JP2003113146A - 光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのスルホン酸塩およびその高純度化方法ならびに光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１
−オールの前駆体である光学活性４−アミノ−２−メチ
ルブタン−１−オールとスルホン酸との不斉中心が１つ
である塩を工業的に有利に高純度化する方法および光学
活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの製造
方法の提供。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ｒはアルキル基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、アミノ基、フェニル基またはナ
フチル基を表す。）で表される光学活性４−アミノ−２
−メチルブタン−１−オールのスルホン酸塩、該スルホ
ン酸塩を再結晶する高純度化方法および該スルホン酸塩
を再結晶し、さらに溶媒とアルカリに接触して解塩する
光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールを
製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性医農薬中
間体及び光学分割剤として使用される光学活性４−アミ
ノ−２−メチルブタン−１−オールの前駆体として有用
な光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オール
とスルホン酸との塩、およびその高純度化方法ならびに
光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性４−アミノ−２−メチルブタン
−１−オールの製造方法としては、光学活性２−メチル
−４−アミノ酪酸を水素化リチウムアルミニウムで還元
して合成する方法（J.Am.Chem.Soc.,81,4946-4951(195
9)）、あるいは、光学活性２−メチル−４−ニトロ酪酸
のメチルエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元
して合成する方法が報告されている（J.Plant Growth R
egul.,2(1),47-57(1983)）。

【０００３】しかし、いずれの方法も、原料の光学純度
が光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オール
の光学純度に反映し、さらに光学活性４−アミノ−２−
メチルブタン−１−オールの光学純度を高純度化する方
法は報告されていない。

【０００４】一方、光学活性な光学分割剤と光学活性４
−アミノ−２−メチルブタン−１−オールとのジアステ
レオマー塩形成およびその高純度化に関する例として
は、光学活性酸と光学活性２−アミノ−１−ブタノール
との塩（ＷＯ０１／０１７９４４）が公知であるが、こ
れらの高純度化は不斉炭素が２つあるジアステレオマー
塩の高純度化に関するものである。

【０００５】また、ジアステレオマー塩の高純度化では
なく、光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オ
ールの不斉中心が１つである塩の高純度化方法に関する
報告はない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、光学
活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの前駆
体である光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−
オールとスルホン酸との不斉中心が１つである塩を工業
的に有利に高純度化する方法および光学活性４−アミノ
−２−メチルブタン−１−オールの製造方法を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するため、鋭意研究を重ねた結果、光学活性４−ア
ミノ−２−メチルブタン−１−オールの前駆体である光
学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールとス
ルホン酸との不斉中心が１つである塩（以下、スルホン
酸塩とも略す）を再結晶することによって高収率で高純
度化が可能であることを見出し、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明の第１の発明は、下記式
（１）

【化５】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ｒは炭素数１から２０の置
換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、アル
コキシ基、アシルオキシ基、置換または無置換のアミノ
基、もしくは置換または無置換のフェニル基またはナフ
チル基を表す。上記アルキル基、アミノ基、フェニル基
またはナフチル基の置換基は炭素数１から１０の直鎖ま
たは分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシル
基、水酸基、もしくはニトロ基である。）で表される光
学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのス
ルホン酸塩を要旨とする。

【０００９】本発明の第２の発明は、前記第１の発明の
光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの
スルホン酸塩を再結晶することを特徴とする光学活性４
−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのスルホン酸
塩の高純度化方法を要旨とする。

【００１０】本発明の第３の発明は、光学活性４−アミ
ノ−２−メチルブタン−１−オールのスルホン酸塩を再
結晶し、さらに溶媒とアルカリに接触して解塩すること
を特徴とする光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−
１−オールの製造方法を要旨とする。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明のスルホン酸塩としては、
天然物由来もしくは合成品である各種スルホン酸の塩が
使用できるが、好ましくは、前記式（１）で表される光
学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのス
ルホン酸塩が好ましい。

【００１２】前記式（１）で表されるスルホン酸塩にお
いて、Ｒで表される炭素数が１から２０の置換または無
置換の直鎖または分岐状のアルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
シクロヘキシル基等が挙げられる。アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が
挙げられる。アシルオキシ基としては、例えばアセチル
オキシ基等が挙げられる。上記アルキル基、フェニル
基、ナフチル基の置換基としては例えば、前述の炭素数
１から１０の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキ
シル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基などを挙げる
ことができる。

【００１３】スルホン酸がアリールスルホン酸である前
記式（１）の光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−
１−オールのスルホン酸塩としては下記式（２）

【化６】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ａｒは置換または無置換の
フェニル基またはナフチル基を表し、そのフェニル基ま
たはナフチル基の置換基は炭素数１から１０の直鎖また
は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシル
基、水酸基、もしくはニトロ基である。）で表される光
学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのス
ルホン酸塩が挙げられる。

【００１４】スルホン酸がアルキルスルホン酸である前
記式（１）で表される光学活性４−アミノ−２−メチル
ブタン−１−オールのスルホン酸塩としては下記式
（３）

【化７】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ｒ’は炭素数１から１０の
置換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、ア
ルコキシ基、もしくはアシルオキシ基を表し、そのアル
キル基の置換基は炭素数１から１０の直鎖または分岐状
のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、
もしくはニトロ基である。）で表される光学活性４−ア
ミノ−２−メチルブタン−１−オールのスルホン酸塩が
挙げられる。

【００１５】入手が容易かつ安価であることから、本発
明の光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オー
ルのスルホン酸塩として、好ましくは、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、スルファミン酸塩などが例示できる。

【００１６】特に好ましくは下記式（４）

【化８】 （式中＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性４−
アミノ−２−メチルブタン−１−オールとメタンスルホ
ン酸との塩が挙げられる。

【００１７】前記式（１）で表されるスルホン酸塩にお
いて、光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オ
ールの調製方法は任意である。

【００１８】本発明において、スルホン酸塩を形成させ
る方法は混合させて反応させれば良く、混合順序は任意
である。例えば適当な溶媒にスルホン酸を溶解または懸
濁させ、等モルの光学活性４−アミノ−２−メチルブタ
ン−１−オールを直接あるいは適当な溶媒に希釈して滴
下すればよく、また、この逆の順序で混合しても良い。

【００１９】溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール
等の各種アルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
ターシャリーブチルエーテル等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の含窒素溶媒、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサ
ン、１−ヘキセン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−
デカン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘ
キセン等の脂環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、またはこれらの混合物が用い
られる。好ましくは、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の各
種アルコール類、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、またはこれらの混合
物を用いる。

【００２０】混合温度は任意であるが、下限値は０℃以
上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。また上限値
は１００℃以下が好ましく、８０℃以下がより好まし
い。得られたスルホン酸塩溶液は直接もしくは濃縮後、
冷却し、結晶を析出させる。この際、種晶として光学純
度の高いスルホン酸塩の結晶を少量添加することによ
り、同種のジアステレオマー塩を優先的に晶析させるこ
とも可能である。種晶の光学純度は高い程望ましく、添
加量は溶質量の０．０１〜１％程度で十分である。ま
た、種晶を全く加えなくても過飽和状態にあるスルホン
酸塩の結晶化は自然に起こる。

【００２１】得られたスルホン酸塩の懸濁液の固液分離
は、いかなる方法でもよいが、例えば濾過または沈降に
より分離する。濾過では、遠心濾過、加圧濾過または真
空濾過が用いられる。濾さいを必要により溶剤で洗浄す
る。

【００２２】本発明において、得られたスルホン酸塩は
適当な溶媒を用いて再結晶することによって、光学純度
を向上させることができる。

【００２３】溶媒としては、前述したスルホン酸塩形成
と同様の溶媒を用いることができ、異なっていてもよ
い。好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の各種ア
ルコール類、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、またはこれらの混合物を用
いる。

【００２４】再結晶温度は任意であるが、下限値は０℃
以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。また上限
値は１００℃以下が好ましく、８０℃以下がより好まし
い。得られたスルホン酸塩溶液は直接もしくは濃縮後、
冷却し、結晶を析出させる。この際、種晶として光学純
度の高いスルホン酸塩の結晶を少量添加することによ
り、同種のジアステレオマー塩を優先的に晶析させるこ
とも可能である。種晶の光学純度は高いことが望ましい
が、添加量は溶質量の０．０１〜１％程度で十分であ
る。また、種晶を全く加えなくても過飽和状態にあるス
ルホン酸塩の結晶化は自然に起こる。

【００２５】高純度化されたスルホン酸塩の懸濁液の固
液分離は、いかなる方法でもよいが、例えば濾過または
沈降により分離する。濾過では、遠心濾過、加圧濾過ま
たは真空濾過が用いられる。濾さいを必要により溶剤で
洗浄する。

【００２６】上記のようにして得られたスルホン酸塩を
溶媒とアルカリと接触させて解塩し、冷却後に固液分離
して、濾液を濃縮、減圧蒸留等の操作により光学活性４
−アミノ−２−メチルブタン−１−オールを得ることが
できる。

【００２７】アルカリとしては、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコラ
ート、アルカリ土類金属アルコラート、炭酸アルカリ、
炭酸水素アルカリ、アミン類及びアンモニアが用いら
れ、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ア
ルコラートが用いられる。アルカリの使用量はスルホン
酸塩に対して、下限値は０．５当量以上が好ましく０．
９当量以上がより好ましい。上限値は３当量以下が好ま
しく１．１当量以下がより好ましい。

【００２８】解塩時にスルホン酸塩と接触させる溶媒と
しては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノール、ブタノール等の各種アルコール
類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メチルターシャリーブチル
エーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の含窒素
溶媒、またはこれらの混合物が用いられる。好ましく
は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−プロパノール、ブタノール等の各種アルコール類ま
たはこれらの混合物を用いる。

【００２９】接触方法としては、いかなる方法でも良い
が、例えば溶媒中にスルホン酸塩を加え、少なくともス
ルホン酸塩の一部を溶解した状態で、攪拌下に粉粒体あ
るいは溶液の状態でアルカリが加えられる。接触温度の
下限値は融点以上が好ましく３０℃以上がより好まし
い。上限値は沸点が好ましい。溶媒の量は、分離母液を
リサイクルして使用し、出来るだけ少量を使用するが、
下限値はスルホン酸塩に対して０．１倍量以上が好まし
く１倍量以上がより好ましい。上限値は１００倍量以下
が好ましく５０倍量以下がより好ましい。

【００３０】スルホン酸のアルカリ塩の晶析を進めるた
めに、冷却と濃縮等の操作を行う。冷却後の温度は、通
常溶媒の融点以上で行う。下限値は溶媒の融点以上が好
ましく０℃以上がより好ましい。上限値は３０℃以下が
好ましく１５℃以下がより好ましい。スルホン酸のアル
カリ塩と母液との固液分離は、いかなる方法でもよい
が、例えば濾過または沈降により分離する。濾過では、
遠心濾過、加圧濾過または真空濾過が用いられる。濾さ
いを必要により溶剤で洗浄する。

【００３１】固液分離して得られる溶液を加熱し濃縮す
ることにより、光学活性４−アミノ−２−メチルブタン
−１−オールの高濃度溶液が得られる。濃縮は、通常、
常圧あるいは減圧下、３０〜１２０℃にて行う。必要に
より、単蒸留または精留して高純度の光学活性４−アミ
ノ−２−メチルブタン−１−オールが得られる。蒸留
は、特に限定されないが、通常、１３０Ｐａから１６ｋ
Ｐａの減圧下、下限値は溶媒の融点以上が好ましく０℃
以上がより好ましい。上限値は５０℃以下が好ましく３
０℃以下がより好ましい。

【００３２】

【実施例】以下、実施例にて本発明を具体的に説明する
が、本発明の範囲はこれらの実施例の範囲に限定される
ものではない。

【００３３】実施例１ １０３．２ｇ（（Ｓ）体７９％ｅ．ｅ．）の（Ｓ）−４
−アミノ−２−メチルブタン−１−オールをアセトニト
リル８００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸９６．１ｇ
を滴下し、６０℃で加熱溶解した。室温まで冷却した。
析出した結晶を濾別し、アセトニトリルでリンスし、１
８１ｇのメタンスルホン酸塩の結晶を得た。この結晶中
の４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの光学純
度は、（Ｓ）体８４％ｅ．ｅであった。さらにこの結晶
を、８００ｍｌ（アセトニトリル／イソプロパノール＝
９：１）の混合溶媒に６０〜７０℃で加熱溶解し、再結
晶操作を行い、光学純度の高いスルホン酸塩の結晶１５
０ｇを得た。この結晶中の４−アミノ−２−メチルブタ
ン−１−オールの光学純度は、（Ｓ）体９５％ｅ．ｅ．
であった。

【００３４】得られたスルホン酸塩の結晶中の４−アミ
ノ−２−メチルブタン−１−オールの光学純度は、結晶
を以下のようにジベンゾイル化物に誘導し、測定した。

【００３５】すなわち、スルホン酸塩の結晶０．３ｇを
２ｍｌの１ｍｏｌ／ｌ−ＮａＯＨに溶解し、同容量のテ
トラヒドロフランで３回抽出した。有機相を減圧濃縮
し、０．１ｇの光学活性４−アミノ−２−メチルブタン
−１−オールを得た。このうち、約２０ｍｇを量り、塩
化メチレン１ｍｌ、ピリジン６０ｍｇ、塩化ベンゾイル
６０ｍｇをこの順で加え、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸２ｍｌで
２回、１０％−炭酸ソーダ水溶液２ｍｌで１回、水２ｍ
ｌで１回洗浄し、有機相を濃縮するとジベンゾイル化物
約６０ｍｇが得られた。下記の条件でＨＰＬＣ（高速液
体クロマトグラフィー）分析したところ、Ｓ体の保持時
間が約４２分、Ｒ体の保持時間が約５４分に溶出し、そ
の分離度は３．２であった。光学純度は得られたＨＰＬ
ＣチャートのＳ体およびＲ体のピーク面積の比から、算
出した。

【００３６】＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ （ダイセ
ル化学工業社製） 移動相： ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１
０ 流速： ０．５ｍｌ／ｍｉｎ カラム温度： ２５℃ 検出： ＵＶ２５４ｎｍ ここで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の特性値を下
記に示した。

【００３７】＊ （Ｓ）−４−アミノ−２−メチルブ
タン−１−オール（９５％ｅ．ｅ．）のメタンスルホン
酸塩の特性値 結晶形： 針状結晶 比旋光度： ［α］_Ｄ ^２６＝−９．２１（ｃ＝１．０
２、Ｈ_２Ｏ） 融点： ６２〜６６℃ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ内部標準ＴＭＳ σ^Ｈ ０．８２ （３Ｈ，ｄ，−ＣＨ_３） σ^Ｈ １．２９〜１．３９ （１Ｈ，ｍ，−ＣＨ） σ^Ｈ １．５３〜１．７１ （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２，−
ＣＨ） σ^Ｈ ２．３６ （３Ｈ，ｍ，−ＣＨ_３） σ^Ｈ ２．７６〜２．８５ （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２） σ^Ｈ ３．１６〜３．２９ （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２） σ^Ｈ ３．９７ （１Ｈ，ｓ，−ＯＨ） σ^Ｈ ７．６６ （３Ｈ，ｂｒ，−ＮＨ_３
^＋） 実施例２ ４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールとして、
１．０３ｇ（（Ｒ）体９８％ｅ．ｅ．）の（Ｒ）−４−
アミノ−２−メチルブタン−１−オールを用いた以外
は、すべて実施例１と同様にして光学純度の高いスルホ
ン酸塩の結晶２．５ｇを得た。この結晶中の４−アミノ
−２−メチルブタン−１−オールの光学純度は、（Ｒ）
体９９．８％ｅ．ｅ．であった。

【００３８】ここで得られたメタンスルホン酸塩の結晶
の特性値を下記に示した。

【００３９】＊ （Ｒ）−４−アミノ−２−メチルブ
タン−１−オール（９９．８％ｅ．ｅ．）のメタンスル
ホン酸塩の特性値 結晶形： 針状結晶 比旋光度： ［α］_Ｄ ^２６＝＋９．６４（ｃ＝１．０
７、Ｈ_２Ｏ） 融点： ６５〜６６℃

【００４０】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性医農薬中間体
及び光学分割剤として使用される光学活性４−アミノ−
２−メチルブタン−１−オールの前駆体として有用な光
学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのス
ルホン酸塩が工業的規模で高収率、高純度かつ安価に提
供可能である。該スルホン酸塩をさらに溶媒とアルカリ
に接触して解塩することにより高収率、高純度で光学活
性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールを製造す
ることができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ｒは炭素数１から２０の置
   換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、アル
   コキシ基、アシルオキシ基、置換または無置換のアミノ
   基、もしくは置換または無置換のフェニル基またはナフ
   チル基を表す。上記アルキル基、アミノ基、フェニル基
   またはナフチル基の置換基は炭素数１から１０の直鎖ま
   たは分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ
   基、水酸基、もしくはニトロ基である。）で表される光
   学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのス
   ルホン酸塩。
2. 【請求項２】 スルホン酸がアリールスルホン酸である
   下記式（２） 【化２】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ａｒは置換または無置換の
   フェニル基またはナフチル基を表し、そのフェニル基ま
   たはナフチル基の置換基は炭素数１から１０の直鎖また
   は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシル
   基、水酸基、もしくはニトロ基である。）で表される請
   求項１記載の光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−
   １−オールのスルホン酸塩。
3. 【請求項３】 スルホン酸がアルキルスルホン酸である
   下記式（３） 【化３】 （式中＊は不斉炭素を表す。Ｒ’は炭素数１から１０の
   置換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、ア
   ルコキシ基、もしくはアシルオキシ基を表し、そのアル
   キル基の置換基は炭素数１から１０の直鎖または分岐状
   のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、
   もしくはニトロ基である。）で表される請求項１記載の
   光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの
   スルホン酸塩。
4. 【請求項４】 下記式（４） 【化４】 （式中＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性４−
   アミノ−２−メチルブタン−１−オールとメタンスルホ
   ン酸との塩。
5. 【請求項５】 請求項１から４のいずれか一項に記載の
   光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの
   スルホン酸塩を再結晶することを特徴とする光学活性４
   −アミノ−２−メチルブタン−１−オールのスルホン酸
   塩の高純度化方法。
6. 【請求項６】 請求項１から４のいずれか一項に記載の
   光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの
   スルホン酸塩を再結晶し、さらに溶媒とアルカリに接触
   して解塩することを特徴とする光学活性４−アミノ−２
   −メチルブタン−１−オールの製造方法。