CZ13580U1 - Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi - Google Patents

Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi Download PDF

Info

Publication number
CZ13580U1
CZ13580U1 CZ200213601U CZ200213601U CZ13580U1 CZ 13580 U1 CZ13580 U1 CZ 13580U1 CZ 200213601 U CZ200213601 U CZ 200213601U CZ 200213601 U CZ200213601 U CZ 200213601U CZ 13580 U1 CZ13580 U1 CZ 13580U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tamsulosin
precipitate
solute
enriched
sulfonate
Prior art date
Application number
CZ200213601U
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Jan Hoorn
Theodorus Hendricus Antonius Peters
Jaroslav Pis
Radim Scigel
Original Assignee
Synthon B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthon B.V. filed Critical Synthon B.V.
Publication of CZ13580U1 publication Critical patent/CZ13580U1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Technické řešení se týká opticky obohacených a/nebo opticky čistých enantiomerů získaných způsobem rezoluce (R,S)-5 - [2- [ [2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl] amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu, známého také jako tamsulosin, v enantiomery a použitých sloučenina směsí.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu mající vzorec 1
(D je komerčně dostupná farmaceuticky aktivní látka, která se užívá k léčení srdečních nedostatečností a začínající hyperplasie prostaty. Toto její použití je popsáno v patentu EP 34 432 a patentu US 4 731 478. Molekula, která bude dále značena jako tamsulosin, má asymetrický uhlík (označený ve vzorci 1 hvězdičkou), který umožňuje vznik dvou enantiomerů, označených podle názvoslovné konvence jako (7?)- nebo (Yj-enantiomery. Jak volné base, tak jejich soli vzniklé adicí kyseliny, mohou obsahovat buď jeden nebo druhý či oba enantiomery dohromady. Jednotlivé enantiomery mají charakteristické optické aktivity v polarizovaném světle a liší se také ve svých farmakologických účincích. Komerčně dostupný produkt je sůl hydrochloridu (7?)-enantiomeru tamsulosinu, která je levotočivá a označovaná také jako (7?)(-)tamsulosinhydrochlorid.
Patenty EP 34 432 a US 4 731 478 uvádějí mezi jiným, dva obecné postupy, kterými lze vyrobit tamsulosin. Jeden obecný postup (zde nazývaný postup A) zahrnuje reduktivní aminací sloučeniny benzylmethylketonu pomocí substituovaného fenoxyethylaminu. Při přípravě tamsulosinu jsou odpovídající sloučeniny representovány vzorci 4 a 5.
Avšak ani tyto sloučeniny, ani detaily případné výroby vedoucí pomocí tohoto postupu k tamsulosinu nejsou v patentech popsány a vysvětleny. Místo toho je postup A uveden pouze jako příklad pro deriváty alkylsulfonamidu. Kromě toho sloučeniny 4 a 5 nejsou připraveny jako chemické entity. Co více, produkty, které jsou popsány jako příklad postupu A, viz příklad 4 a 5, byly krystalizovány jako soli hydrochloridu racemátu. Jestliže se tedy aplikuje postup A na syntézu tamsulosinu, jako výsledek se obdrží racemický tamsulosin ve formě soli hydrochloridu.
Druhým postupem (zde nazývaný postup B) se obecně popisuje konverse hydroxylovaného analogu na požadovaný sulfonamid cestou přes chlorovaný analog. Při přípravě tamsulosinu je hydroxyanalogem sloučenina vzorce 8.
- 1 CZ 13580 Ul
Také je v nich dále popsáno, že výchozí hydroxyanalogy lze připravit podle postupu uvedeného v GB 2 006 772, který odpovídá postupům popsaným v DE 28 43 016 a US 4 217 305. Avšak žádný z těchto dokumentů specificky nepopisuje, jak se připraví sloučenina tohoto intermediátu hydroxytamsulosinu. Dále, jak je zjevné z obou patentů US 473 1478 a GB 2 006 772, lze takto připravit pouze racemický tamsulosin a racemický hydroxytamsulosin, nikoli čistý enantiomer. Dále je zřejmé, že postupem popsaným v US 4 731 478 není připraven tamsulosin. Také lze odvodit, že kondenzace sloučeniny 5 s vhodným reakčním partnerem (geminální halogenhydrid či oxiran) podle GB 2 006 772 by vedla k přípravě racemického hydroxytamsulosinu, který by byl potom přeměněn odpovídajícím způsobem na racemický tamsulosin.
Ve shora uvedených dokumentech z dřívějšího stavu techniky není popsán způsob rezoluce racemického tamsulosinu na optické izomery. Jediný postup uvedený v patentu US 4 731 478, kdy byly získány opticky čisté enantiomemí formy není v souladu s postupem A nebo B, ale místo toho zahrnuje reakci opticky aktivního 5-(2-amino-2-methyl)ethyl)-2-methoxybenzensulfonamidu s 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylbromidem za vzniku odpovídajícího (R)- nebo (S)tamsulosinu. Viz příklady 33a a 33b.
Známé způsoby pro přípravu opticky čistých aminů, například způsoby popsané v JP 58-18 353; EP 257 787; JP 02-679 248, jsou zdlouhavé a komplikované. Jestliže výchozí amin nemá požadovanou optickou čistotu, tak vyrobený tamsulosin připravený z této suroviny bude připraven v nečisté formě (jako směs enantiomerů). Není známa metoda, jak vyčistit takovýto opticky nečistý produkt.
Bylo by velmi žádoucí mít postup k rozdělení opticky nečistého tamsulosinu, včetně racemického tamsulosinu. Zvláště by potom bylo žádoucí objevit postup pro rozdělení racemického tamsulosinu nebo směsi enantiomerů tamsulosinu, ve kterém by byl připraven požadovaný enantiomer, zvláště potom (7?) enantiomer v požadované čistotě.
Podstata technického řešení
Technické řešení se týká diastereoisomerem obohacené sraženiny nebo solutu sulfonátové soli tamsulosinu připravitelných rezolucí enantiomerů tamsulosinu pomocí jejich diasteroisomemích solí, zvláště potom sulfonátových solí kafru, a to krystalizací, a kompozic v ní použitých a jí vyrobených. Zvláště jeden aspekt technického řešení se týká diastereoisomerem obohacené sraženiny nebo solutu sulfonátové soli tamsulosinu připravítelné způsobem zahrnujícím přednostní precipitací jedné diastereoisomemí sulfonátové soli tamsolusinu z roztoku obsahujícího pár diastereoisomermch sulfonátových solí tamsulosinu za vzniku diastereoisomerem obohacené sraženiny a druhým z páru diastereóisomerů obohaceného solutu. Volná báze tamsulosinu obohacená enantiomerem může být uvolněna buď jako obohacená sraženina nebo jako obohacený solut. Precipitace může být opakována s uvolněním volné báze nebo aniž by byla nejprve uvolněna volná báze.
Podobně se další část technického řešení týká takových diastereoisomerem obohacené sraženiny nebo solutu připravitelných způsobem separace enantiomerů tamsulosinu frakční krystalizací za použití chirální kafrsulfonové kyseliny.
Další část technického řešení se týká sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující (7?)-tamsulosin(+)-kafr-10-sulfonát, (5)-tamsulosin-(+)-kafr-10-sulfonát, (7?)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonát a
-2CZ 13580 Ul (5)-tamsulosín-(-)-kafr-10-sulfonát. Pro lepší srozumitelnost, pokud jsou tyto soli diastereoisomery, (7?) a (5) označení značí stereo konfiguraci zbytku tamsulosinu a (+) nebo (-) označení indikuje optickou aktivitu kyseliny, ze které byla diastereoisomemí sůl vytvořena. Tyto diastereoisomery jsou zvláště použitelné v přednostní precipitaci podle předloženého technického řešení.
Další část technického řešení se týká směsi obsahující (7?) a (Á) tamsulosin nebo jeho soli, přičemž jedna z výše uvedených forem (7?) nebo (ó) formy převyšuje množství druhé formy v poměru od 60 : 40 až do 95 : 5, s výhodou od 65 : 35 až do 95 : 5 hmotnostních dílů. Takovéto směsi mohou být získány způsobem podle technického řešení a/nebo jsou použitelné jako substráty pro způsob rezoluce podle technického řešení.
Technické řešení se týká rezoluce tamsulosinu. Postup použitý pro rezoluci tamsulosinu zahrnuje přednostní precipitaci jednoho diastereoisomeru sulfonátové soli tamsulosinu z roztoku obsahujícího pár diastereoisomemích sulfonátových solí tamsulosinu za vzniku sraženiny obohacené jedním diastereoisomerem a solutu (nebo zbývajícího matečného louhu), který je obohacen druhým z páru diastereoisomerů. Technické řešení je založeno na objevu, že diastereoisomery sulfonátových solí tamsulosinu se snadno dělí krystalizací. Tento postup se někdy nazývá frakční krystalizace.
Roztok obsahující diastereoisomery lze vytvořit různými postupy. Například, substrát tamsulosinu se nechá reagovat v roztoku se chirální sulfonovou kyselinou, čímž se vytvoří pár diastereoisomerů v roztoku. Jinak se pevná směs diastereoisomerů jako je sraženina nebo diastereoisomerem obohacená sraženina rozpustí v rozpouštědle, čímž se vytvoří roztok. Potom x nehledě na to, jak byl roztok obsahující diastereoisomemí soli sulfonové kyseliny a tamsulosinu vytvořen, jakákoliv přednostní precipitace jednoho z diastereoisomerů z takového roztoku je ; považována jako spadající do rozsahu předloženého technického řešení.
Substrát pro postup podle technického řešení (= substrát tamsulosinu) je směsí enantiomerů tamsulosinu. Směs (7?) a (ó) enantiomerů může být ekvimolámí (50 : 50), jako je racemický tamsulosin, nebo neekvimolámí. V některých provedeních technického řešení je množství jednoho z diastereoisomerů významně vyšší, než množství drahého enantiomerů, zvláště pak, jeli postup aplikovaný na substrát tamsulosinu, který je již částečně rozdělený na enantiomery, nebo substrát připravený pomocí opticky specifického postupu, který má ale nedostatečnou optickou čistotu.
Možnost aplikace použitého způsobu rezoluce podle technického řešení není omezena na racemickou volnou bázi tamsulosinu v pevném stavu. Při rezoluci substrátu, může být tamsulosin přítomen buď ve formě volné báze nebo jako adiční sůl kyseliny jiné než sůl tvořená s chirální kyselinou. Ve všech těchto formách lze tamsulosin použít v izolovaném stavu, jako je krystalická, či nekrystalická pevná látka, polotuhá nebo kapalná, nebo v roztoku, nebo jako produkt chemické reakce, to je jako surový produkt, nebo reakční směs získaná v posledním stupni v procesu přípravy, kterým daná látka vzniká. Může být použit buď jako hrubý extrakt, nebo jako látka vyčištěná jakýmkoliv vhodným postupem, v jakékoli solvatované či hydratované formě.
Nejvýhodnější substrát tamsulosinu pro uvedený postup optického štěpení je opticky nečistý nebo racemický tamsulosin ve formě volné báze. Volná báze se připraví různými postupy, které jsou uvedeny dále v textu. Co více, v dalším textu je uveden i nový vhodný proces pro izolaci tamsulosinu jako volné báze v pevném stavu. Látka v pevném stavu, zvláště potom krystalickém, je ve výhodném provedení výchozím substrátem k tvorbě volné báze tamsulosinu.
Kromě toho je výhodné, aby volná báze tamsulosinu byla v čisté formě, to znamená v 80 % či vyšší čistotě, v ještě výhodnějším provedení potom až v 90 % čistotě a dokonce v 95 % a vyšší čistotě, co se týče nečistot jiných než tamsulosin.
Racemické nebo jinak opticky nečisté tamsulosinové substráty se přemění na diastereoisomemí páry solí pomocí kontaktu substrátu rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle s opticky aktivní (to
-3CZ 13580 Ul znamená chirální) sulfonovou kyselinou. Chirální sulfonové kyseliny použité v předkládaném technickém řešení jsou ve výhodném provedení monovalentní sulfonové kyseliny mající pak hodnotu pKa nižší než je asi 3,5. Ve výhodném provedení se používají především kafrsulfonové kyseliny, včetně jejich nižších alkyl a/nebo halogenderivátů. Nejvýhodnější kyseliny jsou (-)kafr-10-sulfonová kyselina a (+)-kafr-10-sulfonová kyselina. Tyto kyseliny jsou komerčně dostupné a mohou být také připraveny postupy, které jsou dobře známy ze stavu techniky.
Množství chirální kyseliny použité pro tvorbu páru diastereoisomerů je obvykle v rozsahu od 0,5 do 2,0 molů na 1 mol tamsulosinu a ve výhodném provedení je toto množství ekvimolámí.
Rozpouštědlo se vybírá tak, aby se usnadnila reakce soli a ve výhodném provedení tak, aby se usnadnilo následné oddělení výsledných diastereoisomerů frakční krystalizací. V použitém způsobu se směs substrátu tamsulosinu (volné báze či soli) s rozpouštědlem přivede do kontaktu s pevnou chirální kyselinou, nebo se směs chirální kyseliny a rozpouštědla přivede do kontaktu s pevným tamsulosinem, či se oba partneři smíchají s rozpouštědlem ještě předtím, než přijdou do kontaktu spolu. Kontakt reagencií lze provést pomocí jednoho rozpouštědla či jejich směsí. Normálně se substrát a kyselina rozpustí v rozpouštědle, dokonce i tehdy, kdy jsou oba reaktanty na začátku reakce pevné látky, aby se usnadnila reakce účinné soli. Vhodná rozpouštědla zahrnují nižší alkoholy, zejména methanol a ethanol, aceton, dioxan, ethylacetát, jejich směs a směsi jednoho nebo více uvedených rozpouštědel s vodou. Ve výhodném provedení je rozpouštědlem methanol a směsi methanol-voda.
Teplota při kontaktní reakci se pohybuje od teploty místnosti až k teplotě varu rozpouštědel v systému, teplota varu se upřednostňuje. Není nutné, aby se v tomto kroku zcela dokončilo rozpouštění, ačkoli je to výhodné.
Reakcí solí vznikají páry diastereoisomerů: jeden diastereoisomer vzniká z reakce (/?)tamsulosinu s chirální sulfonovou kyselinou a další vzniká z reakce (S)-tamsulosinu s chirální sulfonovou kyselinou. Jeden z diastereoisomerů je ve přednostně precipitován z roztoku. Precipitace je přednostní v tom, že použité podmínky dovolí, aby byl jeden z diastereoisomerů precipitován ve větším rozsahu než ten druhý. Precipitace pevné fáze může být spontánní nebo může být indukována změnou podmínek v roztoku, například ochlazením směsi po kontaktu, přidáním kontra-rozpouštědla, odstraněním části rozpouštědla, nebo kombinací všech těchto technik. Zde používaný termín,, indukovaný zahrnuje částečně indukovaný, a to tehdy, kdy probíhá nějaká precipitace spontánně a precipitace ve větší míře se dosáhne až po zavedení indukčních technik, stejně tak i precipitace dosažená pouze zavedením indukčních technik. Precipitace, ať už spontánní nebo indukovaná, může být dále usnadněna přítomností nebo inokulací pomocí prvotního krystalu požadované soli.
Získaná pevná sůl je v podstatě obohacena jedním enetiomerem tamsulosinu, výhodně potom (7?)-tamsulosinu. Zde uvedený termín obohacení znamená, že produkt obsahuje více některého z (7?)- nebo (ó)-tamsulosinu nebo diastereoisomerů tamsulosinu, než je ve výchozím materiálu, substrátu, či směsi. Například, jestliže výchozí tamsulosin obsahoval směs 50: 50 (R) a (5) enantiomerů, potom sraženina soli mající (ój: (7?) poměr 30:70 je diastereoisomerem obohacená sraženina, protože diastereoisomer mající (nebo odvozený od) (7?)-tamsulosin(u) byl zvýšen vztaženo na množství ve výchozím roztoku.
Podobně, matečný louh je obohacen druhou diastereoisomemí solí, vytvořenou z druhého enantiomerů, např. (ój-tamsulosinu, čili se jedná o diastereoisomerem obohacený solut. Poměr diastereoisomerů ve výchozím roztoku není omezen na racemické směsi a zahrnuje roztoky, kde jeden diastereoisomer je obsažen ve větším množství než druhý. Výhodné roztoky obsahují poměr (7?): (Sj-tamsulosinu od 65 :35 až do 95 : 5 či vyšší atypicky zahrnují roztoky mající poměr měnící se v rozsahu od 70 : 30 do 95 : 5, typičtěji potom od 75 : 25 do 85 : 15. V těchto naposled uvedených příkladech se obohacení vyskytuje do té doby, dokud má sraženina (nebo solut) jiný poměr jednoho diastereoisomerů k druhému než je v roztoku. Například, solut mající poměr diastereoisomerů (7?): (5) tamsulosinu od 87 : 13 je obohacený solut z roztoku majícího poměr diastereoisomerů (7?) : (S) tamsulosinu 65 : 35. Stupeň obohacení (optický výtěžek) je ve
-4CZ 13580 Ul výhodném provedení alespoň 50 %, typicky alespoň 75 %, ještě typičtěji alespoň 80 % a s výhodou alespoň 90 %.
Ve výhodné variantě je diastereoisomemí sůl požadovaného (R) izomeru tamsulosinu s chirální kyselinou méně rozpustná než sůl obsahující diastereoisomer (ó) izomeru tamsulosinu atak (R) forma se přednostně vysráží z roztoku. Sraženina může být oddělena z reakční směsi pomocí obvyklých postupů, jako je filtrace či centrifugace.
Ve druhé variantě je sůl požadovaného (7?)-izomeru tamsulosinu s chirální kyselinou více rozpustná než sůl (ó)-izomeru tamsulosinu a proto zůstává v roztoku po odstranění kapaliny. Potom matečný louh obsahuje požadovaný enantiomer tamsulosinu a může být zpracován různými způsoby. Například, rozpouštědlo se odpaří nebo se přidá kontrarozpouštědlo, čímž se získá požadovaná sůl jako pevná látka. Ve výhodném provedení se sůl neizoluje v pevném skupenství a získaný roztok se použije jako takový v dalším stupni uvolnění (7?)-tamsulosinu ze soli. Optické výtěžky této varianty jsou podobné výtěžkům shora popsaným.
Příkladem výhodného provedení optického štěpení je reakce v podstatě racemického tamsulosinu s (-)-kafr-lO-sulfonovou kyselinou v methanolu, čímž se (7?)-tamsulosin(-)-kafr-10-sulfonát oddělí z roztoku jako pevná látka, zatímco sůl (S) enantiomeru zůstává v roztoku. Sůl (R) lze oddělit z reakční směsi po precipitaci obvyklými postupy, např. filtrací nOebo centrifugách Diastereoisomemí sůl lze rovněž vyizolovat v solvatované či hydratované formě.
Jinak sůl požadovaného (7?) izomeru může být rozpustnější než (S) izomeru, kdy se v tomto případě diastereoisomer obsahující (Sj-tamsulosin přednostně precipituje a diastereoisomer obsahující (7?)-tamsulosin zůstává přednostně v roztoku. Tento případ se vyskytuje například při přípravě solí s (+)-kafr-10-sulfonovou kyselinou. (7?) diastereoisomer tamsulosin(+)-kafr-10sulfonátu zůstává v roztoku a může být oddělen odpařováním, čímž se získá sůl v pevném stavu nebo může být použit v kterémkoliv následujícím stupni procesu tak jak je.
Protože jak precipitované tak diastereisomery zůstávající v roztoku jsou obohacené, lze použít jak formy precipitované nebo formy, která zůstala rozpuštěna. Optický výtěžek může být zvýšen reprecipitací diastereoisomery obohaceného precipitátu z vhodného rozpouštědla (reprecipitačního rozpouštědla); ve výhodném provedení se stejný druh rozpouštědla, který byl použit pro počáteční precipitaci, použije i v tomto kroku. Reprecipitací se tvoří ještě více obohacené sraženiny, stejně tak ještě více obohacený solut. Tuto ještě více obohacenou sraženinu lze izolovat pomocí jakýchkoliv známých postupů popsaných výše. Naopak reprecipitační solut se výhodně zkombinuje s počátečním solutem, čímž se zvýší výtěžek neprecipitujícícho diastereoisomeru.
Je nicméně výhodné, aby byl (7ř)-tamsulosin obsahující diastereoisomer precipitován z rozpouštědla. Precipitovaná obohacená sůl je výhodně izolovaná z reakční směsi a popřípadě reprecitována nebo (re)krystalizována ještě dříve, než se použije v jakémkoli dalším kroku. Jestliže se však přednostně precipituje (Sj-tamsulosin obsahující diastereoisomer, potom je solut podle toho obohacen (7?)-tamsulosin obsahujícím diastereoisomerem. Potom je výhodné kombinovat takto obohacený solut s kapalnou fází původní reakční směsi nebo roztokem, čímž se zvýší výtěžek požadovaného (7?)-tamsulosinu v následném reakčním kroku.
Výhodné diastereoisomemí páiy zahrnují (7?)- a (S)-tamsulosin (-)-kafr-lO-sulfonáty a (7?)- a (5j-tamsulosin(+)-kafr-10-sulfonáty. Každý z těchto diastereoisomerů je specifickým aspektem předkládaného technického řešení. (7?)-tamsulosin obsahujícící diastereoisomer je obzvláště výhodný. Kromě toho, je žádoucí, aby optická čistota takovýchto sloučenin byla vysoká, například alespoň 75 % materiálu soli mající konfiguraci (7?)-tamsulosinu, ještě výhodněji 80 %, ještě výhodněji alespoň 90 %, ještě výhodněji alespoň 95 % a nej výhodněji alespoň 99 % včetně 99,5 % nebo vyšší.
(7?)-tamsulosin(-)-kafr-10-sulfonát může být isolován v pevném stavu jako krystalická substance. Vysoce čisté formy uvedené sloučeniny v pevném skupenství mají alespoň jednu z následujících charakteristik: IR absorpční píky 1740, 1505, 1161 a 1044 cm'1 (v KBr), teploty tání v rozsahu
-5CZ 13580 Ul
208 - 211 °C a optickou rotaci okolo -17,2°(c=0,5 vmethanolu). IR spektrum sloučeniny je uvedeno na obrázku 1. Ovšem, že (R)-tamsulosin-(-)-kafr-losulfonát může a bude mít i další IR absorpční píky stejně tak i fyzikální vlastnosti, které nebyly uvedeny výše.
Soli významně obohacené žádaným enantiomerem tamsulosinu, buď jako sraženina, nebo solut, se zpracovávají v následujícím kroku tak, že se uvolňuje takto obohacený tamsulosin z formy soli. Krok uvolnění zahrnuje zpracování soli (v pevném, suspendovaném či rozpuštěném stavu) s organickou či anorganickou bází. Báze by měla být silnější než je bazicita tamsulosinu.
Organická či anorganická báze uvolní jak tamsulosin tak použitou chirální kyselinu z jejich společné soli a vytváří se nová sůl s takovou kyselinou, zatímco tamsulosin podstatně obohacený požadovaným enantiomerem se získá jako volná báze.
Uvolňovací krok se výhodně provádí v rozpouštědle, které alespoň částečně rozpouští použitou sůl a bázi. Obecně uvolnění požadovaného enantiomeru tamsulosinu z obohacené soli se provádí tak, že se uvede do styku sůl s ekvivalentem vhodné báze, například hydroxidu kovu, ve vhodném rozpouštědle, výhodně ve vodě. Vznikající volná báze obohaceného tamsulosinu se izoluje pomocí obvyklých postupů. Jestliže se jako rozpouštědlo pro neutralizaci použije voda, sraženiny báze tamsulosinu jako pevné látky se izolují filtrací nebo centrifugací.
Jinak se sůl uvede do styku s vodou, potom okyselí silnější kyselinou, například chlorovodíkovou a uvolněné štěpící činidlo se odstraní extrakcí organickými rozpouštědly, například ethylacetátem. Tamsulosin zůstává ve vodné vrstvě a je odsud precipitován jako volná báze pomocí alkalizace, například roztokem hydroxidu sodného.
Na dekompozici tamsulosinových solí a uvolnění tamsulosinové báze lze užít jakoukoli konvenční metodu. Výhodně se užívají postupy, které umožní isolaci štěpícího činidla a je-li to výhodné, jeho znovuzpracování. Vznikající uvolněná volná báze s výhodou obsahuje obohacení (A)-tamsulosinu nebo jeho soli. Výhodné tamsulosinové směsi mají poměr (A) : (^-tamsulosinu v rozsahu od 65 : 35 až 99,9 : 0,1. Typické kompozice obsahující obohacený, nikoli však opticky čistý (A) izomer, mají poměr (A): (A) od 65 : 35 až 95 : 5 nebo vyšší a typicky zahrnují roztoky mající poměr v rozsahu od 70 : 30 až 95 : 5, obvykleji 75 : 25 až 85 : 15.
Ve výhodném provedení získaný produkt obsahuje v podstatě (A)-izomer tamsulosinu. Vytvořenou volnou bázi tamsulosinu, zvláště pak obohacený (A) enantiomer, lze dále přeměnit na adiční sůl s s vhodnou kyselinou, zvláště potom farmaceuticky přijatelnou kyselinou, pomocí o sobě známých metod. Příklady takovýchto solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, acetát, fumarát, maleát, citrát nebo methansulfonát.
Není-li čistota získaného tamsulosinu dostatečná, rezoluční krok se může zvýšit opakováním postupu. V opakovaném postupu lze užít tutéž či jinou chirální sulfonovou kyselinu. Následně, druhý pár diastereoisomerů tamsulosinu může být týž nebo jiný než je pár první. V jednom provedení technického řešení je druhý pár odlišný od páru prvního, protože se použije chirální sulfonová kyselina, která má odlišnou rotaci než první kyselina. V některých provedeních je výhodné, když se při první precipitaci přednostně sráží diastereoisomer obsahující (A)-tamsulosin a při druhé precipitaci z druhého rozpouštědla se přednostně sráží (A)-tamsulosin obsahující diastereoisomer. V tomto provedení se použije obohacený solut z první precipitace buď s uvolněním nebo bez uvolnění volné báze tamsulosinu za tvorby roztoku pro druhou precipitaci.
K ilustraci slouží následující příklad. Na racemický tamsulosin se působí (+)kafr-losulfonovou kyselinou, čímž se oddělí většina nežádoucího (<S) enantiomeru jako pevná sůl uvedené kyseliny a sůl požadovaného (A) enantiomeru zůstává v kapalné fázi. Tím se uvolní volná báze tamsulosinu v pevném stavu působením báze a oddělí se z matečného louhu (solutu). Na pevnou támsulosinovou bázi obohacenou (A) enantiomerem se působí (-)-kafr-lO-sulfonovou kyselinou, čímž se vytvoří pár diastereoisomerů. Požadovaná sůl se precipituje z roztoku a izoluje, přemění na volnou bázi a je-li to nutné, rekrystaluje. Vzniklý v podstatě čistý (R) isomer tamsulosinu se potom přemění na farmaceuticky přijatelnou sůl, například sůl hydrochloridu.
-6CZ 13580 Ul
Podobně lze postup aplikovat na produkty tamsulosinu ze syntézy nebo regenerované z matečných kapalin, které jsou nedostatečně čistým (7?) tamsulosinem. V každém případě, produkt, který obsahuje (A)-tamsulosin, je podle toho zpracován vhodnou chirální organickou sulfonovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, frakčně krystalizován, čímž se získá obohacený diastereoisomer a opticky čistší produkt se uvolní ze žádané frakce soli. Volná báze tamsulosinu může být přeměněna na farmaceuticky akceptovatelnou sůl tak, jak je to popsáno výše.,;?.
Souhrnně lze říci, že směsi, které obsahují (7?)- a fSJ-tamsulosin, nebo jejich soli, kde je jedna z forem (7?) nebo (5) v nadbytku vzhledem k druhé, mohou být použity jako výchozí materiály nebo substráty pro různé způsoby podle technického řešení, nebo mohou být vytvořeny jako produkty způsobu podle předloženého technického řešení. Obecně lze říci, že poměr nadměrné či většinové formy k menšinové formě je v rozsahu od 60 : 40 až do 95 : 5, typicky od 65 : 35 do 95 : 5 hmotnostních dílů. Tamsulosin může být solí takovou jako je diastereoizomemí sůl, zvláště potom soli kafr-10-sulfonové kyseliny, nebo jednoduše farmaceuticky přijatelné soli jako je hydrochlorid. Jinak může být tamsulosin volnou bází. Směs může být pevná látka, zvláště potom sraženina popřípadě izolovaná a sušená z rozpouštědla nebo matečného louhu, či může být ve formě roztoku jako solut. V jednom provedeni je množství (7?)-tamsulosinu majoritní a (ÓJ-tamsulosinu minoritní. Výhodné rozsahy poměrů (7?): (5) v tomto provedení jsou od 61 : 39 až do 87 : 13, typičtěji od 65 : 35 do 85 : 15 a ještě více typičtěji 72 :25 až do 85 : 15 dílů. hmotnostních.
Typický výchozí substrát tamsulosinu, zejména racemická volné báze tamsulosinu jako pevná látka, není vytvořena v dřívějším stavu techniky jako takovém. V dalším textu jsou popsány tři výhodné způsoby přípravy pevné formy racemické volné báze tamsulosinu. V prvním postupu (Postup A) se může připravit racemická směs volné báze tamsulosinu poté co se nejdříve vytvoří adiční sůl racemického tamsulosinu s kyselinou, jako je tamsulosin hydrochlorid, reduktivní aminací ketonu majícího vzorec (4) pomocí aminu vzorce (5).
(3-aminosulfonyl-4-methoxy)fenylaceton (4) je nová sloučenina a může být připravena analogicky k postupu popsaného pro příbuzné sloučeniny v US patentu 5 447 958. Výchozí sloučeninou je 4-methoxyfenylaceton, který je chlorsulfonován chlorsulfonovou kyselinou při teplotě 0 až 5 °C. Po působení vody na reakční směs vzniká 3chlorsulfonyl-4-methoxyfenylaceton (9) v pevném stavu a izoluje se filtrací.
Na sloučeninu podle vzorce (9) se potom působí vodným amoniakem v ethylacetátovém roztoku při 5 °C. Vznikají krystaly hrubého produktu (4), které se z roztoku oddělí filtrací. Surovinu (4) lze čistit krystalizací, například z ethanolu.
2-(o-ethoxyfenoxy)ethylamin (5) lze připravit podle postupu popsaného v BE 668 124. V tomto procesu 2-ethoxyfenol (10) reaguje po dobu 16 až 24 hodin s chloracetonitrilem ve zpětné fázi
-7CZ 13580 Ul acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se olejovitý zbytek rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nebo ether, zpracuje se s vodou a bází, jako je amoniak nebo roztok hydroxidu sodného a surový produkt o-ethoxyfenoxyacetonitrilu (11) se získá odpařením rozpouštědla nebo krystalizací z roztoku. Surový produkt (11) se katalyticky hydrogenuje pod zvýšeným tlakem ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, nebo roztoku toluen/triethylaminu, za použití Raneyho kobaltu nebo jakéhokoliv jiného vhodného katalyzátoru. Surová volná báze 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylaminu (5) se získá filtrací a odpařením rozpouštědla, ve formě olej ovité látky.
<>
Nyní bylo objeveno, že takto vzniklá báze (5) je kontaminovaná vedlejšími produkty a musí se proto pro další krok přečistit. Avšak normální alkalickou extrakcí dochází překvapivě k příliš velkým ztrátám. Amin (5) má vzhledem k ostatním aminům neočekávaně vysokou rozpustnost ve vodě. Bylo zjištěno, že účinnou cestou k čištění aminů je tvorba soli sulfonové kyseliny s aminem, zvláště potom methansulfonátu anebo tosylátu. Sůl, zvláště potom methansulfonát (5), se izoluje jako pevná látka, s výhodou jako krystalická látka, a to pomocí obvyklých postupů a může být použita jako výhodný substrát v dalším reakčním kroku. Konverze volné báze (5) na adiční sůl s kyselinou a isolace uvedené soli v pevném stavu zvyšuje čistotu sloučeniny (5), zvláště potom se tímto krokem odstraní vedlejší produkty, které vznikly hydrogenací, jako je 2-ethoxyfenol.
2-(o-ethoxyfenoxy)ethylaminmethansulfonát tak tvoří zvláštní aspekt technického řešení.
Racemický tamsulosin se získá reduktivní aminolysou ketonu (4) pomocí volné báze aminu (5) podle postupu popsaného v patentu US 4 558 156. Jestliže se pro reakci použije sůl aminu (5), tato sůl se nejdříve přemění na volnou bázi působením vhodné báze, například methoxidu sodného v methanolu. Nejprve se kontaktem obou sloučenin v methanolu připraví iminoslouěenina. Hydrogenační katalyzátory, jako je oxid platiny nebo paladia na uhlí, se přidávají do reakční směsi, která se potom hydrogenuje plynným vodíkem, výhodně potom za zvýšeného tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs acidifikuje pomocí kyseliny, ve výhodném provedení alkoholickým ěi vodným roztokem HC1, čímž proběhne tvorba adiční soli racemického tamsulosinu s kyselinou, výhodně tamsulosinu hydrochloridu. Sůl racemického tamsulosinu se isoluje jako pevná látka, výhodně potom jako krystalická látka odpařením rozpouštědla nebo krystalizací z rozpouštědla.
Postupem A jako takovým se nezíská volná báze tamsulosinu v pevném stavu. Bylo zjištěno, že volná báze racemického tamsulosinu může být získána v pevném stavu, jestliže se na sůl tamsulosinu, zvláště potom tamsulosinu hydrochloridu, působí vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, amoniak či organický amin, v systému rozpouštědel obsahujícím vodu nebo vodu/směs nižších alkoholů. Množství házeje výhodně ekvimolámí. Výhodný systém rozpouštědel představuje směs vody a methanolu. Výhodnou bází je hydroxid sodný. Výhodný rozsah reakčních teplot se pohybuje od teploty místnosti až k teplotě refluxu. V tomto systému rozpouštědel volná báze tamsulosinu precipituje v pevném stavu z roztoku při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a získá se filtraci. Je-li to žádoucí, volná báze tamsulosinu se rekrystaluje z vhodného rozpouštědla.
Výše popsaný postup pro získání volné báze tamsulosinu jako pevné látky, je specifickým aspektem technického řešení, protože se tímto postupem získává tamsulosin substrát o vysoké
-8CZ 13580 Ul čistotě vhodný pro rezoluci, to znamená rozpuštění v rozpouštědle a podrobení se frakční krystalizaci s chirální sulfonovou kyselinou.
Ve druhém postupu (postup B), se racemický tamsulosin hydrochlorid připraví.ve formě hydrochloridu, a to z hydroxytamsulosinu majícího vzorec (8) podle postupu popsaného vEP 34 432. Výchozí hydroxytamsulosin (8) lze připravit z aminové sloučeniny (5) podle postupu v patentu US 4 217 305. Postup zahrnuje v prvním kroku konverzi soli hydrochloridu hydroxytamsulosinu (8) na chlortamsulosinhydrochlorid (12) pomocí reakce (8) s thionylchloridem v acetonitrilu a následnou izolací produktu z reakční směsi po její spontánní krystalizaci z reakční směsi. Sloučenina (9) se následně dehalogenuje pomocí například katalytické hydrogenace za použití paladia na uhlí jako katalyzátoru při normální teplotě a tlaku. Po zkoncentrování reakční směsi se získá krystalický tamsulosinhydrochlorid a ten může být rekrystalizován z reakční směsi methanolu a ethanolu.
(»2)
Volná báze tamsulosinu se však netvoří ani tímto postupem, ani analogické postupy popsané v dřívějším stavu techniky neumožňují její izolaci v pevném stavu. K získání volné báze tamsulosinu v pevném stavu se musí použít výše popsaný postup zpracování tamsulosinové soli s bází a precipitace volné báze.
Ve třetím postupu (postup C) se racemická směs volné báze tamsulosinu připravuje přímo kondenzací racemického aminu majícího vzorec (6) se sloučeninou obsahující brom vzorce (7a) v refluxujícím methanolu. Podmínky pro přípravu jsou uvedeny v patentu US 5 447 958, avšak výchozí amin (6), který se zde užívá, je opticky aktivní. Volná báze tamsulosinu (opticky aktivní) se získá separací z reakční směsi pomocí sloupcové chromatografie v pevném stavu a konverzí na hydrochlorid. Sloupcová chromatografie však činí tento postup nepraktickým pro přípravu této látky v průmyslovém měřítku.
CHj-CH—NH2 +
CH, («)
OCzHí (7 a)
Avšak bylo zjištěno, že lze postup modifiikovat tak, že se pro kondenzaci (6) s (7a) použije dipolámí aprotické rozpouštědlo jako je dimethylformamid a reakční teplota je mezi 70 a 100 °C.
Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se k pevnému produktu přidá horká voda a tamsulosin ve formě volné báze se nechá krystalovat snížením teploty. Získaný pevný produkt může být dále čištěn extrakcí vedlejších produktů horkou vodou. Popřípadě se volná báze tamsulosinu přemění na tamsulosinhydrochlorid o sobě známými způsoby a regeneruje zpět z hydrochloridu shora popsanou metodou. Výchozí reaktanty se připraví postupy známými z dřívějšího stavu techniky.
Jinak se tamsulosin ve formě volné báze připraví z racemického aminu (6) reduktivní aminací aldehydu (7b); podmínky přípravy včetně syntézy výchozího aldehydu jsou popsané v AT 397 960.
-9CZ 13580 Ul
Je však nutné poznamenat, že postup C může též poskytnout směs enantiomerů tamsulosinu, jestliže výchozí amin (6) poskytl směs enantiomerů (například nekompletní optickou rezolucí) nebo jestliže reakční podmínky způsobily určitý stupeň racemizace. Takovýto produkt tamsulosinu, tak, jak bylo popsáno výše, je rovněž vhodným substrátem pro.rezoluční způsob podle technického řešení.
Opticky čistý nebo v podstatě čistý (Á)-tamsulosin, jeho adiční soli s kyselinou a zvláště potom (7?)-tamsulosinhydrochlorid připravený způsobem podle technického řešení, je vhodný pro přípravu léčiv pro léčení různých nemocí nebo stavů zahrnujících srdeční nedostatečnosti a benigní hyperplazie prostaty a jiné. Může se užívat samostatně či v kombinaci s dalšími aktivními komponentami. Tato léčiva mohou být upravena pro perorální, transdermální nebo parenterální aplikaci, například do formy tablet nebo kapslí. Tyto farmaceutické kompozice obsahují terapeuticky účinné množství aktivní látky spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo plnidly a mohou být připraveny jakoukoliv konvenční metodou.
Předkládané technické řešení je do detailů popsané v následujících příkladech. Nicméně se rozumí, že toto technické řešení není omezeno na tyto příklady a že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž bychom se odchýlili od rozsahu předloženého technického řešení. Příklady provedení
Příklad 1
Syntéza racemické volné báze tamsulosinu
a) Syntéza 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamidu (4)
Chlorsulfonová kyselina (426 g, 3,656 mol) se ochladí na -10 až -15 °C. Přidá se 4-methoxyfenylaceton (100 g, 0,609 mol), a to takovou rychlostí, aby se teplota nezvýšila nad 5 °C. Po přidání celého množství methoxyfenylacetonu do reakční směsi, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté nalije do míchající se směsi ledu (1500 g) a vody (1600 ml). Formující se krystaly se odfiltrují apromyjí se studenou vodou (200 ml).
Krystaly se rozpustí v ethylacetátu (300 ml). Vodný roztok čpavku (600 ml) se ochladí na teplotu -5 °C a do této směsi se postupně přidává výše zmíněný roztok ethylacetátu, a to takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila přes 5 °C. Směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Vznikající krystaly se odfiltrují, promyjí vodou (200 ml) aethanolem (100 ml). Krystaly hrubého produktu se rekrystalují z ethanolu a vznikne 65 g zmíněné sloučeniny.
b) Syntéza (2-ethoxyfenoxy)methylkyanidu (11)
Uhličitan draselný (550 g, 3,98 mol) se přidá k acetonu (1800 ml) a vzniklá suspenze se ponechá míchat po dobu 30 min. Postupně se přidává za stálého míchání 2-ethoxyfenol (460 g, 3,329 mol). Směs se zahřeje k varu. Přidá se chloracetonitril (275 g, 3,642 mol) a směs se nechá míchat pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (750 ml) a spojené filtráty se odpaří na
-10CZ 13580 Ul olej. Olej se rozpustí v ethanolu (180 ml), roztok se zahřeje k varu a přidá se směs vody (530 ml) a roztoku čpavku ve vodě (čpavková voda) (45 ml). Směs se za míchání ochladí na teplotu 5 až 10 °C. Surový krystalický produkt se odfiltruje, promyje směsí ethanol (250 ml)/voda (400 ml). Hrubý produkt se rekrystaluje ze směsi ethanol/voda, čímž vznikne čistý produkt (500 g).
c) Syntéza 2-(2-ethoxyfenoxy)-l-ethanaminmethansulfonátu (5) (2-ethoxyfenoxy)methylkyanid (400 g, 2,257 mol) se rozpustí v toluenu (750 ml) a roztok se přenese do autoklávu. Přidá se 125 g Raneyho kobaltu a směs se hydrogenuje při 30 až 40 °C a tlakem vodíku 1,7 až 1,2 MPa po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odstraní z reakční směsi filtrací a filtrát se odpaří, čímž vznikne olej.
Olej se rozpustí v ethylacetátu (550 ml) a za stálého míchaní se přidá methansulfonová kyselina (150 g). Teplota se udržuje mezi 20 až 25 °C. Vznikající krystaly se odfiltrují, promyjí ethylacetátem (250 ml) a usuší se při 40 °C. Vznikne tak 430 g žádaného produktu.
d) Syntéza racemického tamsulosinhydrochloridu:
2-(2-ethoxyfenoxy)-l-ethanaminmethansulfonát (300 g, 1,08 mol) se rozpustí v methanolu (1000 ml) při 40 až 50 °C. Za stálého míchání se přidá roztok methoxidu sodného (30 % roztok, 195 g). Směs se ochladí na 20 až 15 °C. Vznikající methansulfonát se odfiltruje a promyje se. methanolem (2x 100 ml). Spojené filtráty se přepraví do autoklávu. Přidá se 2-methoxy-5-(2oxopropyl)benzensulfonamid (263,3 g, 1,08 mol) a suspenze se míchá 20 min. Přidá se katalyzátor Pt/C (5 % Pt, 60 g) a směs se hydrogenuje při teplotě 50 až 56 °C a za tlaku vodíku 1,7 až 1,2 MPa po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a k filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková (37 %, 90 g). Vzniklé krystaly tamsulosinhydrochloridu se odfiltrují, promyjí methanolem (500 ml) a usuší při teplotě 50 °C. Vznikne 360 g žádané sloučeniny. .:;
e) Syntéza racemické volné báze tamsulosinu
Krystaly získané v kroku d) se suspendují v methanolu (1100 ml), směs se zahřeje pod zpětným chladičem a postupně se přidává hydroxid sodný (2M, 440 ml), a poté voda (350 ml). Směs se ochladí na teplotu 10 až 15 °C. Vytvořené kiystaly se odfiltrují a promyjí na filtru směsí methanolu (150 ml) a vody (150 ml). Krystaly se suší při 50 °C za vzniku 340 g produktu.
Příklad 2A
Syntéza volné báze tamsulosinu
5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (200 g) se rozpustí v dimethylformamidu (950 ml) a přidá se l-(2-bromethoxy)-2-ethoxybenzen (100,3 g). Reakční směs se zahřívá na teplotu mezi 80 až 85 °C po dobu 4 hodin. Dimethyformamid se potom oddestiluje pod vakuem. K pevnému zbytku se přidá voda (1000 ml) a směs se zahřívá při teplotě mezi 80 až 90 °C za stálého míchání po dobu dvou hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Vytvořené krystaly se odfiiltrují a resuspendují ve vodě (900 ml). Suspenze se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 80 až 90 °C za stálého míchání. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou (200 ml) a usuší. Vznikne volná báze tamsulosinu (150 g, 89,8 %).
Příklad 2B
Čištění volné báze racemického tamsulosinu
Volná báze tamsulosinu (159 g, čistoty 94 %) se rozpustí ve směsi methanol (280 ml)/voda (280 ml). Směs se zahřeje pod zpětným chladičem, dokud se všechen materiál nerozpustí. Přidá se kyselina chlorovodíková (37 %, 44 g) a směs se postupně ochladí na 0 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí studeným methanolem (70 ml). Vlhké krystaly se rozpustí v methanolu (450 ml) a směs se zahřeje pod zpětným chladičem. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 150 ml). Směs se ochladí a přidá se voda (140 ml). Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí methanol: voda (1:1; 100 ml) a usuší. Výtěžek: 117 g krystalického produktu (70 %, čistota 99,7 %).
-11 CZ 13580 Ul
Příklad 3
Rezoluce volné báze tamsulosinu pomocí (-)-kafr-lO-sulfonové kyseliny
100 mg volné báze racemického tamsulosinu a 58 mg (-)-kafr-lO-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 12 ml ethanolu za zahřívání. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a nechal se stát přes noc. Vznikající pevná látka se odfiltruje, promyje 1 ml ethanolu a 2 ml etheru a usuší.
Optická čistota (HPLC); 61,3 % pro R-tamsulosin(-)kafr-10-sulfonát. Po rekrystalizaci z ethanolu se optická čistota zvýší na 68,7 %.
Přiklad 4
Rezoluce volné báze tamsulosinu pomocí (+)-kafr-10-sulfonové kyseliny
2,0 g volné báze racemického tamsulosinu a 1,71 g (+)-kafr-10-sulfonové kyseliny se rozpustí v 45 ml methanolu pod zpětným chladičem. Roztok se pomalu ochladí na 4 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrují. Optická čistota (HPLC) : 75 % pro (5)-tamsulosin-(+)-kafr-l 0-sulfonát.
640 mg produktu se rekrystaluje z 5 ml methanolu. Po stání přes noc se vzniklé krystaly odfiltrují a usuší. Optická čistota (HPLC) : 94 % na (S)-tamsulosin-(+)-kafr-l 0-sulfonát.
300 mg produktu se rekrystaluje ze 3 ml methanolu. Po stání přes noc při 30 °C se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a usuší. Optická čistota (HPLC): 96,5 % na (6)tamsulosin-(+)-kafr-10-sulfonát.
Příklad 5
Rezoluce racemické báze tamsulosinu způsobem používajícím kombinaci (+) a(-) kafr-10sulfonových kyselin
a) 1200 g racemické směsi volné báze tamsulosinu se suspenduje ve 4700 ml methanolu a směs se zahřeje pod zpětným chladičem. Do směsi se přidá roztok 682,4 g (+)-kafir-10-sulfonové kyseliny ve 4700 ml vody. Vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem a poté se nechá za stálého míchání zchladnout. Při teplotě asi 45 °C se začíná tvořit pevná látka - sraženina. Směs se ochladí na teplotu mezi 20 až 25 °C a nechá se při této teplotě míchat po dobu 5 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje 200 ml studeného (0 °C) methanolu a usuší.
Pevný produkt se rozpustí v 3050 ml roztoku 50 % methanolu ve vodě, zahřeje pod zpětným chladičem a ponechá zchladnout za stálého míchání. Jakmile se směs začne srážet (to je asi při teplotě 55 °C), směs se ochladí na teplotu mezi 20 až 25 °C a nechá se při této teplotě míchat po dobu 5 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje 150 ml studeného (0 °C) methanolu a usuší. Výtěžek je 693,4 g (6)-tamsulosin-(+)-kafr-10-sulfonátu.
b) Matečné louhy z obou krystalizací se shromáždí a za stálého míchání se do nich přidává 1020 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného, až se roztok stane slabě alkalickým (pH 9-10). Vznikající suspenze volné báze tamsulosinu se ochlazuje po dobu 2 hodin na teplotu 0 až 5 °C, filtruje, promyje vodou a usuší.
Výtěžek je 697,5 g volné báze tamsulosinu obsahujícího 76 % (7?)-enantiomer.
c) Získaná volná báze tamsulosinu se suspenduje v 1920 ml methanolu a zahřívá se pod zpětným chladičem. Do vařící suspenze se přidá roztok 396,6 g (-)-kafř-lO-sulfonové kyseliny v 1920 ml vody. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a nechá se za stálého míchání chladnout. Jakmile směs začne precipitovat (to je asi při teplotě 35 °C), směs se ochladí na teplotu mezi 20 až 25 °C a nechá se při této teplotě míchat po dobu 5 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje studeným methanolem a usuší. Výtěžek je 806,8 g tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonátu obsahujícího 89,7 % (7?)-enantiomeru.
- 12CZ 13580 Ul
d) Rekrystalizace surového (7?)-tamsulosin-(-)-kafř-10-sulfonátu
Obecný postup: Surový (7?)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonát se za stálého míchání rozpustí v 3,5 dílech (objemových) 50 % vodného roztoku methanolu pod zpětným chladičem. Roztok se nechá zchladnout až se začne tvořit pevná látka a potom se ochladí na teplotu 20 až 25 °C, Směs se míchá po dobu 5 hodin a pevná látka se oddělí filtrací. Odfiltrovaná pevná látka se promyje 1,5 dílů (objemových) studeného (0 °C) methanolu a usuší.
Krystalizační proces se opakuje několikrát s následujícími výtěžky:
Krystalizace č. Výtěžek krystalizace Obsah R-izomeru
0 89,7 %
1 63,6 % 95,7 %
2 56,9 % 98,4 %
3 51,7% 99,5 %
4 47,4 % 99,8 %
Příklad 6
Konverze (7?)-tamsulosinu(-)-kafr-10-sulfonátu na volnou bázi (Á)-tamsulosinu
518,3 g (7?)-tamsulosinu(-)-kafr-10-sulfonátu (optická čistota 99, 8 %) se rozpustí pod zpětným chladičem v 3100 ml 50 % vodného roztoku methanolu a za horka se přidá 445 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Výtěžek: 315 g volné báze (7?)-(-)tamsulosinu obsahují 99,9 % Á-izomeru.
Produkt se rozpustí pod zpětným chladičem v 3500 ml 50 % vodného roztoku methanolu a směs se nechá za stálého míchání ochladit na teplotu mezi 20 až 25 °C. Suspenze se míchá po dobu 8 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje 500 ml vody a usuší. Výtěžek: 309,11 g volné báze (R)(-)-tamsulosinu obsahující více než 99,9 % R-izomeru.
Příklad 7
Konverze volné báze (7?)-tamsulosinu na (Á)-tamsulosinhydrochlorid
309,11 g volné báze (7?)-(-)-tamsulosinu se rozpustí v 1080 ml 50%ního methanolu ve vodě, zahřeje pod zpětným chladičem a poté se přidá za stálého míchání 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se ochladí, čímž pevná látka začne krystalizovat. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 °C po dobu 1,5 hodiny. Pevný produkt se odfiltruje, promyje 500 ml chladného (0 °C) methanolu a poté se usuší. Výtěžek: 320 g (/?)-(-)tamsulosinu hydrochloridu obsahujícího více než 99,9 % 7?-izomeru.
Optická čistota báze a solí tamsulosinu, zvláště potom soli hydrochloridu, se určí pomocí HPLC na chirálním sloupci. Měření optické rotace je méně úspěšné, protože měřené hodnoty jsou příliš malé. Například, maximální nalezená specifická optická rotace [ a ]20 D (c = 0,35 v methanolu) pro (7?)-tamsulosin hydrochlorid o vysoké optické čistotě byla asi -5,7 stupně.
V předchozím textu bylo technické řešení podrobně popsáno, avšak odborníkům daného oboru je jasné, že lze provést velké množství modifikací, které jsou všechny zahrnuty do rozsahu technického řešení a jsou vyjádřeny v nárocích na ochranu.

Claims (40)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné způsobem zahrnujícím a) přednostní precipitaci jedné diastereoisomemí sulfonátové soli tamsulosinu z roztoku obsahujícího pár diastereoisomemích sulfonátových solí tamsulosinu za vzniku diastereoisomerem obohacené sraženiny a druhým z páru diastereoisomerů obohaceného solutu.
  2. 2. Sraženina nebo solut podle nároku 1, kde párem diastareoisomemích sulfonátových solí tamsulosinu jsou tamsulosin kafr-10-sulfonáty.
  3. 3. Sraženina nebo solut podle nároku 2, kde pár solí je (7? a 5)-tamsulosin-(+)-kafr-losulfonát nebo (7? a 5)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonát.
  4. 4. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 3 připravitelné precipitaci probíhající spontánně po vytvoření roztoku diastereoisomemích párů.
  5. 5. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 3 připravitelné indukovanou precipitaci.
  6. 6. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 5 připravitelné precipitaci z roztoku obsahuj ího více jedné diastereoisomemí soli než druhé.
  7. 7. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 6 připravitelné způsobem dále zahrnujícím tvorbu uvedeného roztoku rozpuštěním pevné směsi páru diastereoisomemích sulfonátových solí tamsulosinu v rozpouštědle.
  8. 8. Sraženina nebo solut podle nároku 7, kde uvedená směs obsahuje více jedné diastereoisomemí soli než druhé.
  9. 9. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 8 připravitelné způsobem dále zahrnujícím rozpuštění pevné směsi volné báze (7?) a (5) tamsulosinu v rozpouštědle a reakci uvedené volné báze s chirální sulfonovou kyselinou za vzniku roztoku obsahujícího pár diastereoisomemích sulfonátových solí tamsulosinu.
  10. 10. Sraženina nebo solut podle nároku 9, kde volná báze tamsulosinu obsahuje více (7?)-tamsulosinu než (5)-tamsulosinu.
  11. 11. Sraženina nebo solut podle nároku 10, kde uvedená směs obsahuje (7?)- a (Sj-tamsulosin v hmotnostních poměrech od 75: 25 do 95 : 5.
  12. 12. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 11, kde uvedený roztok obsahuje rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující alkohol, vodu nebo jejich směs.
  13. 13. Sraženina nebo solut podle nároku 12, kde uvedeným rozpouštědlem je methanol a voda.
  14. 14. Sraženina nebo solut podle nároků 1 až 13 připravitelné způsobem zahrnujícím
    b) uvolnění volné báze tamsulosinu z diastereoisomerem obohacené sraženiny nebo solutu za vzniku opticky obohacené volné báze tamsulosinu.
  15. 15. Sraženina nebo solut podle nároku 14 připravitelné způsobem dále zahrnujícím
    c) reakci opticky obohacené volné báze tamsulosinu s chirální sulfonovou kyselinou za vzniku páru diastereoisomemích sulfonátových solí tamsulosinu v druhém roztoku a
    - 14CZ 13580 Ul
    d) přednostní precipitací jednoho z párů z uvedeného druhého roztoku za vzniku diastereoisomerem obohacené druhé sraženiny a diastereoisomerem obohaceného druhého solutu.
  16. 16. Sraženina nebo solut podle nároku 15, kde pár diastereoisomerů tamsulosinu ve stupni a) je tatáž sůl jako pár ve stupni d).
  17. 17. Sraženina nebo solut podle nároku 15, kde pár diastereoisomerů tamsulosinu ve stupni a) je jiný než v stupni d).
  18. 18. Sraženina nebo solut podle nároku 17, kde rozdíl v solích je optická rotace odpovídající sulfonové kyseliny.
  19. 19. Sraženina nebo solut podle nároku 18, kde jeden pár diastereoisomerů je (R a S)tamsulosin-(+)-kafr-10-sulfonát a druhý pár je (R a 5)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonát.
  20. 20. Sraženina nebo solut podle nároku 19, kde párem diastereoisomerů ve stupni a) je (R a S)tamsulosin-(+)-kafr-10-sulfonát a párem diastereoisomerů ve stupni d) je (R a S)-tamsulosin-(-)kafr-10-sulfonát.
  21. 21. Sraženina nebo solut podle nároku 20 připravitelné způsobem, ve kterém (S)-tamsulosin(+)-kafr-10-sulfonát je precipitován vé stupni a) a (Á)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonát je precipitován ve stupni d).
  22. 22. Sraženina nebo solut podle nároků 15 až 21 připravitelné způsobem, ve kterém stupeň uvolnění b) se provádí z diastereoisomerem obohaceného solutu. »
  23. 23. Sraženina nebo solut podle nároku 22 připravitelné způsobem, ve kterém se diastereoisomer obsahující (S)-tamsulosin přednostně precipituje ve stupni a) a diastereoisomer obsahující (Á)-diastereoisomer se přednostně precipituje ve stupni d).
  24. 24. Sraženina nebo solut podle nároků 15 až 23 připravitelné způsobem dále zahrnujícím
    e) uvolnění volné báze tamsulosinu z diastereisomerem obohacené druhé sraženiny nebo diastereisomerem obohaceného druhého solutu za vzniku opticky obohacené volné báze tamsulosinu.
  25. 25. Sraženina nebo solut podle nároků 14 až 24 připravitelné způsobem dále zahrnujícím reprecipitaci obohacené sraženiny z reprecipitačního rozpouštědla za vzniku další obohacené sraženiny a obohaceného reprecipitačního solutu.
  26. 26. Sraženina nebo solut podle nároku 25 připravitelné způsobem, kde se v stupni b) uvolní tamsulosin obsažený v obohaceném rozpouštědle a v obohaceném reprecipitačním rozpouštědle.
  27. 27. Sraženina nebo solut podle nároků 14 až 26 připravitelné způsobem, ve kterém se opticky obohacená volná báze tamsulosinu přemění na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  28. 28. Sraženina nebo solut podle nároku 27, kde uvedenou solí je obohacený (Tř)-tamsulosinhydrochlorid.
  29. 29. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z (7?)-tamsulosin-(+)-kafr-l 0-sulfonátu, (S)tamsulosin-(+)-kafr-10-sulfonátu, (7?)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonátu a (S)-tamsulosin-(-)-kafr10-sulfonátu.
    - 15CZ 13580 Ul
  30. 30. (7?)-tamsulosin-(-)-kafr-10-sulfonát mající alespoň jednu z následujících charakteristik: IR spektrum zobrazené na obrázku 1, teplotu tání v rozsahu 208° až 211 °C nebo optickou rotaci : -17,2° (c=0,5 v methanolu).
  31. 31. Směs obsahující (R) a (S) tamsulosin nebo jeho soli, vyznačující se tím, že množství jedné z forem (R) nebo (S) převyšuje množství druhé formy v rozsahu 60 : 40 až 95 : 5 hmotnostních dílů.
  32. 32. Směs podle nároku 31, vyznačující se tím, že množství jedné z forem (R) nebo (5) převyšuje množství druhé formy v rozsahu 65 : 35 až 95 : 5 hmotnostních dílů.
  33. 33. Směs podle nároku 32, vyznačující se tím, že jak (7?) tak (5) tamsulosin jsou ve formě volné báze.
  34. 34. Směs podle nároku 33, vyznačující se tím, že jak (R) tak (S) tamsulosin jsou ve formě soli.
  35. 35. Směs podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedenou solí je sůl kafr-10sulfonové kyseliny tamsulosinu.
  36. 36. Směs podle nároků 31 až 3 5, vyznačující se t í m, že je ve formě pevné látky.
  37. 37. Směs podle nároku 31 až 3 6, vyznačující se tím, že množství (7?) je vyšší než množství (5).
  38. 38. Směs podle nároku 37, vyznačující se tím, v rozsahu 61 : 39 až 87 : 13 hmotnostních dílů.
  39. 39. Směs podle nároku 38, vyznačující se tím, v rozsahu 65 : 35 až 85 : 15 hmotnostních dílů.
    že poměr množství (7?) : (5) je že poměr množství (7?) : (S) je
  40. 40. Směs podle nároku 39, vyznačující se v rozsahu 75 : 25 až 85 : 15 hmotnostních dílů.
    tím, že poměr množství (7?) : (X) je
CZ200213601U 2001-10-31 2002-10-25 Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi CZ13580U1 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33081701P 2001-10-31 2001-10-31
US10/208,009 US6835853B2 (en) 2001-10-31 2002-07-31 Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ13580U1 true CZ13580U1 (cs) 2003-08-18

Family

ID=26902810

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200213601U CZ13580U1 (cs) 2001-10-31 2002-10-25 Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi
CZ200213600U CZ13392U1 (cs) 2001-10-31 2002-10-25 Volná báze racemického tamsulosinu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200213600U CZ13392U1 (cs) 2001-10-31 2002-10-25 Volná báze racemického tamsulosinu

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6835853B2 (cs)
EP (2) EP1444198A1 (cs)
CN (2) CN100343227C (cs)
AT (2) ATE417822T1 (cs)
AU (2) AU2002330774B9 (cs)
CA (2) CA2464648C (cs)
CH (3) CH697164A5 (cs)
CZ (2) CZ13580U1 (cs)
DE (3) DE60230438D1 (cs)
DK (2) DK200200338U3 (cs)
FI (2) FI5957U1 (cs)
FR (2) FR2832146B1 (cs)
IL (2) IL161449A0 (cs)
IS (2) IS6603A (cs)
NL (2) NL1021671C2 (cs)
NO (1) NO20042256L (cs)
WO (2) WO2003037850A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2200699B1 (es) * 2002-07-12 2005-10-01 Ragactives, S.L Procedimiento para la separacion de r(-) y s(+)-5-(2-((2-(etoxifenoxi)etil)amino)propil-2-metoxibenceno-sulfonamida.
USH2154H1 (en) * 2003-10-08 2006-04-04 Farmak, A.S. Process for preparing R- and S-isomers of (R)-5-(2-( (2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl)amino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide
SI21656A (sl) * 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska družba d.d. Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
WO2005089511A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
CN100545148C (zh) 2004-08-16 2009-09-30 神隆新加坡私人有限公司 一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法
US7238839B2 (en) 2004-10-07 2007-07-03 Divi's Laboratories Limited Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
PT103216B (pt) 2004-12-06 2010-05-19 Hovione Farmaciencia S A Preparação de tamsulosin
WO2006117662A2 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of (r)-(-)-tamsulosin
WO2006134212A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Fermion Oy Preparation of tamsulosin hydrochloride from tamsulosi
WO2007131804A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20080312328A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched tamsulosin
DE102008002409A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Evonik Goldschmidt Gmbh Enzymatische Synthese von Sphingolipiden
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2338876A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Tamsulosin adipate for pharmaceutical use
KR101525493B1 (ko) * 2013-01-02 2015-06-03 보령제약 주식회사 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
CN104926699B (zh) * 2015-07-02 2018-09-25 成都丽凯手性技术有限公司 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法
CN106631918B (zh) * 2016-10-13 2018-07-13 深圳万和制药有限公司 拆分坦索罗辛对映异构体的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383998A (de) * 1959-08-05 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
US3412154A (en) * 1964-08-12 1968-11-19 Parke Davis & Co Amino-substituted phenone compounds
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPH066565B2 (ja) 1986-07-21 1994-01-26 山之内製薬株式会社 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
US5914349A (en) * 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2464917A1 (en) 2003-05-08
CH697034A5 (de) 2008-03-31
CN100579958C (zh) 2010-01-13
US6835853B2 (en) 2004-12-28
DK200200338U1 (da) 2003-01-31
CA2464648C (en) 2009-07-14
EP1444198A1 (en) 2004-08-11
DK200200339U3 (da) 2003-06-13
FI5957U1 (fi) 2003-09-30
CA2464648A1 (en) 2003-05-08
CH696665A5 (de) 2007-09-14
US20030109752A1 (en) 2003-06-12
IS6603A (is) 2003-05-02
IL161490A0 (en) 2004-09-27
CH697164A5 (de) 2008-05-30
FIU20020420U0 (fi) 2002-10-23
FR2832147A1 (fr) 2003-05-16
DE20216835U1 (de) 2003-09-25
ATE417822T1 (de) 2009-01-15
FR2832146B1 (fr) 2006-05-26
CN100343227C (zh) 2007-10-17
FIU20020421U0 (fi) 2002-10-23
US20050096394A1 (en) 2005-05-05
WO2003037851A1 (en) 2003-05-08
DK200200338U3 (da) 2003-07-11
EP1444199B1 (en) 2008-12-17
AU2002330776B2 (en) 2009-03-12
NO20042256L (no) 2004-07-28
CZ13392U1 (cs) 2003-06-24
FR2832147B1 (fr) 2006-06-02
AU2002330774B9 (en) 2010-01-07
DK200200339U1 (da) 2003-01-31
FR2832146A1 (fr) 2003-05-16
US6965051B2 (en) 2005-11-15
CN1578761A (zh) 2005-02-09
DE60230438D1 (de) 2009-01-29
CN1578762A (zh) 2005-02-09
FI5816U1 (fi) 2003-06-06
NL1021678C2 (nl) 2003-05-15
IS6602A (is) 2003-05-02
DE20216779U1 (de) 2003-09-04
EP1444199A1 (en) 2004-08-11
IL161449A0 (en) 2004-09-27
WO2003037850A1 (en) 2003-05-08
NL1021671C2 (nl) 2003-05-15
CA2464917C (en) 2009-06-02
AU2002330774B2 (en) 2009-06-04
AT6687U1 (de) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ13580U1 (cs) Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi
US7491847B2 (en) Methods for isolating propargylated aminoindans
AU2002330774A1 (en) Process for resolution of tamsulosin
AU2002330776A1 (en) Racemic tamsulosin free base and methods of making the same
JPH09216858A (ja) トラマドールのラセミ体分割方法
JP2002531429A (ja) トラマドールの分割のための方法
EP2303829A2 (en) A new method for obtaining an aminoindan mesylate derivative
WO2009062036A2 (en) Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2004511476A (ja) Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法
HUP0102567A2 (hu) Rezolválási eljárás R-(-)-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsav előállítására
USH2154H1 (en) Process for preparing R- and S-isomers of (R)-5-(2-( (2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl)amino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide
EP1539684B1 (en) Benzenesulphonamides and process for their preparation
US20100312010A1 (en) Process for the Preparation of (S)-Pregabalin
EP1905758A1 (en) Tamsulosin free base and recovery process thereof
US7238839B2 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
CN106631918B (zh) 拆分坦索罗辛对映异构体的方法
WO2015070995A1 (en) Process for the preparation of enatiomerically pure 1-aminoindan
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
NO902688L (no) Fremgangsmaate og forbindelse som kan anvendes til opploesning av 1-metyl-3-fenylpropylamin.
WO2012101648A1 (en) Novel process for the synthesis of enantiomerically pure 2-methoxy-5-[(2r)-2-(4-alkylpiperazin-l-yl)propyl]-benzenesulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20030818

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20060927

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20091001

MK1K Utility model expired

Effective date: 20121025