NO902688L - Fremgangsmaate og forbindelse som kan anvendes til opploesning av 1-metyl-3-fenylpropylamin. - Google Patents

Description

55636-HS

Oppfinnelsens bakgrunn

Dilevalol, 5-[(R) -l-hydroksy-2-[(R)-(l-metyl-3-fenyl-propyl)amino]etyl]salisylamid, er et nylig utviklet antihyper-tensivt middel. Det er en forbindelse med to asymmetriske sentre, og følgelig er dens kjemiske syntese kompleks.

Forskjellige fremgangsmåter er blitt beskrevet for fremstilling av dilevalol, se f.eks. US patentskrifter nr. 4.658.060 og 4.619.919, og Gold et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 1363-1370. Det ville være svært ønskelig dersom dilevalol kunne fremstilles økonomisk og ved høy renhet fra dens enantiomeriske forløpere.

En forløper som er foreslått for syntesen av dilevalol, er (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin ((R)-MPPA), ettersom denne forbindelse inneholder ett av de to chirale sentrene til di-levalolmolekylet. Forbindelsen må imidlertid være tilgjengelig som en enkelt enantiomer med høy enantiomerisk renhet. Ettersom racemisk l-metyl-3-fenylpropylamin er kommersielt tilgjengelig i stor skala, ville det også være svært ønskelig å ha en enkel oppløsningsprosess som effektivt gir (R)-MPPA i slik renhet fra racematet.

En fremgangsmåte brukt til oppløsning av aminer er krystalliseringen av det racemiske amin med en optisk aktiv syre til to diastereomere salter, hvorav ett er forholdsvis uoppløselig. To oppløsningsfremgangsmåter av denne type er beskrevet i litteraturen i forbindelse med l-metyl-3-fenyl-propylamin. Ved den første fremgangsmåte, van Dijk et al. i Reel. Trav. Chim. Pays- Bas, 82, 189 (1963), foreslås det å la racemisk l-metyl-3-fenylpropylamin utkrystallisere som D(-)-mandelsyresaltet under anvendelse av etanol som oppløsnings-middel. Etter flere rekrystalliseringer fås rent (S)-l-metyl-3-fenylpropylamin-D-mandelat-salt, og urent (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin-D-mandelat fås i lavt utbytte fra modervæskene. Det er således (S)-MPPA-en som utfelles selektivt og isolerbar i ren form, mens (R)-MPPA-en forblir i modervæsken og er mye vanskeligere å rense.

Ved den andre fremgangsmåten, beskrevet av Cervinka et al. i Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 3551 (1968), anvendes L- vinsyre i oppløsningen av l-metyl-3-fenylpropylamin. Etter én utkrystallisering av aminhydrogentartratet fra etanol ble det hevdet å være isolert enantiomerisk urent (R)-MPPA-amin etter frigjøring. Når denne fremgangsmåten ble gjentatt av søkeren, ble imidlertid rent (S)-MPPA-hydrogentartrat (ikke (R)) isolert etter tre rekrystalliseringer.

Begge litteraturfremgangsmåtene har derfor den betyde-lige ulempe ved å gi den uønskede S-isomer som det krystall-inske salt. Rensing av (R)-MPPA-salt fra modervæsken til mer enn 95 % rent (R)-MPPA er en langvarig fremgangsmåte som gir lavt utbytte, og som ikke er godt egnet for en stor skala-produksjon. Selv om problemet kan løses ved å bruke unaturlig D-vinsyre som en oppløsende syre, er en syre kostbar, spesielt i stor skala, og gjenvinning er vanskelig.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det er nå uventet blitt funnet at høye utbytter av (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin i høy renhet kan fremstilles fra en blanding som inneholder forbindelsen sammen med (S)-l-metyl-3-fenylpropylamin ved å bringe en oppløsning av forbindelsene eller deres oppløselige salter i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel I

hvorved det dannes et salt med formel II

som selektivt utfelles fra oppløsningen; hvor R er -COR"'",

-CONR2R<3>eller -S02R<4>; R<1>er H, alkyl, substituert alkyl, alkoksy, substituert alkoksy, allyloksy, fenyl, substituert fenyl, fenyloksy, substituert fenyloksy, benzyl, substituert benzyl, benzyloksy, substituert benzyloksy eller 2-furanyl-2 3 metoksy; R og R kan være like eller forskjellige og er hver uavhengig av hverandre valgt blant H, alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl og substituert benzyl; og R<4>er alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller substituert benzyl. Denne fremgangsmåte gir en rekke forskjellige fordeler. Det kan anvendes felles polare oppløsningsmidler, slik som lavere alkylalkoholer, f.eks. etanol, lavere alkylketoner, f.eks. aceton, og/eller vann. (S)-MPPA-en, som utskilles i modervæsken, racemiseres lett og kan således resirkuleres for ytterligere fremstilling av (R)-MPPA. Dessuten lar forbindelsen med formel I seg lett avspalte fra saltet med formel II og kan også resirkuleres for ytterligere anvendelse ved fremstillingen av (R)-MPPA. Totalt oppnås en effektiv, økonomisk fremgangsmåte for fremstilling av (R)-MPPA med høy renhet, som så likeledes kan anvendes til å fremstille dilevalol med høy renhet.

Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen utføres fremgangsmåten med en forbindelse med formel Ia eller Ib: N-formyl-L-fenylalanin er særlig foretrukket. Denne forbindelsen fremstilles lett; den gir et N-formyl-L-fenylalanin/(R)-MPPA-salt med høy enantiomerisk renhet ved to rekrystalliseringer, og et høyt utbytte over 70 % basert på tilgjengelig (R)-MPPA; vann kan anvendes som rekrystalliseringsoppløsnings-midlet, og dette er økonomisk svært fordelaktig; og N-formyl-

L-fenylalanin utvinnes lett i over 90 % utbytte ved hjelp av alkalisk spalting av saltet, ekstraksjon av (R)-MPPA-en fra den alkaliske fase og surgjøring av den alkaliske fase. N-formyl-L-fenylalanin er kjemisk og optisk stabilt i opp-løsninger ved en pH fra 2 til 12. Oppfinnelsen omfatter også forbindelser med formel II hvor R er som definert ovenfor. De foretrukne forbindelser med formel II er:

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Med mindre annet er angitt har de følgende uttrykk de følgende betydninger: alkyl (inkludert alkyldelene i substituert alkyl, alkoksy, substituert alkoksy, alkanol, alkylketon etc): en rett eller forgrenet karbonkjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer;

substituert alkyl (inkludert den substituerte alkyldel i substituert alkoksy): en alkylgruppe hvor minst ett H-atom er erstattet med et fluor-, klor- eller bromatom; og substituert fenyl og substituert benzyl (inkludert de substituerte fenyl- og substituerte benzyldelene i substituert fenyloksy og substituert benzyloksy): en fenyl- eller benzylgruppe hvorpå minst ett H-atom i fenylringen er erstattet med fluor, klor, brom, nitro, alkyl eller alkoksy.

Egnede COR<1>-grupper omfatter CHO, COCHg, COCH2C<H>3, COCH2CH2CH3, C0CH2C1, C0CHC12, COCClg, COCF3, COPh (Ph = fenyl), CO-(p-N02Ph), (CO)OCH3, (CO)OCH2<C>H3, (CO)OCH2C<H>2C<H>3, (CO)OCH2CH2X,■(CO)OCH2CHX2, (CO)OCH2CX3, (CO)O-allyl, (C0)0-benzyl, (CO)0-t-butyl, (CO)0(p-metoksybenzyl), (CO)0(p-nitro-benzyl), (C0)0(o-, m- eller p-X-benzyl) (hvor X er fluor, klor eller brom), og (CO)0(2-furanylmetyl). Egnede CONR 2 R 3-grupper omfatter CON<H>2, CONHCH3,CON(CH3)2, CON(CH2CH3)2og CONH(t-butyl). Egnede S<0>2R<4->grupper omfatter S02C<H>3, S<0>2C<H>2C<H>3, S02CH2C<H>2C<H>3, S02Ph og S02(p-tolyl).

Forbindelsene med formel I er enten kjente stoffer eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent innen teknikken. For eksempel kan forbindelsene med formel I, hvor R er R"<*>", lages ved hjelp av velkjente acyl-eringsmetoder.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bringes en oppløsning som inneholder en blanding, vanligvis et racemat, av (R)- og (S)-MPPA i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel I

hvorved det dannes et selektivt uoppløselig salt med formel II hvor R er som definert ovenfor. Det anvendte oppløsningsmiddel kan være hvilket som helst vanlig polart oppløsningsmiddel som oppløser blandingen av (R)- og (S)-aminer, og fortrinnsvis

også oppløser forbindelsen med formel I. Saltet med formel II er også selektivt uoppløselig i oppløsningsmidlet når det gjelder det tilsvarende (S)-MPPA-salt. Teoretisk kunne forbindelsen med formel I anvendes som en oppslemming eller suspensjon når den bringes i kontakt med oppløsningen, så lenge forbindelsen med formel II er mindre oppløselig enn forbindelsen med formel I, og tilstrekkelig tid kan fås til at likevekt kan oppnås. Egnede oppløsningsmidler omfatter f. eks. lavere (C-^-Cg)-alkanoler, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol etc; lavere alkyl C^-Cg)-ketoner, slik som aceton, metyletyl-keton etc; dioksan; glym (1,2-dimetoksyetan) og lignende stoffer; vann; eller én eller flere blandinger av slike opp-løsningsmidler. Foretrukne oppløsningsmidler omfatter lavere alkoholer, spesielt etanol, aceton, vann eller blandinger derav. Med N-formyl-L-fenylalanin som forbindelsen med formel I er vann det foretrukne oppløsningsmiddel, ettersom det virker svært virkningsfullt og effektivt og er svært økonomisk med færrest kasseringsproblemer.

Når det forholdsvis uoppløselige salt med formel II dannes, kan den behandlede oppløsning varmes opp for å oppnå oppløsning av aminblandingen og forbindelse I om ønsket. Den behandlede oppløsning avkjøles normalt til en temperatur hvor det kan oppnås selektiv separasjon av fast forbindelse med formel II, vanligvis for å maksimalisere utskillelse og utbytte. Fortrinnsvis avkjøles oppløsningen sakte for å øke oppløsningen av aminsaltene. Den valgte sluttemperatur vil avhenge av forbindelsen med formel I og oppløsningsmiddel-system som anvendes.

Forbindelsen med formel I anvendes i en mengde som kan gi den ønskede faste form av forbindelsen med formel II, slik at den selektivt kan utfelles fra dens tilsvarende (S)-MPPA-salt. Fortrinnsvis anvendes det fra ca. 0,3 til ca. 1,5 ekvivalenter, helst fra ca. 0,5 til ca. 1,0 ekvivalenter, av forbindelsen med formel I. Det kan imidlertid anvendes mer eller mindre forbindelse med formel I om ønsket. Andre syrer, inkludert organiske syrer, f.eks. eddiksyre, eller uorganiske syrer, kan også anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å nøytralisere de gjenværende aminer i blandingen, f.eks. (S)-MPPA, idet slikt nøytralisert amin er oppløselig og således lar seg skille fra den utfelte forbindelse med formel II.

Separasjonen av forbindelsen med formel II kan utføres ved hjelp av hvilken som helst egnet måte for separering av faste stoffer fra væsker, f.eks. filtrering, dekantering, sentrifugering etc Filtrering er foretrukket.

Materialet som skilles fra modervæsken, kan rekrystal-liseres på vanlig måte i det samme eller lignende oppløsnings-middelsystem. For eksempel kan, ved en utførelsesform av oppfinnelsen, en blanding av 1 ekvivalent racemisk l-metyl-3-fenylpropylamin med 0,5-1 ekvivalent N-formyl-L-fenylalanin i 1-12 deler vann, fortrinnsvis 3-4 deler vann, oppvarmes til 50-60°C inntil en oppløsning er oppnådd. Dersom bare 0,5 ekvivalent N-formyl-L-fenylalanin anvendes, tilsettes fortrinnsvis 0,5 ekvivalent av en uorganisk eller organisk syre, slik som saltsyre, svovelsyre, maursyre eller eddiksyre. Oppløsningen avkjøles sakte og omrøres ved 20°C i 1-24 timer. Etter filtrering og vasking oppslemmes saltet med formel II i 3-10 deler vann, fortrinnsvis 3-4 deler vann, og oppvarmes til 50-60°C inntil en oppløsning er oppnådd. Oppløsningen avkjøles til 20°C og omrøres i 2-24 timer, hvorved man får en renset forbindelse med formel II i ca. 70 % utbytte.

Etter det ønskede antall rekrystalliseringer kan saltet med formel II spaltes ved omsetning med sterk syre eller sterk base, fortrinnsvis sterk base, ved hjelp av teknikker som er godt kjent innen faget. Ikke mer enn 1 ekvivalent base bør fortrinnsvis brukes. Egnede syrer og baser omfatter vandig HC1-, NaOH-, KOH-oppløsninger etc. For eksempel kan et N-formyl-L-fenylalaninsalt med formel II oppslemmes med 4 deler vann og pH reguleres til 12-13 med NaOH (1 ekvivalent) for å spalte saltet og danne det frie (R)-MPPA.

Det frie (R)-MPPA kan behandles på vanlig måte for separasjon. For eksempel kan det frie (R)-MPPA ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et vannblandbart oppløs-ningsmiddel, slik som metylenklorid, etylacetat, dietyleter, t-butylmetyleter, og særlig toluen. Ekstraktet kan så inn-dampes og (R)-MPPA destilleres, hvorved man får R-MPPA i høy renhet, fortrinnsvis i over 95 % enantiomerisk renhet.

Modervæskene fra krystallisasjonene inneholder (S)-MPPA i saltform. Slikt (S)-MPPA kan skilles fra modervæsken og underkastes racemisering, f.eks. ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet i BRD Offenlegungsschrift nr. 2.903.589. En utførel-sesf orm omfatter oppvarming av (S)-MPPA med Raney-nikkel i en ^-atmosfære. Fortrinnsvis er ^-trykket fra ca. 10 til ca.

500 bar, og temperaturen er fra ca. 50 til ca. 300°C. Racemi-seringen utføres fortrinnsvis i hovedsakelig fravær av opp-løsningsmiddel. Det racemiserte materiale kan så anvendes (resirkuleres) som et utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

For eksempel kan modervæskene som inneholder (S)-MPPA samles opp og deres pH reguleres til pH 12-13. Det således dannede, frie (S)-MPPA kan ekstraheres med hvilket som helst egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, men fortrinnsvis toluen. Etter inndamping av oppløsningsmidlet fås anriket (S)-MPPA. Dette kan varmes opp med 0,02-0,1 del vann og fuktig Raney-nikkel i en autoklav i 10-20 timer ved 100-200°C og ved et trykk på 1034 kg pascal hydrogen (150 psi hydrogen) i et egnet tidsrom, vanligvis ca. 16-20 timer. Forholdsvis rent racemisk l-metyl-3-fenylpropylamin fås etter frafiltrering av katalysatoren og destillering av aminet.

Den oppløsende forbindelse med formel I utvinnes også lett for videre bruk. Ved en utførelsesform, etter at (R)-MPPA og (S)-MPPA er blitt ekstrahert som beskrevet ovenfor, kan de gjenværende væskefaser samles opp og oppkonsentreres på vanlig måte. pH kan reguleres til 2 med sterk syre, slik som HC1, og det kan avkjøles for å utfelle forbindelsen med formel I. Forbindelsen med formel I, f.eks. N-formyl-L-fenylalanin, kan så fraskilles f.eks. ved filtrering for videre bruk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

De følgende eksempler er ment å illustrere, men ikke begrense, oppfinnelsen.

Eksempel 1

a) Saltdannelse

Til en suspensjon av 1,932 kg (10 mol) N-formyl-L-fenylalanin i 12,66 1 vann ble 1,492 kg (10 mol) (R,S)-1-metyl-3-fenylpropylamin tilsatt med en gang. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60°C og den klare oppløsning avkjølt sakte inntil krystallisering startet. Suspensjonen ble avkjølt videre til 20°C og omrørt i 24 timer ved 17-22°C. Produktet ble frafiltrert og vasket med 950 ml kaldt vann. Utbytte: 2,485 kg R-MPPA/N-formyl-L-fenylalanin-salt (III), vannfuktet.

Modervæsken ble oppkonsentrert til ca. 9 1 volum, og ved hjelp av saltspaltingsfremgangsmåten beskrevet nedenunder ble 741,7 g (49,7 %) anriket (S)-MPPA og 853 g (44,1 %) N-formyl-L-fenylalanin utvunnet.

b) Rekrystallisering

Det vannfuktede salt III (2,485 kg) fra trinn a) ble rekrystallisert fra 5,1 1 vann ved å varme opp til 60°C og avkjøle sakte til 20°C. Etter omrøring i 20 timer ved 20°C ble produktet frafiltrert, vasket med 750 ml kaldt vann og tørket i en vakuumovn ved 60°C. Utbytte: 1,34 kg (39 % basert på (R,S)-amin) hvitt R-MPPA/N-formyl-L-fenylalanin-salt (III), sm.p. 138-139°C.

Modervæsken ble oppkonsentrert til ca. 1,5 1 volum, og 147,3 g (10 %) anriket (S)-MPPA og 200,5 g (10,3 %) N-formyl-L-f enylalanin ble utvunnet.

c) Saltspalting

1,33 kg av saltet III ble oppslemmet i 5,16 1 vann, det ble avkjølt til 5-10°C, og pH ble regulert til 12,5-13,0 med 30 % natriumhydroksidoppløsning. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert fire ganger med i alt 6 1 metylenklorid. Etter vasking av de sammenslåtte organiske faser med 3 1 vann ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum, og oljeresten ble destillert ved 50°C/0,7 mbar.

Utbytte: 550 g (R)-MPPA (95 % i saltspalting; 36,8 % totalt)

[a]20:-18,0° (c=5 i cykloheksan)

enantiomerisk renhet: 97,3 % (R)-MPPA.

d) Saltspalting

1,00 kg av saltet III ble oppslemmet i 1,15 1 vann, det ble avkjølt til 10-15°C, og pH ble regulert til 12,5-13,0 med 30 % natriumhydroksidoppløsning (1 ekvivalent). Den resulterende oppløsning ble ekstrahert fire ganger med i alt 2,4 1 toluen ved 25-30°C. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 1 1 vann, oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum, og den oljeaktige rest ble destillert ved 50°C/0,7 mbar.

Utbytte: 406 g (R)-MPPA (93 % i saltspalting; 36,3 % totalt)

[a]<20>:-18,0° (c = 5 i cykloheksan)

enantiomerisk renhet: 97,3 % (R)-MPPA.

e) N- formyl- L- fenylalanin- utvinning

Vannsjiktet fra trinn c) (eller d)) ovenfor ble etter aminekstråksjon regulert til pH 2,0 med konsentrert saltsyre. Suspensjonen ble omrørt ved 10°C i 2 timer og produktet frafiltrert, vasket med 7 1 kaldt vann og tørket under vakuum ved 60°C.

Utbytte: 685 g (35,5 %) N-formyl-L-fenylalanin

sm.p.: 167°C

enantiomerisk renhet: 99,9 % 1

total utvinning av N-formyl-L-fenylalanin:

1738,5 g (90 %).

Eksempel 2

a) Saltdannelse

Til en suspensjon av 97,8 g (0,4 mol) N-metansulfonyl-L-fenylalanin i 1,1 1 aceton ble 60 g (0,4 mol) (R,S)-1-metyl-3-fenylpropylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling inntil en klar oppløsning var oppnådd og så avkjølt til 20°C. Etter omrøring i 24 timer ble produktet frafiltrert, vasket og tørket under vakuum.

Utbytte: 75 g (48,5 %) (R)-MPPA/N-metansulfonyl-L-fenylalanin-salt (IV).

b) Rekrystallisering

74 g av det anrikede salt IV ble rekrystallisert fra 770 ml varm aceton. Etter avkjøling til 20°C og omrøring i 24 timer ble produktet frafiltrert, vasket og tørket under vakuum.

Utbytte: 50,1 g (67,7 % ved rekrystallisering) av salt

IV.

Sm.p.: 171,5-172°C

optisk rotasjon: [a]^w=2,9° (c = 5 i CHgOH) enantiomerisk renhet (amin): 95 % R.

Det frie (R)-MPPA kan fås fra saltet IV ved hjelp av den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ovenfor.

Eksempel 3

a) Saltdannelse

Til en suspensjon av 96,6 g (0,5 mol) N-formyl-L-fenylalanin i 606 ml vann ble 30,1 g (0,5 mol) eddiksyre og 149,2 g (1 mol) (R,S)-l-metyl-3-fenylpropylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60°C, og den resulterende klare oppløsning ble sakte avkjølt inntil krystallisering startet. Suspensjonen ble avkjølt videre til 3°C og omrørt i 24 timer ved 0-5°C. Produktet ble filtrert fra og vasket to ganger med 45 ml kaldt vann, hvorved man fikk etter tørking ved 60°C: 150,0 g R-MPPA/N-formyl-L-fenylalanin-salt (V).

b) Rekrystallisering

Saltet V (146,3 g) fra trinn a) ovenfor ble rekrystallisert fra 438 ml vann ved å varme opp til 60°C og avkjøle sakte til 3°C. Etter omrøring i 24 timer ved 0-5°C ble produktet frafiltrert, vasket to ganger med 65 ml kaldt vann og tørket i en vakuumovn ved 60°C, hvorved man fikk: 137,2 g (41 % basert på (R,S)-MPPA) hvitt R-MPPA/N-formyl-L-fenylalanin-salt (V), sm.p. 136-137°C; enantiomerisk renhet (MPPA): 96,8 % R.

(S)-MPPA-utvinningen, saltspaltingen og N-formyl-L-fenylalanin-utvinningen kan utføres som i eksempel 1 ovenfor.

Ved hjelp av hovedsakelig de samme utkrystalliserings-fremgangsmåter som beskrevet ovenfor, under anvendelse av de mengdene av racemisk amin (R,S-MPPA), de oppløsende syrer og oppløsningsmidlene som er angitt i de første tre spaltene i tabell 1 nedenunder, ble resultatene (utbytte og enantiomerisk renhet som % (R)-MPPA) som er angitt i de fire spaltene til høyre i tabell 1, oppnådd:

Mens foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet i forbindelse med de bestemte utførelsesformene som er angitt ovenfor, vil mange alternativer, modifikasjoner og variasjoner derav være åpenbare for personer med gjennomsnittlig fagkunn-skap innen teknikken. Alle slike alternativer, modifikasjoner og variasjoner er ment å falle innenfor ånden og omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for oppløsning av en blanding av (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin og (S)-l-metyl-3-fenylpropylamin, karakterisert ved at:A. En oppløsning som inneholder blandingen eller oppløselige salter derav bringes i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse formel I

hvorved det dannes et salt med formel II

som selektivt utf elles fra oppløsningen; hvor R er -COR"<*>" , -CONR 2R<3> eller -S02R<4>; R <1> er H, alkyl, substituert alkyl, alkoksy, substituert alkoksy, allyloksy, fenyl, substituert fenyl, fenyloksy, substituert fenyloksy, benzyl, substituert benzyl, benzyloksy, substituert benzyloksy eller 2-furanyl-2 3 metoksy; R og R kan være like eller forskjellige og er hver uavhengig av hverandre valgt blant H, alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl og substituert benzyl; og R 4 er alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller substituert benzyl; og B. Det utfelte salt med formel II skilles fra opp-løsningen; hvor de følgende definisjoner benyttes: alkyl: en rett eller forgrenet karbonkjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer; substituert alkyl: en alkylgruppe hvor minst ett H-atom er erstattet med et fluor-, klor- eller bromatom; og substituert fenyl og substituert benzyl: en fenyl- eller benzylgruppe hvorpå minst ett H-atom i fenylringen er erstattet med fluor, klor, brom, nitro, alkyl eller alkoksy.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen omfatter vann, lavere alkanoler, lavere alkylketoner eller blandinger derav som opplø sningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oppløsningen omfatter vann, etanol, aceton eller blandinger derav som oppløsnings-middel .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av forbindelsen, med formel I tilsatt til opplø sningen er fra ca. 0,3 til ca. 1,5 ekvivalenter i forhold til (R)-l-metyl-3-fenylpropyl-amin.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av forbindelsen med formel I tilsatt til oppløsningen er fra ca. 0,5 til ca. 1,0 ekvivalenter i forhold til (R)-l-metyl-3-fenylpropyl-amin.

6. Fremgangsmåte ifølge kravene 2, 3 eller 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er

eller

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at oppløsningen er en vandig opplø sning og forbindelsen med formel I er

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen som er brakt i kontakt avkjøles for å utfelle saltet med formel II.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter å behandle det fraskilte salt med formel II med syre eller base for å spalte saltet og gi en blanding som inneholder fritt (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin eller dets syreaddisjonssalt og . en forbindelse med formel I.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det anvendes opptil 1 ekvivalent base for å spalte saltet.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller krav 11, karakterisert ved at den videre omfatter å bringe blandingen som inneholder fritt (R)-l-metyl-3-fenyl-propylamin i kontakt med et vannublandbart oppløsningsmiddel som ekstraherer fritt (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin, hvorved det fås (1) en ekstraktoppløsning som inneholder ekstrahert (R)-l-metyl-3-fenylpropylamin og (2) en restoppløsning.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at den videre omfatter å surgjøre og avkjøle restoppløsningen for å utfelle forbindelsen med formel I, idet utfellingen skilles fra restoppløs-ningen.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er N-formyl-L-fenylalanin.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter racemisering av (S)-l-metyl-3-fenylpropylaminet i den gjenværende oppløsning.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den videre omfatter å resirkulere det racemiserte materiale for anvendelse ved kontaktbringelsen med forbindelsen med formel I.

17. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II

hvor R er -COR <1> , -CONR 2R<3> eller -S02 R <4> ; R <1> er H, alkyl, substituert alkyl, alkoksy, substituert alkoksy, allyloksy, fenyl, substituert fenyl, fenyloksy, substituert fenyloksy, benzyl, substituert benzyl, benzyloksy, substituert benzyloksy eller 2-furanylmetoksy; R 2 og R 3 kan være like eller forskjellige og er hver uavhengig av hverandre valgt blant H, alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl og substituert benzyl; og R <4> er alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller substituert benzyl; og hvor de følgende definisjoner også er benyttet: alkyl: en rett eller forgrenet karbonkjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer; substituert alkyl: en alkylgruppe hvor minst ett H-atom er erstattet med et fluor-, klor- eller bromatom; og substituert fenyl og substituert benzyl: en fenyl- eller benzylgruppe hvorpå minst ett H-atom i fenylringen er erstattet med fluor, klor, brom, nitro, alkyl eller alkoksy.

18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er CHO, COO-benzyl eller S02 C <H>3 .

19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er

20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er