dannede krystaller frafiltreres og vaskes med koldt vand (200 ml).
Krystallerne opløses i ethylacetat (300 ml). Så afkøler man vandig ammoniak (600 ml) til -5 0 C og tilsætter den ovennævnte ethylacetatopløsning gradvist med en sådan hastighed, at temperaturen ikke stiger over 5°C. Dernæst far blandingen lov at opvarme til 19
19DK 2002 00339 W
stuetemperatur, og den omrøres natten over. De dannede krystaller frafiltreres og vaskes med vand (200 ml) og ethanol (100 ml). Krystaller af råproduktet blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 65 g af titelforbindelsen.
b) Syntese af (2-ethoxyphenoxy)methylcyanid (11)
Man satte kaliumcarbonat (550 g; 3,98 mol) til acetone (1800 ml), hvorefter den resulterende suspension blev omrørt i 30 minutter. Derefter tilsatte man portionsvis 2-ethoxyphenol (460 g; 3,329 mol) under omrøring. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling. Så tilsatte man chloracetonitril (275 g; 3,642 mol) og hensatte blandingen under tilbagesvaling og omrøring i 24 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med acetone (750 ml), og de kombinerede filtrater blev inddampet til opnåelse af en olie. Denne olie blev opløst i ethanol (180 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling, hvorefter der tilsattes en blanding af vand (530 ml) og vandig ammoniak (45 ml). Den resulterende blanding blev afkølet til 5-10 °C under omrøring. Det rå krystallinske produkt blev frafiltreret og vasket med en blanding af ethanol (250 ml) og vand (400 ml). Råproduktet blev omkiystalliseret fra en blanding af ethanol og vand, hvorved man fik det rene produkt (500 g).
c) Syntese af methansulfonatet af 2-(2-ethoxyphenoxy)-1 -ethanamin (5)
Man opløste (2-ethoxyphenoxy)methylcyanid (400 g; 2,257 mol) i toluen (750 ml) og overførte opløsningen til en autoklav. I autoklaven anbragte man desuden 125 g Raney-cobalt og hydrogenerede blandingen ved 30-40°C under et hydrogentryk på mellem 1,2 og 1,7 MPa i 1 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, hvorefter filtratet blev inddampet til en olie.
Olien blev opløst i ethylacetat (550 ml), og man tilsatte methansulfonsyre (150 g) under omrøring. Temperaturen blev holdt på mellem 20 og 25° C. De dannede krystaller blev 20
DK 2002 00339 W
frafiltreret, vasket med ethylacetat (250 ml) og tørret ved 40°C, hvorved man fik 430 g af titelproduktet.
d) Syntese af racemisk tamsulosin-hydrochlorid
Methansulfonatet af 2-(2-ethoxyphenoxy)-l-ethanamid (300 g; 1,08 mol) opløses i 5 methanol (1000 ml) ved 40-50°C. En opløsning af natriummethoxid (30% opløsning, 195 g) tilsættes under omrøring. Den resulterende blanding afkøles til 20-15°C. Det dannede natriummethansulfonat frafiltreres og vaskes på filteret med methanol (2 x 100 ml). De kombinerede filtrater overføres til en autoklav. Der tilsættes 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (263,3 g; 1,08 mol), og suspensionen omrøres i 20 minut-10 ter. Så tilsætter man katalytisk Pt/C (5% Pt, 60 g) og hydrogenerer blandingen ved 50-56°Cunder et hydrogentryk på mellem 1,7 og 1,2 MPai 1,5 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og der sættes saltsyre (37%, 90 g) til filtratet under omrøring. De dannede krystaller af tamsulosin-hydrochlorid frafiltreres, vaskes med methanol (500 ml) og tørres ved 50° C, hvilket giver 360 g af titelforbindelsen.
15 e) Syntese af racemisk tamsulosin som fri base
De i trin d) opnåede krystaller blev suspenderet i methanol (1100 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, hvorefter man portionsvis tilsatte en natriumhydroxidopløsning (2M, 440 ml) efterfulgt af vand (350 ml). Blandingen blev afkølet til ΙΟΙ 5 °C. De dannede krystaller blev frafiltreret og vasket på filteret med en blanding af 20 methanol (150 ml) og vand (150 ml). Krystallerne blev tørret ved 50°C, hvilket gav 340 g produkt.
21
DK 2002 00339 W
Eksempel 2A
Syntese af racemisk tamsulosin som fri base
Man opløste 5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (200 g) i dimethylform-amid (950 ml) og tilsatte l-(2-bromethoxy)-2-ethoxybenzen (100,3 g). Reaktionsblan-5 dingen blev opvarmet til 80-85 °C i 4 timer. Så afdestillerede man dimethylformamidet under vakuum. Til den faste rest sattes vand (1000 ml), og blandingen blev opvarmet til 80-90°C under omrøring i 2 timer. Derefter blev blandingen afkølet til stuetemperatur. De dannede krystaller blev frafiltreret og opslæmmet i vand (900 ml). Opslæmningen blev opvarmet til 80-90°C under omrøring i 2 timer. Derefter blev krystallerne frafil-10 treret, vasket med vand (200 ml) og tørret, hvorved man fik tamsulosin-basen (150 g; 89,8%).
Eksempel 2B
Rensning af racemisk tamsulosin som fri base 53,3 g tamsulosin som fri base blev under tilbagesvaling opløst i 370 ml af en blanding 15 af ethylacetat og methanol (56:44 w/w). Den opnåede opløsning fik lov at afkøle, hvorunder der dannedes et bundfald. Blandingen blev afkølet til 15-20°C og omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. Det faste stof blev isoleret ved filtrering, vasket med opløs-ningsmiddelblandingen og tørret. Udbytte: 45,3 g. Produktets egenskaber i fast tilstand svarer til Form 1.
DK 2002 00339 W
22
Eksempel 2C
Rensning af racemisk tamsulosin som fri base
Den frie tamsulosin-base (159 g) (renhed 94%) blev suspenderet i en blanding af metha-nol (280 ml) og vand (280 ml), Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil al 5 materialet var gået i opløsning. Så tilsatte man saltsyre (37%; 44 g) og lod blandingen afkøle lidt efter lidt til 0°C. De dannede krystaller blev frafiltreret og vasket med kold methanol (70 ml). De våde krystaller blev suspenderet i methanol (450 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Så tilsatte man vandigt natriumhydroxid (2M, 150 ml). Efter afkøling af blandingen tilsatte man vand (140 ml). De dannede krystaller blev 10 frafiltreret, vasket med en blanding af methanol og vand (1:1; 100 ml) og tørret. Udbyttet var 117 g af et krystallinsk produkt (70%, renhed 99,7%). Egenskaberne af produktet i fast tilstand svarer til Form 2.
21 23
DK 2002 00339 W
Identifikation af tamsulosin som fri base
1 H-NMR-spektrum: ‘H-NMR-spektret blev målt ved 303,2 K på et Bruker Avance-400 apparat i deutereret dimethylsulfoxid ved 400 MHz.
5 δ tilskrivning 0,95 (d,3H,J10ii,=6,3Hz,H-ll); 1,30 (t,3H,J„.„-7,OHz,H-18); 2,48 (dd, IH, J9iIO=7,3 Hz, J9.9=13,4 Hz,1 x H-9); 2,77 (dd, IH, J910=5,3 Hz, J9.9=13,4 Hz, 1 x H-9); 10 2,90 (m, ~3H, H-10 + H-13); 3,89 (s, 3H, H-l); 4,01 (m, 4H, H-14 + H-17); 6,89 (m, 2H, H-20 + H-21); 6,96 (m, ~2H, H-19 + H-22); 15 7,01 (bs, 1-2H, H-4); 7,11 (d, IH, J78=8,6 Hz, H-8); 7,40 (dd, IH, J5>7=2,3 Hz, J7i8=8,6 Hz, H-7); 7,58 (d, 1Η, J5i6=2,3 Hz, H-5). 13C-NMR-spektrum: 20 13C-NMR spektret blev målt ved 303,2 K. på et Bruker Avance-400 apparat i deutereret dimethylsulfoxid ved 100,6 MHz.
24
DK 2002 00339 W
δ 14.66 19.66 41,25 45,56 53.87 55,92 63.87 69,01 112,32 114,09; 114,68 120,88; 121,19 127,96 130,82; 131,09 134,11 148,38; 148,56 154,18
Eksempel 3 tilskrivning (C-18); (C-ll); (C-9); (C-13); (C-10); (C-l); (C-17); (C-14); (C-8); (C-19, C-22); (C-20, C-21); (C-5); (C-3, C-6); (C-7); (Cl5, C-16); (C-2).
Resolution af tamsulosin som fri base med (-)-kamfer-lO-sulfonsyre 100 mg racemisk tamsulosin som fri base blev sammen med 58 mg (-)-kamfer-lO-sulfonsyre opløst i 12 ml ethanol under opvarmning. Opløsningen fik lov at afkøle til stuetemperatur, hvorefter den blev hensat natten over. Derefter blev det dannede faste stof frafiltreret, vasket med 1 ml ethanol og 2 ml ether og tørret.
Optisk renhed (HPLC): 61,3% af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af (R)-tamsulosin. Efter omkrystallisation fra ethanol steg den optiske renhed til 68,7%.
25
DK 2002 00339 W
Eksempel 4
Resolution af tamsulosin som fri base med (+)-kamfer-10-sulfonsyre 2,0 g racemisk tamsulosin som fri base blev sammen med 1,71 g (+)-kamfer-10-sulfon-syre opløst i 45 ml methanol under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningen langsomt 5 afkølet til 4°C. De dannede krystaller blev opsamlet ved filtrering. Optisk renhed (HPLC): 75% af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsulosin.
640 mg af produktet blev omkrystalliseret fra 5 ml methanol. Efter henstand natten over blev de dannede krystaller opsamlet ved filtrering og tørret. Optisk renhed (HPLC): 94% af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsuIosin.
10 300 mg af produktet blev omkrystalliseret fra 3 ml methanol. Efter henstand ved 30°C
natten over blev de dannede krystaller opsamlet ved filtrering, vasket med ethanol og tørret. Optisk renhed (HPLC): 96,5% af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsulosin.
Eksempel 5
Resolution af racemisk tamsulosin-base ved en metode, der anvender en kombination af 15 (+)-og (-)-kamfer-lO-sulfonsyre a) 1200 g racemisk tamsulosin som fri base blev suspenderet i 4700 ml methanol, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Derefter satte man en opløsning af682,4 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre i 4700 ml vand til blandingen. Den resulterende blanding 20 blev opvarmet under tilbagesvaling og fik derefter lov at afkøle under omrøring. Ved en temperatur på omkring 45° C begyndte et fast stof at fælde ud. Blandingen blev afkølet 26
DK 2002 00339 W
til 20-25 °C og omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Det dannede krystallinske faste stof blev frafiltreret, vasket med 200 ml kold (0°C) methanol og tørret
Det faste produkt blev opslæmmet i 3050 ml 50% vandig methanol og opvarmet under tilbagesvaling, hvorefter opslæmningen fik lov at afkøle under omrøring. Efter at et fast 5 stof var begyndt at fælde ud (ved omkring 55 ° C) blev blandingen afkølet til 20-25 °C og omrørt i 5 timer. Det dannede krystallinske produkt blev frafiltreret vasket med 150 ml kold (0°C) methanol og tørret. Udbytte: 693,4 g af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsulosin.
b) 10 Modervæskeme fra begge krystallisationer blev opsamlet og der tilsattes 1020 ml 2N vandig NaOH under omrøring, indtil blandingen var blevet svagt basisk (pH 9-10). Den resulterende opslæmning af tamsulosin-basen blev afkølet til 0-5 °C i 2 timer, hvorefter den blev filtreret, vasket med vand og tørret.
Udbytte: 697,5 g tamsulosin som fri base indeholdende 76% af (R)-enantiomeren.
15 c)
Den opnåede tamsulosin som fri base blev suspenderet i 1920 ml methanol og opvarmet under tilbagesvaling. Til den kogende suspension satte man derefter en opløsning af 396,6 g (-)-kamfer-lO-sulfonsyre i 1920 ml vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og fik derefter lov at afkøle under omrøring. Efter at et fast stof var 20 begyndt at udfælde (ved omkring 35 °C) blev suspensionen afkølet til 20-25 °C og omrørt i 5 timer. Det dannede krystallinske bundfald blev frafiltreret, vasket med kold methanol og tørret. Udbytte: 806,8 g af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af tamsulosin indeholdende 89,7% af (R)-enantiomeren.
27
DK 2002 00339 W
d) Omkrystallisation af det rå (-)-kamfer-10-sulfonat af (R)-tamsulosin Generel procedure:
Det rå (-)-kamfer-l0-sulfonat af (R)-tamsuIosin blev opløst under omrøring i 3,5 dele (efter volumen) 5 0% vandig methanol under tilbagesvaling. Opløsningen fik lov at afkøle, 5 indtil et fast stof begyndte at skille sig ud, hvorefter blandingen blev afkølet til 20-25 °C. Blandingen blev omrørt i 5 timer, hvorefter det faste stof blev frasepareret ved filtrering. Det faste stof blev vasket med 1,4 dele (efter volumen) kold (0°C) methanol og derefter tørret. Krystallisationsprocessen blev gentaget flere gange med de følgende resultater:
Krystallisation nr. Udbytte af krystallisation Indhold af (R)-isomer 0 89,7% 1 63,6% 95,7% 2 56,9% 98,4% 3 51,7% 99,5% 4 47,4% 99,8% 10 15
Eksempel 6
Omdannelse af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af (R)-tamsuIosin til (R)-tamsulosin som fri base 20 518,3 g af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af (R)-tamsulosm (optisk renhed 99,8%) blev under
tilbagesvaling opløst i 3100 ml 50% vandig methanol, og man tilsatte 445 ml 2N vandig NaOH, mens opløsningen var varm. Den resulterende suspension blev afkølet til 0-5 °C
28
DK 2002 00339 W
i 2 timer. Derefter blev det faste stof frafiltreret, vasket med vand og tørret. Udbytte: 315 g (R)-(-)-tamsulosin som fri base indeholdende 99,9% af R-isomeren.
Produktet blev under tilbagesvaling opløst i 3500 ml 50% vandig methanol, og opløsningen fik lov at afkøle til 20-25° C under omrøring. Suspensionen blev omrørt i 8 timer. 5 Det faste stof blev frafiltreret, vasket med 500 ml vand og tørret. Udbytte: 309,11 g (R)-(-)-tamsulosin som fri base indeholdende over 99,9% af R-isomeren.
Eksempel 7
Omdannelse af (R)-tamsulosin som fri base til (R)-tamsulosin-hydrochlorid 309,11 g (R)-(-)-tamsulosin som fri base blev opslæmmet i 1080 ml 50% vandig metha-10 nol, og opslæmningen blev opvarmet under tilbagesvaling og behandlet med 125 ml koncentreret saltsyre under omrøring. Den resulterende opløsning blev afkølet, hvorved et fast stof fældede ud. Den herved dannede suspension blev afkølet til 0-5 °C i 1,5 timer. Så blev det faste produkt frafiltreret, vasket med 500 ml kold (0°C) methanol og tørret. Udbytte: 320 g (R)-(-)-tamsulosin-hydrochlorid indeholdende over 99,9% af R-iso-15 meren.
Efter at frembringelsen således er blevet beskrevet,-vil det være indlysende for en fagmand, at det er muligt at variere frembringelsen på mange måder uden at forlade frembringelsens ånd, og alle sådanne modifikationer falder inden for frembringelsens rammer, således som disse er fastlagt i de efterfølgende brugsmodelkrav.
29
DK 2002 00339 W
Brugsmodelkrav 1. Racemisk tamsulosin som fri base i fast tilstand.
2. Racemisk tamsulosin ifølge krav 1, som er ny ved, at den faste tilstand er et bund-5 fald.
3. Racemisk tamsulosin ifølge krav 1, som er ny ved, at den faste tilstand er en krystallinsk form.
4. Racemisk tamsulosin ifølge krav 1, som er ny ved at være en hvid eller næsten hvid mikrokrystallinsk substans.
10 5. Racemisk tamsulosin ifølge krav 1, som er ny ved at være isoleret racemisk tamsu losin.
6. Racemisk tamsulosin ifølge krav 5, som er ny ved, at den har en renhed på mindst 80%, fortrinsvis mindst 90% og især mindst 95%.
7. Racemisk tamsulosin ifølge krav 1, som er ny ved at være den polymorfe Form 1.
15 8. Racemisk tamsulosin ifølge krav 1, som er ny ved at være den polymorfe Form 2.
9. Racemisk tamsulosin ifølge ethvert af kravene 1 -8, som er ny ved, at den kan opnås ved en fremgangsmåde, der består i at udfælde racemisk tamsulosin som fri base fra en opløsning, der indeholder racemisk tamsulosin som fri base i opløst form, hvor opløsningsmidlet består af vand og/eller en lavere alkohol.
30
DK 2002 00339 W
10. Racemisk tamsulosin ifølge krav 9, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved fremgangsmåden er vand.
11. Racemisk tamsulosin ifølge krav 9, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved fremgangsmåden er en blanding af en lavere alkohol og vand.
5 12. Racemisk tamsulosin ifølge krav 11, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved frem gangsmåden er en blanding af methanol og vand.
13. Racemisk tamsulosin ifølge krav 9, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved fremgangsmåden består af en lavere alkohol.
14. Racemisk tamsulosin ifølge krav 13, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved frem-10 gangsmåden er methanol.
15. Racemisk tamsulosin ifølge krav 13, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved fremgangsmåden er en blanding af ethylacetat og methanol.
16. Racemisk tamsulosin ifølge ethvert af kravene 9-15, som er ny ved, at udfældningen ved fremgangsmåden gennemføres ved at sætte vand til opløsningen, at reducere opløs- 15 ningens temperatur eller begge dele.
17. Racemisk tamsulosin ifølge ethvert af kravene 9-16, som er ny ved, at man ved fremgangsmåden yderligere isolerer den racemiske tamsulosin som fri base.
18. Racemisk tamsulosin ifølge krav 17, som er ny ved, at den som fri base udfældede racemiske tamsulosin isoleres med en renhed på mindst 95%.
20 19. Racemisk tamsulosin ifølge ethvert af kravene 9-18, som er ny ved, at man ved fremgangsmåden behandler et syreadditionssalt af racemisk tamsulosin med en base i et 31
DK 2002 00339 W
opløsningsmiddel, som består af mindst én af bestanddelene vand og en lavere alkohol, hvorved der dannes en opløsning af racemisk tamsulosin.
20. Racemisk tamsulosin ifølge krav 19, som er ny ved, at det første opløsningsmiddel ved fremgangsmåden er methanol eller en blanding af vand og methanol.
5 21. Racemisk tamsulosin ifølge krav 19, som er ny ved, at man under fremgangsmåden sætter vand til det første opløsningsmiddel samtidigt med behandlingen med base.
22. Racemisk tamsulosin ifølge ethvert af kravene 19-21, som er ny ved, at syreadditionssaltet af tamsulosin er tamsulosin-hydrochlorid.
23. Racemisk tamsulosin ifølge ethvert af kravene 19-22, som er ny ved, at den racemi-10 ske tamsulosin som fri base, der udfældes ved fremgangsmåden, isoleres med en renhed på mindst 95%.
24. Tamsulosin i form af en fri base, som er ny ved, at den kan opnås ved en isolationsproces, hvorved man behandler et syreadditionssalt af tamsulosin i et opløsningsmiddel med en base og udfælder tamsulosin som fri base fra det nævnte opløsningsmiddel, 15 hvilket opløsningsmiddel består af vand, en lavere alkohol eller begge dele.
25. Tamsulosin i fri baseform ifølge krav 24, som er ny ved, at opløsningsmidlet ved fremgangsmåden er en blanding af vand og methanol.
26. Tamsulosin i fri baseform ifølge krav 24 eller 25, som er ny ved, at syreadditionssaltet af tamsulosin ved fremgangsmåden er et kamfer- 10-sulfonatsalt af tamsulosin.
20 27. Tamsulosin i fri baseform ifølge ethvert af kravene 24-26, som er ny ved, at syread ditionsaltet af tamsulosin ved fremgangsmåden er tamsulosin-hydrochlorid.
DK 2002 00339 W
32 28. Tamsulosin i fri baseform ifølge ethvert af kravene 24-27, som er ny ved, at den frie baseform af tamsulosin i det væsentlige er racemisk.
29. Syreadditionssalt af 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin med en sulfonsyre.
30. Sulfonsyresalt ifølge krav 29, som er 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin-methansulfo-5 nat eller 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin-tosylat.
31. Forbindelsen (3-aminosulfonyl-4-methoxy)phenylacetone.
DK 2002 00339 W
12000
10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 <45.0 50.0
DK 2002 00339 W
o
DK 2002 00339 W
MM aano asnu jocho UBUQ mø issxø lenfi rø.ø
DK 2002 00339 W
FIG.
røn οηκι om i ornat amt gm dote σααο>
DK 2002 00339 W
FIG.
o — Tf CM
O — CM CM
O - O CM
<& • CD
— CM
O— o — Oea
o CM
5
DK 2002 00339 W
V©
O
E
DK200200339U 2001-10-31 2002-10-30 Racemisk tamsulosin og tamsulosin i form af en fri base DK200200339U3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33081701P 2001-10-31 2001-10-31
US10/208,009 US6835853B2 (en) 2001-10-31 2002-07-31 Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK200200339U1 true DK200200339U1 (da) 2003-01-31
DK200200339U3 DK200200339U3 (da) 2003-06-13

Family

ID=26902810

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK200200339U DK200200339U3 (da) 2001-10-31 2002-10-30 Racemisk tamsulosin og tamsulosin i form af en fri base
DK200200338U DK200200338U3 (da) 2001-10-31 2002-10-30 Forbindelser og sammensætninger til tilvejebringelse af optisk berigede bundfald eller opløsninger af sulfonatsaltet af tamsulosin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK200200338U DK200200338U3 (da) 2001-10-31 2002-10-30 Forbindelser og sammensætninger til tilvejebringelse af optisk berigede bundfald eller opløsninger af sulfonatsaltet af tamsulosin

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6835853B2 (da)
EP (2) EP1444198A1 (da)
CN (2) CN100343227C (da)
AT (2) ATE417822T1 (da)
AU (2) AU2002330774B9 (da)
CA (2) CA2464648C (da)
CH (3) CH697034A5 (da)
CZ (2) CZ13580U1 (da)
DE (3) DE60230438D1 (da)
DK (2) DK200200339U3 (da)
FI (2) FI5816U1 (da)
FR (2) FR2832147B1 (da)
IL (2) IL161449A0 (da)
IS (2) IS6603A (da)
NL (2) NL1021671C2 (da)
NO (1) NO20042256L (da)
WO (2) WO2003037850A1 (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2200699B1 (es) * 2002-07-12 2005-10-01 Ragactives, S.L Procedimiento para la separacion de r(-) y s(+)-5-(2-((2-(etoxifenoxi)etil)amino)propil-2-metoxibenceno-sulfonamida.
USH2154H1 (en) * 2003-10-08 2006-04-04 Farmak, A.S. Process for preparing R- and S-isomers of (R)-5-(2-( (2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl)amino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide
SI21656A (sl) * 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska družba d.d. Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
WO2005089511A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
CN100545148C (zh) 2004-08-16 2009-09-30 神隆新加坡私人有限公司 一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法
US7238839B2 (en) 2004-10-07 2007-07-03 Divi's Laboratories Limited Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
PT103216B (pt) 2004-12-06 2010-05-19 Hovione Farmaciencia S A Preparação de tamsulosin
WO2006117662A2 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of (r)-(-)-tamsulosin
WO2006134212A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Fermion Oy Preparation of tamsulosin hydrochloride from tamsulosi
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20080312328A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched tamsulosin
DE102008002409A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Evonik Goldschmidt Gmbh Enzymatische Synthese von Sphingolipiden
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2338876A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Tamsulosin adipate for pharmaceutical use
KR101525493B1 (ko) * 2013-01-02 2015-06-03 보령제약 주식회사 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
CN104926699B (zh) * 2015-07-02 2018-09-25 成都丽凯手性技术有限公司 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法
CN106631918B (zh) * 2016-10-13 2018-07-13 深圳万和制药有限公司 拆分坦索罗辛对映异构体的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383998A (de) * 1959-08-05 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
US3412154A (en) * 1964-08-12 1968-11-19 Parke Davis & Co Amino-substituted phenone compounds
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPH066565B2 (ja) 1986-07-21 1994-01-26 山之内製薬株式会社 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
US5877218A (en) * 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002330774B2 (en) 2009-06-04
CN100343227C (zh) 2007-10-17
DK200200338U1 (da) 2003-01-31
US6965051B2 (en) 2005-11-15
CZ13580U1 (cs) 2003-08-18
DK200200339U3 (da) 2003-06-13
DE20216835U1 (de) 2003-09-25
US20050096394A1 (en) 2005-05-05
CH697164A5 (de) 2008-05-30
IL161449A0 (en) 2004-09-27
CN1578762A (zh) 2005-02-09
FR2832146B1 (fr) 2006-05-26
CN1578761A (zh) 2005-02-09
US6835853B2 (en) 2004-12-28
FI5957U1 (fi) 2003-09-30
CN100579958C (zh) 2010-01-13
EP1444199B1 (en) 2008-12-17
CA2464648C (en) 2009-07-14
NO20042256L (no) 2004-07-28
CA2464917A1 (en) 2003-05-08
AU2002330776B2 (en) 2009-03-12
ATE417822T1 (de) 2009-01-15
IL161490A0 (en) 2004-09-27
CH697034A5 (de) 2008-03-31
NL1021671C2 (nl) 2003-05-15
DE20216779U1 (de) 2003-09-04
CH696665A5 (de) 2007-09-14
AU2002330774B9 (en) 2010-01-07
FR2832147A1 (fr) 2003-05-16
CA2464648A1 (en) 2003-05-08
DE60230438D1 (de) 2009-01-29
FI5816U1 (fi) 2003-06-06
FR2832146A1 (fr) 2003-05-16
EP1444198A1 (en) 2004-08-11
WO2003037851A1 (en) 2003-05-08
IS6602A (is) 2003-05-02
FIU20020420U0 (fi) 2002-10-23
CA2464917C (en) 2009-06-02
US20030109752A1 (en) 2003-06-12
NL1021678C2 (nl) 2003-05-15
WO2003037850A1 (en) 2003-05-08
IS6603A (is) 2003-05-02
FIU20020421U0 (fi) 2002-10-23
DK200200338U3 (da) 2003-07-11
FR2832147B1 (fr) 2006-06-02
EP1444199A1 (en) 2004-08-11
AT6687U1 (de) 2004-02-25
CZ13392U1 (cs) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK200200339U3 (da) Racemisk tamsulosin og tamsulosin i form af en fri base
AU2002330776A1 (en) Racemic tamsulosin free base and methods of making the same
JP5503546B2 (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
AU2002330774A1 (en) Process for resolution of tamsulosin
JP2001525817A (ja) 新規中間体及びこれらの調製方法
JP2004530638A (ja) 結晶性ベンラファクシン塩基、及び新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
CN101657437B (zh) 制备左西替利嗪及其中间体的新方法
JPS6324511B2 (da)
JP2004511476A (ja) Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法
EP1905758A1 (en) Tamsulosin free base and recovery process thereof
US7238839B2 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
CZ20023694A3 (cs) Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
HUT56050A (en) Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane
EP2749556B1 (en) An improved process for the preparation of pure cyamemazine and salts thereof
BE569697A (da)
JPH01180867A (ja) 光学分割法
AT7487U1 (de) Racemisches tamsulosin als freie base sowie verfahren zur herstellung derselben
AT7562U1 (de) (3-aminosulfonyl-4-methoxy)phenylaceton sowie dessen verwendung zur herstellung von racemischem tamsulosin
CH294019A (fr) Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol-1.
JP2010518155A (ja) Ｓ−（−）−アムロジピンまたはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体

Legal Events

Date Code Title Description
UUP Utility model expired