NL1021678C2

NL1021678C2 - Racemisch tamsulosine vrije base en werkwijze voor haar vervaardiging.

Info

Publication number: NL1021678C2
Application number: NL1021678A
Authority: NL
Inventors: Jaroslav Pis; Theodorus Hendricus Ant Peters; Hans Jan Hoorn; Radim Scigel
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2003-05-15
Also published as: CZ13392U1; IL161449A0; CN100343227C; CH696665A5; CH697034A5; CA2464648A1; US6835853B2; WO2003037850A1; DK200200338U1; CN100579958C; EP1444198A1; FI5957U1; FR2832147A1; DK200200339U3; IS6602A; FR2832147B1; CA2464917A1; DE60230438D1; FR2832146B1; US20030109752A1

Description

RACEMISCH TAMSULOSINE VRIJE BASE EN WERKWIJZE VOOR HAAR

VERVAARDIGING

Achtergrond van de uitvinding

De huidige uitvinding heeft betrekking op (R,S) -5[2-[[2-(2-ethoxyienoxy)ethyl]amino]propyl]-2· 10 methoxybenzeen-sultonamide, tevens bekend als tamsulosme, in vaste toestand en een werkwijze voor het vervaardigen hiervan.

De verbinding 5-[2-[[2-(2- ethoxyienoxy)ethyl] amino]propyl] h 2-methoxy-benzeensulfonamide volgens formule (1)

H

20 is een commercieel verkocht farmaceutisch actieve verbinding, die bruikbaar is voor de benandeling var. hartmsufficienties en goedaardige prostaatgezwellen. He: wordt geopenbaard in EP34432 en US 4731478. Het molecuul dat verder aangeduid wordt als "tamsulosme", heeft eei 2: asymmetrisch koolstofat oom taangegeven aoor een ster m de bovenstaande formule 1) wat het bestaan van twee enatiomeren mogelijk maakt, normaal gesproken aangeduic ais (R)- of (S)- enantiomeren. Zowel de vrije base air naar zuuradditiezouten kunnen een of meer van de twe« 3(i enantiomeren omvatten. De enantiomeren hebben een verschillende optische activiteit m gepolariseerd licht en zij verschillen tevens in hun farmacologische activiteiten. Het commercieel product dat op de mark:

102167P

η wordt gebracht is het waterstofchloridezout van het (R)-enantiomeer van tamsuiosme dat linksdraaiend is oi (R) (-) tamsuiosine hydrochloride.

EP34432/US 473147b openbaart twee algemene .* werkwijzen die tamsuiosme kunnen opieveren. Een algemene werkwijze (hierna aangeduid als "werkwijze A" ) omvat een reductieve aminering van een benzyimethylketon verbinding met een gesubstitueerd fenoxyethylamine. Om tamsuiosine te vervaardigen, zouden de overeenkomstige verbindingen 10 voorgesteld worden door respectievelijk formule (4) en (5) .

SO^Nh^v_ H3C-H?C*C _ CHyO-^ y-CH2O0 - H2N-H2C-H2C-0-V \ -f (' (4) (5.

b

Echter, noch deze verbindingen, noch de details van een daadwerkelijk productieproces, dat tot tamsuiosme leidt door gebruik te maken van aezf werkwijze, wordt geopenbaard. In plaats hiervan werden 20 voor werkwijze A slechts voorbeelden gegeven voo: alkyisultonamide derivaten. Dienovereenkomstig, werden de verbindingen (4) en (5) tevens niet vervaardigd als chemische stoffen. Verder werden de producten die als voorbeeld gegeven waren voor werkwijze A, zie voorbeelden 21 4 en L, gekristalliseerd ais het waterstofchloridezout en niet ais oe vrije base. Indien werkwijze A toegepast wordt voor de synthese van tamsuiosine, zou het resultaat de productie van racemisch tamsuiosine toestaan, echter geïsoleerd zn de vorm van een waterstofchloridezout en 30 niet ais ae vrije base.

De tweede werkwijze (hierna aanaeduid als " o* o ,. ...

"werkwijze B") openbaart op generieke wijze de conversie van een gehydroxyleerd analoog in het gewenste sylionamide via een chioro analoog. Voor de vervaardiging van tamsulosme, zou het hydroxyanaloog een verbinding 5 van iormuie (8) zijn.

OH H

H 2 HO ?s Et0

HieOT-\JO

(8.1 10 Geopenbaard werd hierin, dat het uitganqshydroxy-analoog vervaardigd kan worden volgens de werkwijze van GE 2006772, dat overeenkomt met DE 2843016 en US 4217305. Echter, geen van deze oocumenten toont specifiek de vorming van een hydroxy-tamsulosine intermediair. Verdei, 15 lijkt het, dat in zowel US4731478 en GB 2006772 slechts racemisch tamsulosine of respectievelijk racemisch hydroxy-tamsulosine vervaardigd zou worden door de geopenbaarde methoden. Geen van de voorbeelden in US 4731478 toont de details van de vorming van tamsulosine 20 via deze werkwijze. Bovendien, worden de gerelateerde verbindingen, die vervaardigd worden door werkwijze B m voorbeelden 1-3 van US 4731478, geïsoleerd als HC1 zouter, via kristallisatie en niet als de vrije base.

Terwijl US 4731478 racemisch tamsulosine HC1 25 openbaart in voorbeeld 2C, toont het niet hoe de verbinding vervaardigd werd. Klaarblijkelijk werd de verbinding geïsoleerd als het HCl zout en niet als de vrije base.

Een derde werkwijze (hierna aanaeduid als 30 "werkwijze C") die slechts geopenbaard wera, in de voorbeelden van US 4731478, en niet in de tekst, omvat df reactie van optisch zuiver 5-((2-ammo-2-methyl)ethyl)-2 4 methoxybenzeensullonamide met 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylbromide onder vorming van he: overeenkomstige (R)- of (S)-tamsulosine zie voorbeelden 33(a) en 33(b). in deze werkwijze werd de enkel* i enantiomere tamsulosine vrije base geïsoleerd uit CHCïs-methanol (9:5) ais ruw kristal en vervolgens omgezet tot het HCl zout. Bekende werkwijzen voor het verkrijgen van het optisch zuivere amine, bijvoorbeeld werkwijzen geopenbaard in JP 58-18353, EP257787, JP 02-679248, zijn 10 langdurig en gecompliceerd. Verder zal, indien oe optische zuiverheid van het amine onbedoeld onvoldoende is, het resulterend tamsulosine op gelijke wijze optisch onzuiver zijn. Er is geen benende methode voor het zuiveren van een optisch onzuiver tamsulosine.

1: Aldus openbaart de bovenbeschreven stand de: techniek niet de vorming van racemisch tamsulosine vrije base m vaste toestand, noch geeft zij een aanmoediging om een dergelijk materiaal te vervaardigen.

Samenvatting van de uitvinding 20 De huidige uitvinding heeft betrekking op tamsulosine in vaste toestand. Een aspect van de huidige uitvinding heeft betrekking op racemisch tamsulosine vrije oase m vaste toestand. In het bijzonder is de vrije base een precipitaat en bij voorkeur m 2.£ kristallijne vorm. Kristallijn tamsulosine vrije base volgens de huidige uitvinding vertoont poiymorfisme en in het bijzonaer vertegenwoordigen twee poiymorfe vormen, hierna aangeduid ais vorm 1 en vorm 2, geprefereerde aspecten van de huidige uitvinding.

30 Een ander aspect van de huidige uitvinding heeft betrekking op een werkwiize voor de vervaardiging van racemisch tamsulosine vrije base in vaste toestand omvattende, het precipiteren van racemisch tamsulosine 132 678 vrije base uit een oplossing die racemisch tamsulosine vrige base in een opiosmiddei omvat, waarbij het oplosmiddel tenminste een van water ot een lager alcohol omvat. Geprefereerde oplosmiddelen omvatten water, 5 methanol, water/methanolmengsels en ethylacetaat/methanolmenqsels. De tamsulosine-oplossing kan gevormd worden door een tamsulosme residu op te lossen in een oplosmiddel of door een tamsulosine zuuradditiezout te behandelen met een base.

10 Isolatie van het tamsulosine vrije base in vaste toestand is echter niet gelimiteerd tot hei racemaat, en een ander aspect van de huidige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de isolatie van tamsulosine vrije base, die omvat het behandelen van een If zuuradditiezout van tamsulosine in een oplosmiddel met een base en het precipiteren van de tamsulosine vrije base uit het oplosmiddel, waarbij het oplosmiddel water, een lager alcohol of beiden omvat. De tamsulosine vrige base kan racemisch zign of niet. Het zuuradditiezout is 20 normaal gesproken het waterstofchloridezout maar is niei hiertoe gelimiteerd en omvat, bijvoorbeeld, het camphor -10-sulfonzuurzout daarvan.

Een verder aspect van de huidige uitvinding heeft betrekking op een sulfonzuurzout van 2-(o-2‘ ethoxytenoxy)ethyl amine, m het big zonder het methaan sulionaat of tosylaat zout daarvan als ook op (3-aminosultonyl-4-methoxy)ienylaceton. Deze verbindingen zign nieuwe intermediairen die nuttig zign in de productie van de tamsulosine vrije base.

30 Korte beschrijving van de tekeningen.

Figuur 1 is een röntgen diffractie patroon van racemisch tamsulosine vrige base vorm i.

' ^ 1 '7 £· <>

Figuur 2 is een röntgen diffractie patroon van racemisch tamsulosine vrije base vorm 2.

Figuur 3 is een IR spectrum van racemisch tamsulosine vrije base vorm 1 in KBr.

5 Figuur 4 is een IR spectrum van racemisch tamsulosine vrije base vorm 2 in KBr.

Figuur 5 is een DSC meting van racemisch tamsulosine vrije base vorm 1.

Figuur 6 is een DSC meting van racemisch 10 tamsulosine vrije base vorm 2.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding.

Racemisch tamsulosine vrije base in vaste toestand werd niet bereid in de bovenbeschreven stand de: techniek. De huidige uitvinding is ten dele gebaseerd op 15 de ontdekking dat de racemische vrije base gevormd en geïsoleerd kan worden m de vaste toestand. Bij voorkeur is de vaste toestand in de vorm van een precipitaat uit een oplossing. Met meer voorkeur is de vaste toestand ir. een kristallijne vorm. De kristallijne vorm omvat alle 20 polymorfe modificaties, tenzij anders aangeduid en omvat hydraten en solvaten daarvan. In het bijzonder, zijn twee polymorfe vormen van racemisch tamsulosine vrije base ir. de vast toestand, aangeduid als vorm 1 en vorm 2, nu ontdekt ais onderdeel van de huidige uitvinding en worden 25 zij hierna beschreven. De racemische vrije base in vast? toestand kan geïsoleero woroen met een hoge zuiverheid, inclusief tenminste 80% zuiverheid met meer voorkeur tenminste 90% zuiverheid, met nog meer voorkeur tenminste 95% zuiverheid. Relatief zuivere precipitaten zijn witte 30 of bijna witte microkristallijne stoffen, zijn weinig oplosbaar in water, zijn oplosbaar in alcoholen zoals methanoj en ethanol, en zijn oplosbaar in gechloreerde koolwaterstoffen.

Racemisch tamsulosine vrije base kan bestaan in diverse poiymorfe modificaties. Een dergelijkf modificatie is hierin aangeduid als vorm 1. Deze vorm var. het vnie base heeft een röntgenstraling diffractie 5 patroon, dat in hoofdzaak overeenstemt met figuur 1, een IR absorptie spectrum, dat in hoofdzaak overeenstemt met figuur 3, en een DSC curve die in hoofdzaak overeenstemt met figuur 5. Vorm 1 heeft in zijn algemeenheid een smeltpunt van ongeveer 127-129°C. De vorm 1 polymorf is 10 verkrijgbaar, inter alia, door middel van kristallisatie van tamsulosine vrije base uit een methanol/ethyl acetaat mengsel, maar is niet hiertoe gelimiteerd.

Een dergelijke andere modificatie is hierin aangeduid ais vorm 2. Deze vorm van de vrije base heeft 15 een röntgendiffractïepatroon dat in hoofdzaak overeenstemt met figuur 2, een IR absorptie spectrum dat in hoofazaak overeenstemt met figuur 4, en een DSC curve die in hoofdzaak overeenstemt met figuur 6. Een vergelijking van de röntgendiffractiepatronen in figuren 20 1 en 2 toont dat tamsulosine vrije base vorm 1 verschilt van het tamsulosine vrije base vorm 2. Dit verschil wordt tevens bevestigd door de verschillen in IR spectra. Ir; zijn aiaemeenheid heeft vorm 2 een smeltpunt van ongeveer 124-126°C. En figuur 6 toont een enkele smelt endoterm 2A voor vorm 2 van ongeveer 125°C. De vorm 2 polymorf is verkrijgbaai, interaiia, door midde] van precipitatie van tamsulosine base na neutralisatie van tamsulosine hydrochloride door natrium hydroxyde in een methanol/watermengse*, maar is niet hiertoe gelimiteerd. 30 De tamsulosine vrije base in vaste toestand, in het bijzonder de racemisch vrije base, kan verrassenderwijs verkregen worden door precipitatie van de vrije base uit een oplossing waarbij het oplosmiddel « 021 578 voor de opiossing tenminste een van water ot een lage: alcohol omvat. Een "lager alcohol" betekent een alcohol met 1 tot 4 koolstof atomen en is bij voorkeur methanol of ethanol. Andere oplosmiddelen kunnen tevens aanwezic i zijn naast het water en/of lager alcohol, inclusief, zonder limitatie, een ester zoals ethyl acetaat, eer. alifatisch keton, zoals aceton of methyl-isobutylketon en/of een ether, in het bijzonder een water-oplosbare ether zoals dioxan of tetrahyorofuran. Geprefereerde 10 oplosmiddelen zijn water, een mengsel van water er ethanol en een mengsel van ethyl acetaat en methanol.

Precipitatie kan uitgevoerd worden door middel van elke gebruikelijke techniek, inclusiei temperatuurverlaging van oe oplossing, verwijdering van b een deel van het oplosmiddel, etc. In sommige uitvoeringsvormen kan water gebruikt worden als een tegen-oplosmiddel zodat bij het toevoegen van het water, optioneel m samenhang met een verlaging van d( temperatuur van de opiossing, precipatie zich voordoet.

20 In een oplosmiddelsysteem van water en methano^., precipiteert de tamsuiosine vrije base in vaste toestand bij kamertemperatuur of minder uit de oplossing.

Het tamsuiosine vrije base precipitaat kan opgewerkt worden door filtratie en optioneel gedroogd — woraer.. Verder kan, indnen gewenst, de vaste tamsuiosine vrije case gerekristail. iseerc worden uit een geschikt opiosmidde^.

De oplossing van tamsuiosine kan vervaardigd oi verkregen worden via een variëteit van manieren.

30 Bijvoorbeeld kan een residu van de synthese van racemisch tamsuiosine opgelost worden m een oplosmiddel. Een "residu" refereert naar het tamsuiosine materiaal, dat verkegen is door het afdampen van al het, of nagenoeg al 7 k i. · 9 het oplosmiddel, binvoorbeeld het oplosmiddel, da; gebruikt is m de synthese van het tamsulosme molecuul. Bijvoorbeeld kan een racemisch tamsulosine vrije bast residu opgelost worden in water, in het bijzonder bi; i temperaturen boven kamertemperatuur, dat wil zeggen hoger dan 50°C, om een oplossing te vormen waaruit racemisch tamsulosine vrije base geprecipiteerd kan worden. Op vergelijkbare wijze, kan een racemisch tamsulosine vrije base opgelost worden in een mengsel van ethyl acetaat en 10 methanol om een oplossing te vormen waaruit racemisch tamsulosine vrije base geprecipiteerd kan worden. Op alternatieve wijze kan de tamsulosine vrije base oplossing gevormd worden als resultaat van haar synthese; dat wil zeggen het oplosmiddel, waarin de tamsulosine b vrije base vervaardigd is, is ais dusdanig, ot na de toevoeging van water en/ot een lager alcohol, geschikt voor gebruik in de inventieve precipitatiewerkwijze.

Op alternatieve wijze kan de oplossing van racemisch tamsulosine gevormd worden uit een oplossing 20 van een zuurtoevoegingszout van racemisch tamsulosine. De werkwijze omvat behandeling van een zuuradditiezout van racemisch tamsulosine met een base in een oplosmiddel, dat tenminste een van water oi een lager alcohol omvat, om een oplossing van racemisch tamsulosine te vormen. De 2‘ base kan een organische of anorganische base zoals een alkaiimetaai hydroxide, in het bijzondei natriumhydroxide, ammonia ot een organisch amine zijn. De hoeveelheid base is bij voorKeur equimolair. Het gepreiereerde reactietemperatuur traject is var 30 kamertemperatuur tot reflux temperatuur. Het oplosmiddel waarin de behandeling uitgevoerd wordt kan in situ gevormd woraen, bijvoorbeeld water kan samen met de base Η) toegevoegd woraen aan een oplossing van racemisch tamsuiosme vrije base in een organisch oplosmiddel.

Een bijzondere uitvoeringsvorm van deze werkwijze omvat behandeling van een zuuradditiezout var.

£ tamsuiosine m een oplosmiddel met een base en d< precipitatie van tamsuiosme vrije base uit het oplosmiddel, waarbij het oplosmiddel, water, een lager alcohol of beiden omvat. Deze werkwijze is bruikbaar voor zowel racemisch tamsuiosme zoals racemisch tamsuiosme 10 HCl alsook voor niet-racemisch en/of enantiomeer verrijkt camphor-10-sultonaatzouten van tamsuiosine. In beien gevallen wordt een vaste, vrije base vorm verkegen. De base en de behandelmgsconditi es zijn dezelfde air hierboven beschreven.

k De tamsuiosme zout-bevattende oplossing kar.

gevormd worden via de synthese van tamsuiosme of kan gevormd woraen door een beschikbare vaste vorm van het zout bijvoorbeeld een commercieel beschikbaar tamsuiosine zout op te lossen in een oplosmiddel.

20 De geprecipiteerde tamsuiosine vrije base wordt in zijn algemeenheid met een hoge zuiverheid gevormd, in het bijzonder tenminste 80%, meer in het bij zonae: tenminste 90% en bij voorkeur tenminste 95% zuiver. Deze zuiverheid is gebaseerd op het geïsoleerde en gedroogde vaste precipitaat zoals gebruikelijk is in het vakgebied. Indien gewenst, kan de tamsuiosme vrije base m de vaste toestand gerekristalliseerd woraen om haar zuiverheid te verbeteren. In een voorbeeld, Kan de tamsuiosine vrije base gerekristalliseerd worden uit een oplosmiddel omvattende een lager alcohol zoals methanol, bijvoorbeeld uit een mengsel van methanol en ethyl acetaat, of uit een mengsel van methanol en water.

' ' 678 ]]

Racemisch tamsulosme of een zout hiervan kan vervaardigd worden door elke bruikbare synthese techniek. Drie geprefereerde werkwijzen worden hieronder in detail beschreven. In een eerste werkwijze ("werkwijze A"), kan ï racemisch tamsulosine vrije base vervaardigd worden door reductieve aminering van het keton volgens formule(4) door het amine van formule (5).

SO 2NH _ H3C H;C-C

CHa-O-^' ^ΟΗ;ΟΡ ·> H2N-H ;C-H?C-O —^ -»- (' (4; (5 ](' Het (3-aminosulfonyl-4-methoxy)fenylaceton(4) is een nieuwe verbinding en zij kan bereid worden in analogie tot een werkwijze beschreven in US 544958 voor verwante verbindingen. De uitgangsstof is 4-methoxyfenyl aceton dat qechloorsulfoneerd wordt door chloorsulfonzuur 15 bij 0-5°C. Na behandeling van het reactiemengsel met water, wordt het resulterend 3-chlorosulfonyl-4 -methoxyphenylacetone (9) in vaste toestand gevormd en wordt het geïsoleerd door middel van filtratie. D< verbinding (9) wordt vervolgens behandeld in ethyl 20 acetaat oplossing met waterige ammonia bij 5°C. De gevormde kristallen van ongezuiverd (4) worden opgewerkt door middel van filtratie. Het ongezuiverde (4) kan gezuiverd worden door middel van kristallisatie, bijvoorbeeld uit ethanol.

2f.

cio2s_ h2no2s _ CH3-0-i \-CHjC=0 -«-CHj-O-i \-CHj.OO -i;* CH3-0-^ '\-CH?.C:0 \_/ Ch \_/ Ch; \-/ Ch3 (9) (4)

Het 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylamine (5) kan 1? vervaardigd worden volgens een werkwijze beschreven in ΒΓ 668124. In de genoemde werkwijze, reageert 2-ethoxyfeno' (10) gedurende 16-24 uren met chloroacetonitrile in gerefiuxd aceton in aanwezigheid van kalium carbonaat. Na ; filtratie en afdamping van het oplosmiddel, wordt het oiieachtige residu opgeiost in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol oi ether, behandeld met water en een base, zoals ammonia of natrium hydroxide oplossing, en wordt onzuiver o-etnoxyphenoxyacetonitril e verkregen door het l(> oplosmiddel af te dampen of door kristallisatie uit het oplosmiddel. Het onzuivere (11) kan gerekristalliseerc worden uit een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld etnanol/watermengsei. De verbinding (11) wordt katalytisch gehydroaeneerd bij verhoogde druk in een D geschikt oplosmiddel., bijvoorbeeld tolueen of een tolueen/triethyiamineoplossing, aoor gebruik te maken vat Raney cobalt of enig andere geschikte katalysator. De ongezuiverde vrije base van 2 -(o-ethoxypnenoxy)ethylamine (5) wordt als olie verkregen na filtratie en afdampen van 2(i het oplosmiddel. .

HjCHjC-G _ H)C-HjCC _ HjCHjC'C _ H°-^ * NC-HyC-e-^ ^ * H?N-H;C-H?CO^ ^ (1" (lil ,5;

Gevonden is dat de aldus verkregen vrije bas< ?- (5) verontreinigd is met zijproducten en gezuiverd moe: worden voor de volgende stap. Echter, een gebruikelijk< alkalische extractie resulteert verrassenderwijs in eer te hoog verlies. Het amine (5) heeft onverwachts een hoge wateroplosbaarheid voor een ammeverbinding. Gevonden ιr ?<> dat een effectieve wijze om het amine te zuiveren hei vormen van een sultonzuurzout van net amine is, in he' 13 bijzonder methaan sulfonaat of tosylate. Het zout, in het bijzonder het methaan sulfonaat zout van (5) kan air vaste stof geïsoleerd worden, bijvoorkeur in kristallijne toestand door middel van gebruikelijke methoden en kan i ais een voorkeurssubstraat toegepast worden in de volgende reactie stappen. De omzetting van de vrije base van (5) in een zuuradditiezout en isolatie van het zout . m de vaste toestand verhoogt de zuiverheid van de verbinding (5), in het bijzonder verwijdert zij I(i zijproducten, die resulteren uit de hydrogenatie, zoals 2-ethoxyfenol. Het 2 -(o-ethoxyfenoxy)ethylamine methane sulfonaat vormt aldus een specifiek aspect van de huidige uitvinding.

Het racemisch tamsulosme wordt verkregen dooi H reductieve aminolyse van het keton (4) met de vrije base van amine (5), bijvoorbeeld volgens de werkwijze van Ut 4558156. Indien een zout van het amine (5) gebruikt wordt voor de reactie, wordt dit zout eerst omgezet tot een vrije base door behandeling met een geschikte base, 20 bijvoorbeeld natrium methoxyde m methanol. Een imino-verbinding wordt eerst bereid, door het in contact brengen van beide verbindingen in methanol.

Hydrogenerings katalysatoren zoals platinaoxyde of palladium/koolstof worden toeqevoegd aan het reactiemengsei en het mengsel wordt gehydrogeneerd dooi gasvormig waterstof, bijvoorkeur bij een verhoogde druk.

Na het affilteren van de katalysator, wordt het reactïemengsel, bij voorkeur, aangezuurd met een zuur, bij voorkeur met alcoholisch of waterig HCl, waarbi: 30 aldus een zuuradditiezout van racemisch tamsuiosine, bij voorkeur tamsuiosine hydrochioriae gevormd wordt. Het racemisch tamsuiosine zout wordt m vaste toestanc geïsoleerd, bij voorkeur in kristallijne vorm, door 102-678 14 middej van verdamping van het oplosmiddel of door kristallisatie uit het oplosmiddel. Het racemisch tamsulosine zout wordt vervolgens gereageerd met base er tamsulosme vrije base wordt geprecipiteerd zoals boven ? beschreven.

Volgens een tweede werkwijze ("werkwijze B" kan racemisch tamsulosme hydrochloride bereid worden ïr de vorm van een hydrochloride zout van hydroxy-tamsulosine volgens formule (8) via een werkwijze van ΕΓ 10 34432. De uitgangsstof hydroxy-tamsulosine (8) kan bereic worden uit de ammeverbinding (5) volgens US 4,217,302.

De werkwijze omvat m een eerste stap, omzetting van he-hyarochl orl dezout van hydroxy-tamsulosme (8) in eer chioro-tamsulosme hydrochloride (12) door middel va; b reactie van (8) met thionylchloride in acetonitrii, er. isolatie van het product uit het reactiemengsel na haa' spontane kristallisatie uit het reactiemengsel. Dt verbinding (12) wordt vervolgens gedehalogeneerd doo: bijvoorbeeld katalitische hydrogenermg door gebruik t< 20 maken van palladium op koolstof als katalysator bij normale temperatuur en druk. Na het concentreren van he* reactiemengsel, wordt kristallijn tamsulosine hyctrochiori de verkregen en kan het geherkristalliseerc worden uit een mengsel van methanol en ethanol.

O <

Oh |- Cl |

XJ CH, LL' —* Xs> CH, JJ HCI — (O-HC

H,C0 C H?C0 ' 0 ^^ (8) (12,

Om racemisch tamsulosine vrije base m vast< 30 toestand te verkrijgen, moeten de hierboven beschreven procedures van de huidige uitvinding toegepast worden.

Voigens een derde werkwijze ("werkwijze C") Ka: ) 78 ~ racemisch tamsulosine vrije base bereid worden dooj condensatie van een racemisch amine volgens formule (6 met een bromo-verbindmg volgens formule (7a) in gerefluxed methanol.

SOjNHj _ _ /7 V 7—OCH2-CH?Br CHj-0 —(/ y- CH2-CH — NH j \ / _^ \ / CH;. \ - oc2h, (7a

De condities voor de bereidingswijze zign geopenbaard m US 5447958, echter het uitgangsamme (6) dat hierbi; gebruikt werd was optisch actief. Tamsulosine vrije base 10 (optisch actief) werd in vaste toestand verkregen nt scheiding van het reactiemengsel door kolom chromatografie en omgezet tot het hydrochloride. De koiotr chromatografie maakt dit proces echter onpractisch voor productie van racemisch tamsulosine vrije base or 1- industriële schaad..

Er is echter gevonden, dat het proces dusdanig gewijzigd moet worden, dat een dipolair aprotisch oplosmiddels, zoals dimethylformamiae, gebruikt wordt voor de condensatie van racemisch amine (6) met (7a) en d* 20 reactietemperatuur tussen 70 en 100°C ligt. Na verwijdering van het oplosmiddel aoor distillatie bij eer. verlaagde druk, wordt heet water toegevoegd aan het vaste residu en wordt tamsulosine vrije base toegestaan om uit te kristalliseren door de temperatuur te verlagen. Het verkregen vaste product kan verder gezuiverd worden door extractie van de bijproducten met neet water. Optioneel, Kan de tamsulosine vrije base omgezet worden tot tamsulosine hydrochloride, door methoden die bekend zijn, en weer opgewekt worden uit het hydrochloride met eer.

1 0 2 7 6 7 fi 1(1 werkwijze zoals hierboven gegeven. De uitgangsreactanter. Kunnen bereid woraen met methoaen die bekend zijn in hei vakgebied.

Op alternatieve wijze kan de tamsulosme vrij! - oase bereid worden uit het racemisch amine (6) doo: middel van reductaeve aminering van het aldehyde (7b); de bereidingscondities inclusief de synthese van het uitgangsaldehyde worden beschreven in AT 397960.

—OCH j -CHC OC jH, (7b· 11

Racemisch tamsulosine base m de vaste toestand is bruikbaar m een nieuwe werkwijze voor de scheiding van tamsulosme m enantiomeren m het bijzonder m puu? ]· (R)-tamsulosine gebaseerd op gefractioneerde kristallisatie van een diastereomeer zoutpaar. Het vervaardigen van racemisch tamsulosme en het zuiveren van de racemaat m een zuiver of een in hoofdzaak zuive? enantnomeer kan voordelen bieden boven het gebruik van 2<' optisch zuivere synthese schema's om (R)-tamsulosine t< vervaardigen.

In zijn algemeenheid omvat het nieuwe zuiveringsproces ae omzetting van racemisch tamsulosm* base in de vaste toestand in een diastereomeer zoutpaa: 2' aoor het substraat m een geschikt oplosmiddel in contact te brengen met een geschikte optisch actief (dat wil zeggen chiral) sulfonzuur. De chiraie sulfonzuren di( bruikbaar zijn m de huidiae uitvinding zijn bij voorKeur monovaiente organiscne sulfonzuren met een pKa waard* 3d lager dan ongeveer 3.5. Geprefereerde chiraie zuren zijl. camphor sulfonzuren inclusief lagere alkyl en/of halc 1? derivaten daarvan. Specifieke geprefereerde zuren zijn >· )-camphor-10 - sulfonzuur en ( + )-camphor-10-sulfonzuui.

Deze zuren zijn commercieel beschikbaar en kunnen vervaardigd worden door methoden die in het vakgebiec 5 bekend zijn.

De hoeveelheid van het chiraie zuur dat gebruikt wordt bij de vorming van het diastereomeerpaa) is in het bijzonder binnen het traject van 0,5-2 mol pe: 1 mol tamsuiosme en is bij voorkeur in hoofdzaak 10 eguimolair.

Het oplosmiddel wordt geselecteerd zodat het de zoutreactie faciliteerd en bij voorkeur de navolgende scheiding van de resulterende diastereomeren door middel van tractionele kristallisatie. In de werkwijze, kan eer h mengsel van tamsulosine vrije base substraat met een oplosmiddel, in contact gebracht worden met een vasi chiraal zuur, of een mengsel van een chiraal zuur met een oplosmiddel kan in contact gebracht worden met een vaste tamsulosine base, of beide partners kunnen gecombineerd 20 worden met het oplosmiddel voordat zij met elkaar m contact gebracht worden. Het contact kan gemaakt worden aoor gebruik te maken van een enkel oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen. Normaal gesproken zijn her substraat en het zuur opgelost in het oplosmiddel, zelfs ? ais zij ais vaste stof aanwezig ziin aan het begin van het contact, om een efficiënte zoutreactie te faciliteren. Geschikte oplosmiddelen omvatten lager' alcoholen m het bi]zonder methanol en ethanol, aceton, dioxaan, ethylacetaat, mengsels aaarvan en mengsel van 30 een of meer van aeze oplosmiddelen met water.

Geprefereerde oplosmiddelen zinn methanol en methano] watermengseis.

--t r

IS

De contacttemperatuur is van kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel systeem, dit laatste wordt gepreiereerd. Het is niet vereist dat een volledige oplossing gevormd wordt in deze stap, hoewel dit wordt i gepreiereerc.

De zoutreactie vormt een paar var. diastereomeren: waarbij één diastereomeer resulteert ui: de reactie van (R) -tamsulosme met het chiraie sulfonzuui en een ander resulteerd uit de reactie van het (S)-K) tamsulosme met het chiraie sulfonzuur. Een van de diastereomeren wordt met voorkeur geprecipiteerd uit het oplosmiddel. De precipitatie is "met voorkeur" doordat dc gebruikte condities één van de diastereomeren toestaat m grotere mate te precipiteren dan de ander. De 15 precipitatie van de vaste rase kan spontaan zijn, of kan geïnduceerd worden aoor de condities van de oplossing t* wijzigen, bijvoorbeeld door het mengsel na contact af te koelen, een tegen-oplosmiddel toe te voegen, een deel var. het oplosmiddel te verwijderen of door combinaties van 20 aeze technieken. Zoals hierin gebruikt omvat "geïnduceerd" partieel geïnduceerd zoals wanneer enige precipitatie zich spontaan voordoet en verdere precipitatie bereikt wordt door een inducerende techniek aisook precipitatie die bereikt wordt ooor enkel eei. inducerende techniek. De precipitatie, spontaan ofwe! geïnduceerd, kan tevens vergemakkeiijkt worden door ot aanwezigheid van of beëntmg met een groeikristal van he* gewenste zout.

Het verKregen vaste zout is m hoofdzaak 30 verrijkt met een enantiomeer van tamsuïosine bij voorKeu: met het (R) tamsulosme. Zoals hierbij gebruikt betekent "verrijkt" dat het product meer bevat van een van het (K of (S) -tamsulosme oi tamsulosme diastereomeer dan het 1 ·'· * 6 7 8 19 uitgangssubstraat of -samenstelling, bijvoorbeeld indie:, het uitgangstamsuiosine een 50:50 mengsel bevatte van (k; en (S) enantiomeren, dan zou een precipitatie van een zout met een (S) : (R) tamsulosine ratio van 30:70 eer.

-* diastereomeer verrijkt precipitaat zijn, omdat het diastereomeer met (of afgeleid van) het (R)-tamsulosim relatief toegenomen is ten opzicht van de hoeveelheid var. de uitqanqsoplossing. Op gelijke wijze is de moeder vloeistof verrijkt met het andere diastereomere zout 10 gevormd door het tweeae enantiomeer, bijvoorbeeld (S)-tamsulosine en is het aldus een diastereomeer verrijkt* opgeloste stof.

In een geprefereerde variant, is het diastereomere zout van het gewenste (R) isomeer van lt tamsulosine met een chiraal zuur minder oplosbaar dan dat van het diastereomeer van het (S) isomeer en aldus precipiteert de (R) vorm bij voorkeur uit de oplossing. Het precipitaat kan gescheiden worden uit het reactiemengsel, door gebruikelijke methoden zoals door? 20 filtratie of centrifugatie.

In een andere variant, is het zout van het gewenste (R)-tamsulosine isomeer met een chiraal zuu: beter oplosbaar dan dat van het (S) isomeer en blijft he-in oplossing na scheiding van de vaste stof. De ?' moedervl oeistof bevat dan het gewenste enantiomeer vai. tamsulosine en kan veraer verwerkt worden op divers* mana eren. Het oplosmiddel kan bijvoorbeeld afgedampt worden of er kan een tegenoplosmiddel toegevoegd worde:., om het gewenste zout m vaste toestand te verkrijgen. Bi;. 30 voorneur, wordt het zout niet geïsoleerd in een vast* toestand en wordt ae verkregen oplossing op zich gebruik: m de volgende stap van het vrij maken van (R)- 20 tamsulosme uit het zout . De optische opbrengsten var. deze variant zijn vergelijkbaar aan die van hierboven.

In een voorbeeld van een voordelige uitvoeringsvorm van het optisch scheidingsproces van onze i uitvinding reageert tamsulosme, dat in hoofdzaak racemisch is, met (-)-camphor-10 - sulfonzuur in methanol waarbij (R) - tamsulosme (-)-camphor- 10-sulionaat uit de opjossing afscheidt als een vaste stof, terwijl het zout van het (S) enantiomeer in oplossing blijft. Het (R) zout 10 kan gescheiden worden uit het reactiemengsel na precipitatie door middel van gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door filtrane of centrifugatic .

Het zout dat in hoofdzaak verrijkt is met het gewenste enantiomeer van tamsuïosine, ofwel het 11 precipitaat of de opgeioste stof, wordt in de volgende stap bewerkt om het aldus verrijkte tamsulosme uit d< zoutvorm vrij te maken. De vrijgave stap omvat m hoofdzaak behandeling van het zout (in vaste, gesuspendeerde of opgeioste toestand) met een organische 20 of anorganische base; een aergelijke base moet sterke: zijn aan de basiciteit van tamsulosme.

De organische of morgamsche base maakt zowel het tamsulosme als het gebruikte optisch actieve zuu: vrij uit hun gemeenschappelijke zoutvorm en vormt eer.

2: nieuw zout met een dergelijk zuur, terwijl tamsulosme, m noofazaak verrijkt met het gewenste enantiomeer, verkregen wordt ais een vrije base.

De vrijgave stap wordt op voordelige wijze uitoevoerd in een oplosmiddel dat tenminste gedeeltelijk 30 het oebruikte zout en oase oplost. In zijn aigemeenheio, verloopt het vrijmanen van het gewenste enantiomeer var. tamsulosme uit het verrijkte zout, aoor het zout in contact te brengen met een equivalent van een geschikt? 1 O 1 β ? 8 21 base, bijvoorbeeld metaalhydroxyden, in een geschikt oplosmiddel, op voordelige wij ze in water. De aldus gevormde vrije base van het verrijkte tamsulosine, wordt geïsoleerd met gebruikelijke methoden. Indien water ï toegepast is als oplosmiddel voor neutralisatie, precipiteert de tamsulosine base ais een vaste stof en wordt zij geïsoleerd door middel van filtratie of centrifugatie. In een geprefereerd aspect, omvat het verkregen product in hoofdzaak het (R) isomeer van 10 tamsulosine. De gevormde vrije base van tamsulosine, m het bijzonder het verrijkte (R) enantiomeer, kan verde: omgezet worden in een zuuradditiezout met een geschikt zout, in het bijzonder met een farmaceutisch acceptabel zout, via bekende methoden. Voorbeelden van dergelijkc lt zouten zijn het hydrochloride, hydrobromide, acetaat, tumaraat, maleaat, citraat of methaan sultonaat.

Indien ae optische zuiverheid van het verkregei. tamsulosine product niet voldoende is, kan de zuivering verder verhoogd worden, door het proces te herhalen.

20 Aldus, kan een tweede paar diastereomere tamsulosine zouten gelijk of verschillend zijn aan het eerste paai.

In een uitvoeringsvorm, is het tweede paar verschillenc van het eerste, doordat een optisch actief sulfonzuui, dat in rotatie verschilt van het eerste zout wordt 2‘ toegepast. In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het voordeel dat de eerste precipitatae met voorkeur het diastereomeer, dat het (S)-tamsulosine omvat precipiteert en oe tweede precipitatie uit een tweede oplosmiddel me: voorneur het (R)-tamsulosine omvattende diastereomeer ?o precipiteerd. In oeze uitvoeringsvorm, wordt de verrijkt* oplossing uit de eerste precipitatie gebruikt, ofwel me: of zonder vrijgave van de tamsulosine vrije base, om een oplossing voor de tweede precipitatie te maken.

2?

Optisch zuiver ot in hoofdzaak zuive; (R) - tamsuiosme , zuuraddi 11 ezouten daarvan en in het bijzonder (R)-tamsuiosme hydrochloride zijn bruikbaar in de bereiding van medicamenten voor behandeling van 5 diverse ziekten of condities inclusief onder andere hart insufficiënties en goedaardige prostatischu hyperplasie. Het kan alleen of in combinatie met andere actieve componenten gebruikt worden. Dergelijke medicamenten kunnen geformuleerd worden voor perorale, 10 transdermale of parenterale toediening, bijvoorbeeld in een vorm van tabletten of capsules. De formuleringen omvatten therapeutisch effectieve hoeveelheden van de actieve stof samen met een farmaceutisch acceptabele drager of verdunners en kunnen vervaardigd worden door 15 elke gebruikelijke methoden.

De huidige uitvinding wordt in meer detail beschreven en uitgeiead aan de hand van de volgende voorbeelden. Echter, dient begrepen te worden, dat de huidige uitvinding niet beperkt is tot aeze voorbeelden 20 en diverse wijzigingen en veranderingen kunnen gemaakt worden, zonder af te wijken van de rijkwiidte van de huidige uitvinding.

Voorbeeld ]

Synthese van racemisch tamsuiosine vrije bas< 2: a) Synthese van 2-methoxy-5-(2 oxopropyl)benzeensulfonamide (4)

Chlorosulfonzuur (426 g, 3,656 mol) wordt afgekoeld tot 10-(-15)cC. 4-methoxyfenylaceton (100 g, 0,609 mol) wordt toegevoegd met een dusdanige snelheid 30 dat de temperatuur in net reactiemengsel 5°C niet overstijgt. Na toevoeging van de volledige hoeveelheid methoxyfenylaceton, wordt het reactiemengsel toegestaan op te warmen tot kamertemperatuur. Het mengsel wordt: 1 n ? 1 R 7 g τ- geroerc gedurende twee uren, bij kamertemperatuur. Het reactαemengsei wordt vervolgens gegoten op een qemengc mengsel van ijs (1500 g) en water (1600 ml) . Gevormde kristallen worden gefilterd, gewassen met koud water (20( 5 ml) .

De kristallen worden opgelost m ethylacetaat (300 ml). Waterig ammonia (600 ml) wordt afgekoeld tot - 5cC en de bovengenoemde ethylacetaat oplossing wordt geleidelijk toegevoegd, met een dusdanige snelheid, dat 10 5°C niet wordt overstegen. Het mengsel wordt vervolgen? toegestaan om op te warmen tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. Gevormde kristallen worden gefilterd, gewassen met water (200 ml) en ethanol (10C ml). Kristallen van het ongezuiverde product werden 15 gerekristalliseerd uit ethanol om 65 g van de in de titel aangeduide verbinding op te leveren.

b) Synthese van (2-ethoxyfenoxy) methyl cyanide (11)

Kalium karbonaat (550 g, 3,98 mol) werd 20 toegevoegd aan aceton (1800 ml) en de resulterende suspentie werd gedurende 30 minuten geroerd. 2-Ethoxylenol (460 g, 3,329 mol) werd geleidelijk toegevoegd onder roeren. Het mengsel werd verwarmd om t< refluxeren. Chloroacetonitril (275 g, 3,642 mol) werd 25 toeaevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerc onaer refluxeren. Het reactiemengsel werd atgekoeld tot kamertemperatuur. Vaste stoffen werden ataefilterd, gewassen met aceton (750 ml) en gecombineerde filtrater werden afgedampt onaer verkrijging van olie. De olie were 30 opgelost in ethanol (180 ml), de oplossing werd verwarmd om te refluxeren en een mengsel van water (530 ml) er. waterige ammonia (45 ml) werd toegevoeac. Het mengsel werd aekoeld tot 5-10°C onder roeren. Onzuiver A. /«.: '· ‘ ^ I O f o 24

Kristallijn product werd gefilterd, gewassen met een menasei van ethanol (250 ml) en water (400 ml). Het ongezuiverde product werd geherkristalliseerd uit ethanol/wat.ermengsel onder verkrijging van puur product (500 g) .

c) Synthese van 2 -(2-ethoxyfenoxy)-1-ethaanamine (5) methanesulfonaat (2-Ethoxyfenoxy)methyl cyaniat (440 g, 2,257 mol) werd opgelost in tolueen (750 ml) en H) de oplossing werd overgebracht in een autoclaaf. 125 c Raney cobalt werd toegevoegd aan de autoclaaf en het mengsel werd gehydrogeneerd bij 30-40°C en een waterstol druk van 1,7 tot 1,2 MPa gedurende een uur. Df katalysator werd verwijderd door middel van filtratie en 15 het filtraat werd afgeaampt om een olie te verkrijaen.

De olie werd opgeiost m ethylacetaat (550 ml) en methaansul i: onzuur (150 g) werd toegevoegd onaer roeren. De temperatuur werd gehouaen tussen 20-25°C. Gevormde kristallen werden gefiitera, gewassen met ethylacetaat 20 (250 ml) en gearoogd bij 40°C om 430 g van het in de titel genoemde product op te leveren.

d) Synthese van racemisch tamsulosine hydrochloride: 2-(2-Ethoxyfenoxy)-1-ethaanamin» 25 methanesulfonate (330 g, 1,08 mol) wordt opaeiost in methanol (1000 ml) bij 40-5CLC. Oplossing van natrium met'noxiae (30% oplossing, 195 g) wordt toeaevoead ondei roeren. Het mengsel wordt gekoeld tot 20-15°C. Gevormd natrium methaansulfonaat wordt afgefiltera en op het 30 filter gewassen met methanol (2 x 100 ml). Gecombineerde filtraten worden overgeoracht in een autoclaaf. 2-Methoxy-5-(2-oxopropyl)oenzenesulfonamide (263,3 g, 1,08 mol) wordt toegevoegd en de suspentie wordt aeroerd

1 Π Ό Q ~7 Q

1 U L· I 0 f 0 2' gedurende 20 minuten. Katalisator Pt/C (5% Pt, 60 g; wordt toegevoegd en het mengsel wordt gehydrogeneerd bi~ 50-56°C en een waterstofdruk van 1,7 tot 1,2 ΜΡε gedurende 1,5 uur. De katalysator wordt verwijderd doo3 f middel van filtratie en waterstofchloride (37%, 90 g) werd toegevoegd aan het filtraat onder roeren. Gevormde kristallen van tamsulosine hydrochloride werden gefilterd, gewassen met methanol (500 ml) en gedroogd bi-50°C om 360 g van het m de titel genoemde verbinding oi 10 te leveren.

e) Synthese van racemisch tamsulosine vrije base

De kristallen verkregen in stap d) werden gesuspendeerd in methanol (1100 ml), het mengsel were verwarmd om te refluxeren en natriumhydroxide oplossmc ].‘ (2M, 44 0 ml) werd geleidelijk toegevoegd gevolgd doo? water (350 ml). Het mengsel werd afgekoeld tot 10-15°C. Gevormde kristallen werden gefilterd en gewassen op het filter met een methanol (150 ml) en water (150 ml) mengsel. Kristallen werden gedroogd bij 50°C om 340 c 20 van het product op te leveren.

Voorbeeld 27.

Synthese van racemisch tamsulosine vrij base 5- (-2-ammopropyl] -2-methoxybenzeensulfonamid' (200 g) werd opgeiost m dimethylformamide (950 ml) en : y- (2-Bromoethoxy) -2-ethoxybenzeen (100,3 g) werd toegevoegd. Het react3emengsel werd verwarmd tot 80-85^ gedurende 4 uren. Dimethylformamide werd vervolgens aigedistilieerd onder vacuum. Water (1000 ml) werd toegevoegd aan het vaste residu en het mengsel were 30 verwarmd tot 80-90 °C onaer roeren gedurende 2 uren. He: mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur. Gevormde Kristallen werden afgefilterd en weroen gesuspendeerd m water (900 ml). De suspensie werd verwarmd tot 80-90 °r <! ('% -·\ .

: '-J L : 2 b onder roeren gedurende 2 uren. Kristallen werden gefilterc, gewassen met water (200 ml) en gedroogd om tamsuJosme vriie base (150 g, 89,8 %) op te leveren.

Voorbeeld 2l·

Zuivering van racemice tamsulosine vrije base 53,3 g tamsulosine vrije base werd opgelost onder reflux in 370 ml van een ethyl acetate-methanol mengsel (56:44 w/w). De verkregen oplossing werd K) toegestaan om af te koelen, onder vorming van eer.

precipicaat. Het mengsel wera gekoeld tot 15-20 °C er. gedurende 30 minuten geroerd bij deze temperatuur. De vaste stof werd geïsoleerd aoor middel van filtratie, gewassen met het opiosmidöeimengsel en gedroogd. b Opbrengst: 45,3 g. De vastestofeigenschappen van het product komen overeen met vorm 1.

Voorbeeld 2(

Zuivering van racemisch tamsulosine 20 vrije base

Tamsulosine vriie oase (159 g) (zuiverheid 94 %) werd gesuspendeerd m een methanol (180 ml' /watermengsel (280 ml,. Het mensel werd verwarmd om te refiuxeren tot al het materiaal opgelost was. b Waterstofchloride (37 \, 44 g) werd toegevoegd en het mengsel wera geleidelijk aïaexoeld tot 0 °C. Gevormde kristallen werden aigefilterd, gewassen met koud methanol (70 ml). Natte kristallen werden gesuspendeerd in methanol (450 ml) en het mengsel werd verwarmd om te 30 refiuxeren. Waterig natriumhydroxide (2K, 150 ml) werd vervolgens toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld en water (140 ml) werd toegevoegd. Gevormde kristallen werden afgefilterd, gewassen met methanol-water mengsel 102(678 2' (1:1, 100 ml) en gedroogd. Opbrengst 117 g van eer. kristallijn product (70 k, zuiverheid 99,7 %). De vaste stofeigenschappen van het product komen overeen met vorm

Identificatie van tamsulosine vrije base 4 0 u 22f^20 10 H2N;stA^h^'iUi9 o' 3]T T T T5 0 02^' 11 °ν^Ίί> I 2 b 17 1 1 1.‘ 1H-NMR spectrum:

Het ^-NMR spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd dimethylsulfoxide bij 400 MHz.

20 δ toekenning 0.9f (d, 3H, Jjo //=6.3Hz, H-l 1): ] .30 (t, 3H, Jn /j?=7.0Hz, H-l 8); 2.4^ (dd, 1Η,Λ;0=7.3Ηζ)Λ9=13.4Ηζ, 1 x H-9): 2.7' (dd. 1H, Jg /u=5.3Hz, Jp9=13.4Hz, 1 x H-9): 2.90 (m, ~3H, H-l 0 + H-l 3): 3.89 (S.3H.H-1): 4.01 (m. 4H. H-14 + H-l7); 6.89 (m, 2H. H-20 + H-21): 6.9b (m, ~2H, H-19 + H-22): 7.01 (bs. 1-2H.H-4).

7.11 (d. 1Η.77,-8·6Ηζ. H-8): 7.40 (dd. ]Η.^7=2.3Ηζ,Λί=8.6Ηζ.Η-7).

Ί.5Υ (d, 1Η,Λή=2.3Ηζ,Η-5).

1 3 *3-NMR spect r um:

2t Het 13C-NMR spectrum werd gemeten bij 303,2 K

op een Bruner Avance-400 m gedeutereerc dimethylsulfoxide bij 100,6 MHz.

2t δ Toekenning 14.6ft (C-l 8): 19.00 (C-l 1): 41.25 (C-9): 45.50 (C-l 3): 53.8' (C-10): 55.92 (C-l): 63.8: (C-17): 69.01 (C-14): 112.32 (C-8): 114.09.114.68 (C-l9, C-22): 120.88.121.19 (C-20.C-21): 127.90 (C-5): 130.82.131.09 (C-3. C-6): 134.11 (C-7): 148.38.148.56 (C-15.C-16): 154.18 (C-2).

Voorbeeld 2

Resolutie van tamsulosine vrije base met (-) camphor-10 - suitonzuur 100 mg racemice tamsulosine vri]e base en 58 mg van (-) camphor-10 - suitonzuur werd opgelosd in 12 m. ethanol onaer verhitting. De oplossing werd toegestaan om W' af te koelen tot Kamertemperatuur en gedurende de nacht opgeslagen. De gevormde vaste stof werd afgefilterc, gewassen met 1 ml ethanol en 2 ml ether en gedroogc.

Optische zuiverheid (HPLC) : 61.3 ί l· tamsulosine (-) camphor-10-sulionaat. Na rekristalιsatie V uit ethane., nam de optische zuiverheid toe tot 68.7 1.

Voorbeeld 4

Resolutie van tamsulosine vrije base met 20 ( + ) camphor-10 - sulfunzuur.

2,0 g racemice tamsulosine vrite oase en 1,71 g ( + ) camphor-10-sulfonzuur werd opgeiosd m 4 5 nu methanol onaer reflux. De oplossing werd geleidelijk s n o ‘i r\ __ n lui: o 7 8 29 af gekoeld tot 4 °C. De gevormde kristallen werder. verzameld aoor middel van filtratie. Optische zuiverheid (HPLC) : 75 % (S)-1amsuiosine- (+) camphor-10-sulphonaat.

640 mg van het product werd gerekristaliseerc ? uit 5 ml methanol. Na gedurende de nacht te hebben gestaan, werden de gevormde kristallen verzameld door middel van filtratie en gearoogd. Optische zuiverheid (HPLC) : 94 % (S)-tamsuiosine-( + ) camphor-10-sulphonaat.

300 mg van het product werd gerekristaliseerc 10 uit 3 ml methanol. Na gedurende de nacht te hebben gestaan bij 30 °C, werden de gevormde kristallen verzameld door middel van filtratie, gewassen met ethanol en gearoogd. Optische zuiverheid (HPLC) : 96.5 % (S) - tamsulosine-( + ) camphor-10-sulphonaat.

15

Voorbeeld 5

Resolutie van racemische tamsuiosine base door een werkwijze die de combinatie van (+)- en (-)camphor-10 - suitonzuur toegepast.

20 a) 1200 g racemische tamsuiosine vrije base werd aesuspenaeerd in 4700 mi methanol en het mengsel werd verwarmd om te refluxeren. Een oplossing van 682,4 g (+)-camphor-10-sulfonzuur m 4700 ml water werd toegevoegd 2? aan het mengsel. Het resulterend mengsel werd verwarmd on. te refluxeren en toegestaan om at te koelen, terwijl er werd geroerd. Bij ongeveer 4c °C, begon een vaste stof tr precipeteren. Het mengsel werd afgekoeld tot 20-25 °C er bij oeze temperatuur gedurende 5 uren geroerc.

30 Kristalliine vaste stof werd afgefilterd, gewassen met 200 ml Koud (0 °C) methanol en gedroogc.

Het vaste produkt werd gesuspendeerd m 3050 nu 50 % waterige methanol, verwarmd om te reflexeren en / > .

* 30 toegestaan om at te koelen terwijl er werd geroerd. Nadat een vaste stof begon te precipiteren (ongeveer bij 55 0C) , werd het mengsel gekoeld tot 20-25 °C en aeroerc gedurende 5 uren. Het Kristalliine produkt were afgefiltera, gewassen met 150 ml koud (0 °C) methanol en gedroogd. Opbrengst : 693.4 g (S) -tamsulosme (+; camphor-10-sulphonaat.

b H' Moeder vloeistoffen van beide kristallisaties werden verzameld en 1020 ml 2N waterige oplossing NaOH werd toegevoego, terwijl er werd geroerd totdat het mengsel ligt oasisch (PH 9-10) werd. De resulterende suspensie van tamsulosme base werd afgekoeld tot 0-5 l.£ °C gedurende 2 uren, gefilterd, gewassen met water en gedroogd.

Oporengst: 697,4 g tamsulosine vriie base omvattende 76 % van het (R)-enantiomeex.

c; 20 De verKreqen tamsulosme vrije base were gesuspendeerd in 1920 mi metnanol en verwarmd om tf refluxeren. Een oplossing van 396,6 g (-) camphor-1( sulfonzuur m 1920 ml water werd toegevoegd aan at kokende suspensie. Het reactiemengsel werd verwarmd om te 3' refluxeren en toegestaan om af te koelen, terwijl er werd geroerd. Nadat een vaste stof oegon te precipiteren (ongeveer ?c °C), werd de suspensie afgekoeld to: 20-25 eC en geroerd gedurende b uren. Kristalliint precipitaat werd afgefiltera, gewassen met koud methanol 30 en gedroogd. Opbrengst: 806,8 g tamsulosine (-)camphor-10-sulfonaat omvattende 89,7 % van het (R)enantiomeei.

3!

G

Rekristallisatie van ruw (R)-tamsuiosin< (-)camphor-10-sulfonaat.

Algemene procedures :

Ongezuiverd (R)-tamsulosine ( - ) camphor-10-sulfonaat werd opgelost onoer roeren in 3,5 delen (per volume) 50 % waterige methanol onder reflux. De oplossing werd toegestaan om af te koelen, totdat een vaste stoi begon af te scheiden, en vervolgens gekoeld tot 20-25 °C.

10 Het mengsel werd geroerd geaurende 5 uren en de vaste stof werd afgescheiden door middel van filtratie. De vaste stof werd gewassen met 1,5 delen (per volume) koud (0 °C) methanol en gedroogd. Het kristallisatie proces werd meerdere malen herhaald met de volgende resultaten: 13 I KristallisatiejOpbrengst van I Gehalte van 1 I kristallisatie i R-isomeer I i

i ! I

| I

;________________________c ......... 1 ; ......~89T7 ~ ~~ ; _____________ .............. ....._j____________63.63 _~ _ 95.J7j_ I_______________ ________|___________56 9’__:........ 98.4 V_ j __3_______i_________7" 51.7-__,__ 99_. 52_ __

[___________________....................'____________47.4;. I " " 9 9.8 V

Het produkt van de laatste kristallisatie had een smelttraiect van 208-213 °C en een optische rotatie 20 var. - 17,2 ' ic = 0,5 in metnenci , . IR spectrum an KEr vertoont preken van 174C, 1505, 1161 of 1044 cm-3. De identiteit werd aangetoond middels het NMR spectrum.

2: Voorbeeld t

Omzetting van (R)-tamsulosine (-) camphor-10-sulfonaat naar (R)-tamsulosine vrije base.

1 H 7 ft7C

I υ L·. , O / o ?? 518,3 g (R) - tamsuiosme ( - ) camphor-1G-sulfonaat (opr. zuiverheid 99,8 %) werd opgeiost ondei reflux in 3100 ml van 50 % waterige methanol en 445 ml 2K waterige NaOH werd toegevoegd terwijl het nog heet was. i De resulterende suspensie werd afgekoeld tot 0-5 cc gedurende 2 uren. De vaste stof werd afgefilterc, gewassen met water en gedroogd. Opbrengst: 315 g (R)-(-)-tamsulosme vriie basis bevattende 99,9 % van het b ïsomeei.

]( Het product werd onder reflux opgelost in 350C

ml 50 % waterige methanol en toegestaan om af te koeler, tot 20-25 °C onder roeren. De suspensie werd geroerd gedurende 8 uren. De vaste stof werd afgefilterc, gewassen met 500 ml water en gedroogd. Opbrengst: 309,i: li g (R) - (-) - tamsuiosme vrije base nevattende meer dan 99,9 % R-ïsomeei.

Voorbeeld 7

Omzetting van (R)-tamsulosine vrije base in ?< (R) - tamsulosine hydrochloride.

309,11 g (R)tamsulosine vrije base were gesuspendeerd in 1080 ml 50 % waterige methanol, verwarmd om te reflexeren en behandeld met 125 ml geconcentreerd zoutzuur onaer roeren. De resulterende oplossing were 2' afgekoeld, waardoor een vaste stof uitkristaliseerde. De resuïterenoe suspensie werd afaexoeld tot 0-5 c( gedurende 1,5 uren. Het vaste stof produkt werd afgefiltero, gewassen met 500 ml Kouae (0 °C) methanol en gedroogd. Opbrengst: 320 g (R)-(-)-tamsulosine 30 hydrochloride omvattende meer aan 99,9 % R-isomeei.

Zoals de uitvinding aldus beschreven is, zal het voor oe vaxman vanzelfsprexend zijn, dat deze or velerlei manieren gevarieerd Kan worden zonder af t< wijken van de geest van de uitvinding en dergelijke wijzigingen vallen binnen de otnvanq van de huidige uitvinding zoals neergelegd m ae volgende conclusies.

10 1; 20 7 d ~

Claims

2. Het racemisch tamsuiosme volgens conclusie 1, waarbij oe vaste toestand een precipitaat is.
3. Het racemisch tamsuiosme volgens conclusie 1/ waarbij de genoemde vaste toestand een kristallijn? vorm is. 1( 4. Het racemisch tamsui osine volgens conclusie waarbij genoemd racemisch tamsuiosme een wit c: nagenoeg witte micro kristallijne stof is.
5. Het racemisch tamsuiosme volgens conclusie 1, waarbij genoemd racemisch tamsulosine geïsoleerc b racemisch tamsulosine is.
6. Het racemisch tamsulosine volgens conciusi? t, waarbij genoemd racemisch tamsulosine tenminste 80 V puur, bij voorkeur tenminste 90 % puur, met meer voorkeur tenminste 95 % zuiver is.
7. Het racemisch tamsulosine volgens conclusie 1, dat de polymorfe vorm 1 is.
8. Het racemisch tamsuiosme volgens consiusie I, dat de polymorfe vorm 2 it.
9. Een werkwijze voor het vervaardigen van racemisch tamsulosine vrije base m vaste toestand, die omvat het precipiteren van racemisch tamsuiosme vrij? base uit een oplossing omvattende racemisch tamsulosine vrije base m een opiosmidde , waarbij genoemc oplosmiddel tenminste één van water en/of een lage? 30 alcohol omvat.
10. De werkwijze voioens conclusie 9, waarbij het oplosmiddel water is. 1 0 2 / e 7 8
11. De werkwijze vojaens conclusie 9, waarbi" aenoema oplosmiddel een mengsel van een lager alcohol er. water is.
12. De werkwijze volgens conclusie 11, waarbij genoemd oplosmiddel een methanol en watermengsel ie.
13. De werkwijze volgens conclusie 9, waarbij genoemd oplosmiddel een lager alcohol omvat.
14. De werkwijze volgens conclusie 13, waarbij genoemd oplosmiddel methanol is.
15. De werkwijze volgens conclusie 13, waarbij genoemd oplosmiddel een ethyiacetaat en methanol mengsel is .
16. De werkwijze volgens conclusie 9-15, waarbij genoemde precipitatie uitgevoerd wordt door 1' toevoeging van water aan de oplossing, temperatuurverlaging van de oplossing, of beiden.
11. De werkwijze volgens conclusie 9-16, die verder het isoleren van het genoemde racemisch tamsulosme vrije base omvat.
18. Werkwijze volgens conclusie 17, waarbi; genoemd geprecipiteerd racemisch tamsulosine vrije base geïsoleerd is met een zuiverheid van tenminste 95 i.
19. De werkwijze volgens conclusie 9-18, dir-verder omvat de behandeling van een zuuradditiezout van ? racemisch tamsulosine met een base in een oplosmiddel, dat tenminste één van water oi een lager alcohol omvat, onder vorming van genoemde oplossing van racemisch tamsulosine.
20. De werkwijze volgens conclusie 19, waarbij 30 genoemd eerste oplosmiddel methanol of een water er methanol mengsel is.
21. De werkwijze volgens conclusie 19 of 20, die verder omvat de toevoeging van water aan genoemd eerste oplosmiddel gelijktijdig met genoemde behandeling met oase .
22. De werkwijze volgens conclusie 19-21, waarbij genoemd zuuraddd ti ezout van tamsuiosme i tamsuiosme hydrochloride is.
21. De werkwijze volgens conclusie 19-22, waarbij genoema geprecipiteerd racemisch tamsuiosme vrije base geïsoleerd wordt met een zuiverheid van tenminste 10 95 1 .
24. Een werkwijze voor isolatie van tamsuiosme vrije base, die omvat de behandeling van een zuuraddito ezout van tamsuiosme in een oplosmiddel me* een base en precipitatie van tamsuiosme vrije base ui* P het genoemd oplosmiddel, waarbij genoemd oplosmiddel water, een lager alcohol, of beiden omvat.
25. De werkwijze volgens conclusie 24, waarbi; genoemd oplosmiddel water en methanol mengsel is.
26. De werkwijze volgens conclusie 24 of 25, 20 waarbij genoemo zuuradditiezout van tamsuiosme eer. tamsuiosine camphor-10-sulfonaat zout is.
27. De werkwijze volgens conclusie 24-26, waarbij genoemd zuuradditiezout van tamsuiosme tamsuiosine hydrochloride is. ?· 28. De werkwijze volgens conclusie 24-27, waarbij genoemoe tamsuiosme vrije base m hoofdzaak racemisch is.
29. Een sultonzuur additrezout van 2-(c-ethoxyf enoxy) ethylamme . 3( 30. Het sulfonzuur additrezout volgens conclusie 29, dat 2 - to-ethoxyi enoxy) ethylamme methaar suiionaat of 2 - to-etnoxyf enoxy) ethylamme tosylaat ie. 1 0 '> 'i «7Q * w > o 7 8 3: V
31. De verbinding (3 -ammosul f onyl-4 -methoxy)fenylacetor. -( >< ~~ . ƒ