NO174885B

NO174885B - Fremgangsmåte ved syntese av optisk aktive aminosyrer.

Info

Publication number: NO174885B
Application number: NO892862A
Authority: NO
Inventors: Vincenzo Cannata; Giancarlo Tamerlani; Claudio Calzolari
Original assignee: Mini Ricerca Scient Tecnolog
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-11
Publication date: 1994-04-18
Also published as: EP0351382A2; IT8821323A0; DE68918357T2; YU47906B; IL90845A0; DK172006B1; PL160887B1; DK342389A; DD283997A5; EP0351382A3; FI893369A; AU3805889A; NO892862D0; DK342389D0; KR960005515B1; US5041637A; DE68918357D1; ZA895254B; ATE111888T1; IT1226903B

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for syntese av optisk aktive aminosyrer med formelen

hvori R og Rlf like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, ved å

a) omsette forbindelser med formelen

hvori R og Rx har de ovenfor nevnte betydninger, R2 betyr en nitrilgruppe eller en COR4-gruppe hvori R4 betyr hydroksy eller halogen eller alkoksy, rett eller forgrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller en OCOR5 hvori R5 betyr en alkyl-eller en alkoksygruppe, rett eller foregrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer og R3 betyr hydrogen, en alkyl- eller en alkoksyrest, rett eller forgrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer eller en aryl eller aralkylrest, med en optisk aktiv alkohol med formelen hvor R6 betyr en C5-C7 cykloalkylrest, usubstituert eller substituert med én eller flere Cx-Cg alkylrester, i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, valgt fra alkylhalogenidene som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer og de aromatiske hydrokarboner, eventuelt i nærvær av syrer eller av baser; b) behandler det resulterende par av diastereoisomere estere med formelen hvori R, Rx, R3 og RA har de ovenfor angitte betydninger, i et vannfritt organisk løsningsmiddel med en sterk base såsom et alkalimetallalkoholat som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, eller et amid eller hydrid av et alkalimetall, fortrinnsvis under en inert gassatmosfære, eventuelt poder krystalliseringen ved hjelp av krystaller av den ønskede enkelte diastereoisomere ester; c) behandler den resulterende enkelte diastereoisomere ester med formelen

hvori R, Rlt R3 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, i et vandig surt medium, hvilket gir den ønskede optisk aktive aminosyre med formel (I).

I naturen er det mange optisk aktive aminosyrer som er kjent for sine farmakologiske egenskaper. Det er kjent at den naturlige syntesen av disse aminosyrer fører til aminosyrer med L-konfigurasjon som har farmakologisk aktivitet hos mennesker. (-)-3,4-dihydroksyfenyl-L-alanin, også kjent som 3-hydroksy-L-tyrosin eller som L-(-)-2-amino-3-(3,4-hydroksy-fenyl)propionsyre som foreligger i naturen i noen belgplanter og som er internasjonalt kjent som et anvendelig legemiddel i terapi av Parkinsons sykdom under navnet levodopa, har stor betydning.

Da den kirale syntese som normalt finner sted i naturen for tiden er vanskelig å utføre innenfor området kjemisk syntese, er det nødvendig å finne fremgangsmåter for optisk oppløsning av de racemiske blandinger av aminosyrer eller av forstadier for disse. En fremgangsmåte som brukes for den optiske oppløsning er basert på de forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskapene til diastereoisomere derivater av selve aminosyrene, f.eks. deres salter, estere eller amider, med en optisk aktiv forbindelse.

Den forskjellige løseligheten av de to diastereoisomerer gjør det ofte mulig å skille dem under riktige betingelser ved hjelp av en fraksjonert krystallisering. Harada and Hayakawa Bull, Chem. Soc. Japan, 37, 191, (1964), skilte hydrokloridene av diastereoisomere mentylestere av noen aminosyrer ved å starte krystalliseringen fra en overmettet løsning ved hjelp av en diastereoisomer, mens Halpern and Westley, Chem. Comm., 421, (1965), på lignende måte skilte paratoluensulfonatene av diastereoisomere mentylestere av aminosyrer.

Den optiske oppløsning av racemiske blandinger av fenyl-alanin og av fenylglycin er eksemplifisert i US patent 4.379.941, hvor det også er nevnt den optiske oppløsning av andre aminosyrer såsom 4-hydroksyfenylglycin, 3,4-dihydroksy-fenylalanin, tyrosin og tryptofan ved hjelp av en kroma-tografisk separasjon på kiselgel av diastereoisomere estere som kommer fra forestringen av racemiske blandinger av disse aminosyrer med 1-mentol.

Alle disse fremgangsmåter er særpreget ved at det maksi-male produktutbyttet i den optiske separasjon teoretisk kan nå 50% av den racemiske blanding av diastereoisomerene, og videre viser fremgangsmåten som er beskrevet i US patent 4.379.941 seg å være en spekulativ laboratoriemetode uten noen mulighet for en nyttig industriell utnyttelse.

Fremgangsmåten som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse derimot, er særpreget ved det meget viktige forhold at teoretisk kan hele den racemiske aminosyren overføres i den ønskede diastereoisomer. Videre er denne fremgangsmåten lett å utføre og kan utnyttes industrielt og er derfor et bemerk-elsesverdig fremskritt i forhold til teknikkens stand.

Målet for foreliggende oppfinnelse er en ny fremgangsmåte for syntese av de optisk aktive aminosyrer med formelen

hvor R og Rx, like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Metyl-, etyl-, isopropyl-, propyl-, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert-pentyl-, heksyl- og isoheksylrester nevnes som rette eller forgrenede alkylrester.

Det første trinnet i fremgangsmåten er omsetningen av forbindelser med formelen

hvor R og Rx har de ovenfor nevnte betydninger, R2 betyr en nitrilgruppe eller en COR4-gruppe hvor R4 betyr hydroksy eller halogen eller alkoksy, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, eller OCOR5 hvori R5 betyr en alkyl-eller en alkoksygruppe, rett eller forgrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, og R3 betyr hydrogen, en alkyl- eller en alkoksyrest, rett eller forgrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller en aryl- eller aralkylrest, med en optisk aktiv alkohol med formelen

hvor R6 betyr en C5-C7 cykloalkylrest, usubstituert eller substituert med én eller flere C^ Cf, alkylrester, i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, valgt fra alkylhalogenider inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer og aromatiske hydrokarboner, eventuelt i nærvær av syrer eller baser. Optisk aktive alkoholer som er spesielt egnet for formålet med foreliggende oppfinnelse er optisk aktive cyklo-alkanoler valgt fra d- og 1-mentol, d- og 1-borneol, d- og 1-isomentol, d- og 1-neomentol, d- og l.-neoisomentol, d- og 1-1-cyklohéksyletanol, d- og 1-campholalkohol, d- og i-isoborneol, d- og 1-3-metylcyklopentanol. JL-mentol er spesielt foretrukket blant de ovenfornevnte optisk aktive alkoholer.

På denne måten oppnås et par diastereoisomere estere med formelen

hvori R, Rlf R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger.

Det andre trinnet består av å behandle par av diastereoisomere estere med formel (IV), oppløst i et vannfritt organisk løsningsmiddel med en sterk base såsom et alkalisk alko-holat inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer eller såsom et alkaliamid eller -hydrid, fortrinnsvis under en inertgass-atmosfære, for å oppnå en enkelt diastereoisomer ester med formelen

Det tredje trinnet i fremgangsmåten består i å behandle de enkelte diastereoisomere estere med formel (V) ved hjelp av vandige løsinger av sterke organiske eller uorganiske syrer

eller blandinger derav for å oppnå den optisk aktive aminosyre med formel (I) . Når en eller begge R og Rx betyr en alkylrest, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, er det mulig å oppnå den fullstendige dealkylering ved å bruke mer drastiske temperatur- og tidsbetingelser for reaksjonen. På denne måten oppnås aminosyren med formel (I), hvori R = Rx =

hydrogen, som i L-(-)-konfigurasjonen svarer til L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre, kjent som levodopa.

Omsetningen mellom forbindelser med formel (II) og de optisk aktive alkoholer med formel (III) for å oppnå de racemiske blandinger av diastereoisomeresterne med formel (IV) kan utføres på flere måter. Fortrinnsvis utføres den i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann valgt fra de alifatiske halogenider som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer og de aromatiske hydrokarboner og eventuelt i nærvær av syrer eller baser, avhengig av betydningen av R2.

Når således f.eks. R2 betyr en nitrilgruppe, utføres reaksjonen i nærvær av vandig svovelsyre, alene eller sammen med en alkylsulfonsyre eller en arylsulfonsyre ved reaksjonsblandingens koketemperatur i' et tidsrom mellom ca. 2 og 6 timer, og man fortsetter så med å oppvarme ved koketempera-turen i et tidsrom mellom ca. 2 og 4 timer mens vannet som kommer fra reaksjonen fjernes ved hjelp av en azeotropisk destillasjon. Når R2 betyr en CORA-gruppe hvori R4 er hydroksy, katalyseres reaksjonen med svovelsyre eller med alkylsulfonsyrer eller arylsulfonsyrer, fortrinnsvis metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, eller blandinger derav, ved reaksjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom mellom ca. 2 og 12 timer under fjerning av vannet som kommer fra reaksjonen ved azeotrop destillasjon, mens når R4 er alkoksy, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av sterke baser. Til slutt når R2 betyr en COR4-gruppe hvor RA er halogen eller OCOR5-gruppen, hvori R5 igjen betyr en alkyl- eller en alkoksygruppe, rett eller forgrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, finner reaksjonen fortrinnsvis sted ved en temperatur mellom ca. 0°C og romtemperatur, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk baseakseptor for syre.

Behandlingen av parene av diastereoisomere estere med formel (IV) oppløst i et vannfritt organisk løsningsmiddel ved hjelp av en sterk base såsom et alkalialkoholat inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller et alkaliamid eller hydrid, fortrinnsvis under en atmosfære av en inertgass og eventuelt poding med krystaller av de ønskede diastereoisomere estere, fører til nesten fullstendig overføring av par av diastereoisomere estere i de enkelte mindre løselige diastereoisomere estere med formel

Ved å behandle denne forbindelsen med formel (V) ved hjelp av en vandig sur løsning, oppnås den optiske aktive aminosyren med formel (I).

Et foretrukket aspekt av den foreliggende oppfinnelse består i å utføre fremgangsmåten ut fra en forbindelse med formelen

hvori R, Ri og R3 er som ovenfor definert, og R2 betyr en nitrilgruppe av COR4-gruppen hvori R« er hydroksy. Forbindelsen omsettes med en optisk aktiv alkohol med formelen

hvor R6 betyr en alkyl- eller cykloalkylrest, substituert eller usubstituert, som inneholder fra 3 til 12 karbonatomer.

Reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, fortrinnsvis et alifatisk halogenid eller et aromatisk hydrokarbon, idet toluen er det foretrukne. Reaksjonen utføres i nærvær av en syre valgt fra svovelsyre, vandig eller vannfri metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre eller blandinger derav, og finner sted ved reaksjonsblandingens koketemperatur ved å fjerne vannet som dannes under reaksjonen ved hjelp av en azeotrop destillasjon, skille vannet fra det organiske løsningsmiddel i en hensiktsmessig separator mens det organiske løsningsmiddel resirkuleres kontinuerlig. Reaksjonen varer mellom ca. 2 og 12 timer, og syrekatalysatoren kan fjernes ved hjelp av vasking med vann ved slutten av reaksjonen.

På denne måten oppnås par av diastereoisomere estere med formelen

hvori R, Rlt R3 og R6 har de ovnefor angitte betydninger.

Disse forbindelser med formel (IV) er nye, og derfor er de en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan isoleres ifølge kjente teknikker og karakteriseres, eller de kan gjennomgå den etterfølgende oppløsning i de enkelte diastereoisomere estere direkte i reaksjonsmediet/ hvilket forut er gjort vannfritt ved behandling med et hensiktsmessig dehydratiseringsmiddel såsom f.eks. vannfritt kalsiumklorid eller natriumsuflat, eller ved azeotrop destillasjon. Oppløs-ningen utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel valgt fra alkylhalogenidene som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer og de aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis toluen, ved å tilsette reaksjonsblandingen i en mengde av en sterk base mellom ca. 0,05 og ca. 0,25 molare ekvivalenter beregnet på paret av diastereoisomere estere med formel (IV).

Den sterke basen velges fra alkalialkoholatene som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, eller fra alkaliamidene og -hydridene; kalium-tert-butylat er den foretrukne anvendte sterke base. Den resulterende blanding holdes på en temperatur mellom romtemperatur og ca. 85°C, fortrinnsvis under en atmosfære av en inert gass såsom f.eks. nitrogen i et tidsrom mellom ca. 4»og 24 timer. I løpet av dette tidsrommet starter krystalliseringen av den ønskede enkelte diastereoisomere ester, og den kan hjelpes ved å pode reaksjonsblandingen ved hjelp av en liten mengde av den ønskede diastereoisomere ester.

Krystalliseringen avsluttes ved å kjøle ved en temperatur mellom romtemperatur og 0°C; etter filtrering og tørking får man de enkelte diastereoisomere estere med formelen

hvori R, Rlf R3 og R6 har de ovenfor angitte betydninger.

Disse estere med formel (V) er nye, og de utgjør derfor en ytterligere gjenstand av foreliggende oppfinnelse. Denne krystallisasjonsprosessen i nærvær av en sterk base bevirker omdannelsen av den mer løselige diastereoisomere ester i diastereoisomeren som krystalliserer, og derved får man optisk oppløsning langt forbi de teoretiske 50% beregnet på utgangsparet av diastereoisomere estere av en normal oppløsning ved fraksjonen krystallisering. Faktisk, som det lett kan utledes fra de ikke-begrensende eksempler som heretter er rapportert, er utbyttene av en enkel diastereoisomer ester meget høyt, ca. 90% beregnet ut fra utgangsparet av diastereoisomere estere. Forbindelsene med formel (V) underkastes deretter hydrolyse under sure betingelser for å fjerne gruppene C0R3 og R6.

Når en eller begge av R og Rx betyr en alkyl, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, er det mulig å arbeide under mer drastiske temperatur- og reaksjons-tidsbetingelser for å også oppnå den fullstendige dealkyler-ingen av forbindelsene med formel (V) , og derved får man aminosyren med formel (I) hvori R = Rx = hydrogen, som svarer i L-(-)-konfigurasjonen til L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksy-fenyl)-propionsyren som er kjent som levodopa.

I praksis utføres hydrolysereaksjonen og de eventuelle samtidige dealkyleringsreaksjoner i et surt vandig medium i nærvær av vandige løsninger av saltsyre eller hydrogenbromid eller blandinger derav ved reaksjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom mellom ca. 4 og 24 timer, fortrinnsvis med avdestillering av det oljeaktige sjikt som dannes under en dampstrøm. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, fortynnes med vann, avfarges med aktivt karbon og filtreres over dikalitt. Filtratet bringes til pH 4,5 ved hjelp av en vandig konsentrert løsning av en base, og på denne måten krystalliserer det ønskede produkt med formel (I) og deretter utvinnes det ifølge kjente teknikker.

Forbindelsene med formel (II) hvori R2 betyr en nitrilgruppe og forbindelsene med formel (IV) og (V) er nye, og derfor utgjør de en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Syntesen av mellomproduktene som fører til dannelsen av forbindelsene med formel (VI) er en videre gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Utgangsproduktet for syntesen av disse mellomproduktene er aldehydet med formelen

hvori R og Rx betyr en alkylrest, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, hvorfra de ønskede mellomprodukter kan oppnås ifølge to forskjellige veier som er vist i de følgende reaksjonsskjemaer 1, 2 og 3. Fremgangsmåten ifølge reaksjonsskjerna 1 består i å omsette en molar ekvivalent av et aldehyd med formel (VII) med ca. en molar ekvivalent av et alkalicyanid, fortrinnsvis natriumcyanid, med fra ca. 1 til ca. 2 molare ekvivalenter ammoniumbikarbonat og med fra ca. 0,5 til ca. 1 molare ekvivalenter ammoniumsulfat i en vandig løsning av ammoniumhydroksyd, i nærvær av et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann valgt fra alkylhalogenidene inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis trikloretan, i autoklay ved en temperatur fra ca. 70°C til 110°C i et tidsrom mellom ca. 2 og 8 timer. Det således oppnådde hydantoin med formel (VIII) behandles med en vandig løsning av et alkalihydroksyd, fortrinnsvis natriumhydroksyd, ved reaksjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom mellom ca. 4 og 12 timer, hvilket gir aminosyren med formel (IX). Denne aminosyren acyleres ved behandling med et hensiktsmessig acyleringsmiddel med formelen

hvori R3 betyr en alkyl- eller alkoksyrest, rett eller forgrenet, inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer eller en aryl-eller aralkylrest, X betyr et halogenatom eller en OCOR7-gruppe hvori R7 betyr en rett eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, hvilket gir produktene med formelen (X). Acyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis uten å isolere aminosyren med formel (IX) fra reaksjonsmediet og finner fortrinnsvis sted ved en temperatur mellom ca. 0°C og romtemperatur i et tidsrom fra ca. 0,5 til 6 timer i et pH-område mellom ca. 7 og 12. Forbindelsene med formel (X) adskilles på slutten av reaksjonen ved å felle dem ved sur pH, mellom ca. 1 og 3 ved en temperatur mellom ca. 0°C og romtemperatur.

Det første trinn i fremgangsmåten ifølge reaksjonsskjema

2 består i å fremstille aminonitrilhydrokloridet med formel (XI) ved å omsette en molar ekvivalent av aldehydet med formel (VII) med fra ca. 1 til 3 molare ekvivalenter av et cyanid av et alkalimetall, fortrinnsvis natriumcyanid, og ammoniumklorid i nærvær av fra ca. 3 til ca. 10 molare ekvivalenter ammoniumhydroksyd. Reaksjonen finner sted i vandig løsning i nærvær av et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann valgt fra de aromatiske hydrokarboner og alkylhalogenidene som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur mellom ca. 30°C og 70°C i et tidsrom fra ca. 1 til 8 timer.

Aminonitrilet ekstraheres fra den organiske fasen ved hjelp av en vandig fortynnet løsning av saltsyre hvorfra hydrokloridet med formel (XI) krystalliserer ved metning med gassformig saltsyre eller ved tilsetning av et alkaliklorid eller ammoniumklorid. Hydrokloridet av propionsyreamidet med formel (XII) oppnås ved å hydrolysere forbindelsen ved hjelp av en vandig løsning av saltsyre ved en temperatur mellom rom-temepratur og 50°C i et tidsrom mellom ca. 2 og 24 timer.

Ved, å behandle propionsyreamidet ved hjelp av en vandig løsning av saltsyre ved en temperatur mellom ca. 80°C og ca. 100°C i et tidsrom mellom ca. 1 og 4 timer oppnås aminosyren med formel (IX). Denne aminosyren adskilles fortrinnsvis ikke, men den acyleres i det samme reaksjonsmedium som alle-rede forut beskrevet ved hjelp av et tilsvarende acyleringsmiddel med formel R3-COX (XV) hvori R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, hvilket gir forbindelsene med formel (X).

Aminosyren med formel (IX) kan også oppnås direkte fra aminonitrilet med formel (XI) uten å isolere mellomprodukt-amidet med formel (XII), ved arbeidstemperaturer mellom ca. 80°C og 100°C i et tidsrom mellom ca. 2 og 8 timer.

Fremgangsmåten ifølge reaksjonsskjerna 3 viser acyleringen av hydrokloridet av aminonitrilet med formel (XI) med et acyleringsmiddel med formel R3-COX (XV) , hvori R3 og X har de ovenfor angitte betydninger som gir forbindelsene med formel (XIII).

Acyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel valgt fra et aromatisk hydrokarbon og et alkylhalogenid som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer i nærvær av en organisk tertiær base, fortrinnsvis trietylamin, i et tidsrom mellom ca. 1 og 6 timer ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes så med vandige sure og basiske løsninger, og deretter isoleres forbindelsene med formel (XIII) ved fordampning under vakuum av det organiske løsningsmiddel.

Forbindelsene med formel (XIV) oppnås ved å behandle forbindelsene med formel (XIII) ved hjelp av en vandig løsning av saltsyre ved en temperatur mellom ca. 0°C og 30°C i et tidsrom mellom ca. 0,5 og 4 timer og ved å filtrere reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel (XII), (XIII) og (XIV) er nye, og de utgjør derfor en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formlene (XIII) og (XIV) gir forbindelsene med formel (X) ved behandling med vandige løsninger av saltsyre ved en temperatur mellom ca. 40°C og * 70°C i et tidsrom mellom ca. 4 og 12 timer. ;De etterfølgende beskrevne eksempler er en videre illu-strer ing av fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, men de må ikke anses som begrensende for oppfin-nelsen. ;EKSEMPEL 1 ;5-( 3, 4- dimetoksybenzyl) hydantoin ;En blanding av 215 ml vann, 215 ml 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd, 35,3 g natriumcyanid, 113,3 g ammoniumbikarbonat, 47,5 g ammoniumsulfat og en løsning inneholdende 129,6 g 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd i 900 ml trikloretan oppvarmes ved 90°C i 6 timer i en autoklav og avkjøles deretter og filtreres. ;Det organiske sjiktet kastes, mens det vandige sjiktet konsentreres under vakuum inntil ammoniumhydroksydet er fullstendig fjernet, og deretter avkjøles det. 5-(3,4-dimetoksybenzyl ) hydantoinet krystalliserer, og deretter filtreres det, vaskes med kaldt vann og tørkes under vakuum, hvorved man får 122,8 g av et produkt i et utbytte lik 69%. ;En prøve krystalliseres fra aceton og viser smp. = 162 - 163°C. ;EKSEMPEL 2 ;d, l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-monohydrat ;En blanding av 10 g 5-(3,4-dimetoksybenzyl)hydantion og 20 ml 30% vandig løsning av natriumhydroksyd oppvarmes til koking i 7 timer og avkjøles deretter til romtemperatur og tilsettes 25 ml vann og 8 ml 32% vandig saltsyreløsning. ;4,5 ml eddiksyreanhydrid settes til reaksjonsblandingen i ca. 1 time mens temperaturen holdes på ca. 10°C. Deretter bringes reaksjonsblandingen til pH 7 ved tilsetning av 32% vandig saltsyreløsning, så filtreres den og filtratet surgjøres til pH 1. Oppslemmingen avkjøles til 2°C og filtreres deretter. Det faste stoffet vaskes ved 50°C og gir 10,5 g produkt i et utbytte på 92%. ;EKSEMPEL 3 ;d. l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitrilhydroklorid ;En løsning av 63,4 g 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd i 50 ml metylenklorid settes i løpet av ca. 30 min. mens temperaturen holdes ved ca. 40°C til en løsning bestående av 110 ml vann, 220 ml 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd, 20,9 g natriumcyanid og 35,5 g ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen holdes i 2 timer på 45° til 50°C, og deretter avkjøles den til ca. 25°C og de to sjiktene skilles fra hverandre. Det vandige sjiktet ekstraheres to ganger med 100 ml metylenklorid og kastes deretter, mens det vandige sjiktet, som inneholder nitrilet, ekstraheres med en blanding av 270 ml vann og 37 ml 32% vandig saltsyre. Den vandige løsningen som inneholder hydrokloridet av aminonitrilet holdes under røring i 12 timer, hvorved rian får krystallisering av produtket. Oppslemmingen mettes så med gassformig saltsyre, holdes 2 timer under røring ved romtemperatur og ytterligere 2 timer ved 10°C og til slutt filtreres den. Etter tørking under vakuum oppnås 67 g av hydrokloridet av nitrilet i et utbytte på 78,6%. Produktet viser et smp. = 191°C under spaltning. ;EKSEMPEL 4 ;d, 1-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionamidhydroklorid ;100 g d, l-2-amino-3-(3.4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid oppslemmes i 400 ml 32% vandig løsning av saltsyre og holdes ved romtemperatur i 16 timer og ved 452oC i 30 min.. Suspensjonen filtreres etter kjøling til 2°C, og det faste stoffet vaskes først med 80 ml 32% kald vandig løsning av saltsyre og deretter med aceton; så tørkes det under vakuum ved 40°C og gir 98,7 g produkt i et utbytte på 92%. ;EKSEMPEL 5 ;d, l-N-acetyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)alanin-monohydrat ;26 g dj_l-2-amino-3-(3 ,4-dimetoksyf enyl) propionamid-hydroklorid oppslemmes i 100 ml 32% vandig løsning av saltsyre, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 90°C i to timer, så avkjøles den til romtemperatur og inndampes til tørrhet under vakuum. Resten behandles med 250 ml vann, gjøres alkalisk til pH 9,5 ved hjelp av en 15% vandig løsning av natriumhydroksyd, og ammoniakken fordampes vekk. Så tilsettes 20 ml eddiksyre-anhydridi ca. 1 time mens pH holdes mellom 7 og 8,5 ved hjelp av en 15% vandig løsning av natriumhydroksyd; Reaksjonsblandingens pH bringes til 2 30 min. etter reaksjonens slutt med tilsetning av eddiksyreanhydrid, og etter kjøling til 0°C filtreres suspensjonen. Det faste stoffet vaskes med kaldt vann på filteret og tørkes under vakuum og gir 24,5 g produkt i et utbytte på 86%. ;EKSEMPEL 6 ;dj_l-2-acetamido-3- (3 , 4-dimetoksyf enyl) propionitril ;121,4 g d. l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid oppslemmes i en blanding av 3 00 ml vann og 3 00 ml metylenklorid, og pH innstilles på 6,5 ved hjelp av 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd. Sjiktene skilles fra hverandre, den vandige fasen kastes mens den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og tilsettes 70 ml trietyl- ;amin. Løsningen avkjøles til ca. 10°C og i løpet av ca. 1 time tilsettes 52,5 g eddiksyreanhydrid og deretter 200 ml vann og 50 ml av en 32% vandig løsning av saltsyre. Etter adskillelse av sjiktene kastes den vandige fasen, mens den organiske fasen tilsettes ytterligere 200 ml vann og pH bringes til pH 9 med en 30% vandig løsning av natriumhydroksyd. Sjiktnee skilles fra hverandre, den vandige fasen kastes, mens den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnådde produkt tørkes under vakuum ved 40°C og viser smp. ved 134° til 135°C. 121 g d, 1-2-acetamido-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril oppnås i et utbytte på 97,5%. ;EKSEMPEL 7 ;d, l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalaninmonohydrat ;62 g djJL-2-acetamido-3- (3,4-dimetoksyf enyl) propionitril settes under sterk røring til en 32% vandig løsning av saltsyre. Reaksjonsblandingens temperatur går opp til ca. 55°C og suspensjonen går fullstendig i oppløsning. ;Reaksjonsblandingen holdes på denne temperaturen i 5 timer til under røring, så avkjøles den til ca. 5°C og fortynnes med 200 ml vann. Deretter tilsettes 70 ml av en 30% vandig løsning av natriumhydroksyd, mens temperaturen holdes på ca. 40°C. Produktet krystalliserer ved avkjøling til 2°C, og det filtreres, vaskes med vann på filteret og tørkes under vakuum. 64 g d, 1-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalaninmonohydrat oppnås i et utbytte på 90%. ;EKSEMPEL 8 ;d, 1-2-acetamido-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionamid ;62 g d, l-2-acetamido-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril settes til 100 ml 32% vandig løsning av saltsyre mens temperaturen holdes på 2 5°C i ca. 1 time, så tilsettes 150 ml vann og 100 ml 3 0% vandig løsning av natriumhydroksyd mens temperaturen holds på 25°C. Suspensjonen avkjøles deretter til 2°C og filtreres. Det faste stoffet vaskes på filteret med kaldt vann og tørkes så under vakuum, hvilket gir 63 g produkt i et utbytte på 94,7%. En omkrystallisert prøve av produktet fra N,N-dimetylformamid viser smp. 206°C til 207°C. ;EKSEMPEL 9 ;d, l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalaninmonohydrat ;2,6 g d, l-2-acetamido-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionamid settes under sterk røring til 50 ml av en 32% vandig saltsyre-løsning. Reaksjonsblandingens temperatur går opp til ca. 55°C, ;og denne temperaturen holdes i 5 timer til under sterk røring. ;Så fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml vann og tilsettes ;35 ml 30% vandig løsning av natriumhydroksyd. Etter kjøling til 2°C krystalliserer produktet og filtreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum, hvilket gir 26,2 g d. l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalaninmonohydrat i et utbytte på 92%. ;EKSEMPEL 10 ;d, l-N-propionyl-3,4-dimetoksyfenylalanin ;En suspensjon av 45,04 g 3,4-dimetoksyfenylalanin i 340 ;ml vann oppløses ved tilsetning av en 30% vandig løsning av natriumhydroksyd opp til pH 12. 29,2 ml propionsyreanhydrid tilsettes i ca. 1 time mens pH holdes på ca. 8 ved hjelp av en 30% vandig løsning av natriumhydroksyd. 24 ml av en 32% ;vandig saltsyreløsning tilsettes deretter, og den vandige fasen behandles to ganger med 100 ml trikloretan. Triklor-etanvaskefåsene samles og ekstraheres med 80 ml vann. Det vandige ekstraktet vaskes med 50 ml trikloretan og samles deretter til den vandige fasen. Den vandige løsningen sur- ;gjøres så til pH 3 ved hjelp av en 32% vandig løsning av saltsyre, og produktet begynner å krystallisere. Etter ca. 30 ;min. surgjøres blandingen videre til pH 2 og avkjøles til ca. ;5°C. Det krystallinske faste stoff filtreres, vaskes på ;filteret først med vann, så med toluen og til slutt med petroleter, hvilket etter tørking under vakuum gir 44,1 g produkt i et utbytte på 78,3%. En prøve av produktet, videre renset ved krystallisering fra n-butylacetat viser smp. 142 - 143°C. ;EKSEMPEL 11 ;d. l-N-karbometoksy-3,4-dimetoksyfenylalanin ;En blanding inneholdende 45 g 3,4-dimetoksyfenylalanin og 20 ml 30% vandig løsning av natriumhydroksyd i 200 ml vann tilsettes 17 ml metylkloroformiat i ca. 1 time mens pH holdes mellom 7 og 8 ved hjelp av en vandig løsning av natriumhydroksyd og temperatur mellom 10°C og 15°C. Deretter vaskes reaksjonsblandingen to ganger med 50 ml metylenklorid og avfarges så ved hjelp av 2,5 g aktivt karbon og filtreres over dikalitt. Filtratet surgjøres til pH 2 ved hjelp av en 32% vandig løsning av saltsyre, og produktet ekstraheres en gang med 200 ml og to ganger med 75 ml metyletylketon. De samlede organiske ekstraktene vaskes med 100 ml av en 10% vandig løsning av natriumsuflat og tørkes så ved vannfritt natriumsuflat, avfarges ved hjelp av avfargingsjord og inndampes til tørrhet under vakuum. Resten størkner først og krystalliseres deretter fra toluen. Etter filtrering, vasking med toluen og tørking under vakuum, får man 45,8 g rent produkt med smp. 116°C til 117°C i et utbytte på 81%. ;EKSEMPEL 12 ;d, l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester [ d, 1 + 1^1] ;En blanding av 20,3 g 1-mentol og 24,82 g d, l-N-acetyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril i 100 ml toluen oppvarmes ved 70°C og tilsettes i 30 min. en blanding av 5,2 ml metansulfonsyre og 3,6 ml 57% vandig løsning av svovelsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til koking i 5 timer, og deretter fjernes vann fra toluen ved hjelp av en hensiktsmessig separator ved koking i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til ca. 85°C og tilsettes 50 ml vann. Sjiktene adskilles, den vandige fasen ekstraheres med 2 0 ml toluen og kastes deretter, mens toluenfåsene samles og inndampes til tørrhet, hvilket gir en oljeaktig rest inneholdende en racemisk blanding av d, 1- og 1, l-N-acetyl-3,4-dimetoksy-fenylalaninmentylestere. Utbyttet, beregnet ut fra utgangs-materialet dJLl-N-acetyl-3-( 3,4-dimetoksyf enyl) propionitril, er ca. 95%. ;EKSEMPEL 13 ;djJ^-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester f d. 1 + 1*1]

En blanding av 100 g d, l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenyl-alaninmonohydrat, 71,2 g 1-mentol og 5,2 g p-toluensulfonsyre i 350 ml toluen kokes under røring i 5 timer mens vannet som kommer fra reaksjonen fjernes ved azeotrop destillasjon med en hensiktsmessig separator. Den oppnådde produktmengde bestem-mes ved HPLC og viser 119,5 g i et forestringsutbytte på 84%.

EKSEMPEL 14

d- N- acetyl- 3. 4- dimetoksvfenylalanin- l- mentvlester Td. 11

Reaksjonsblandingen fra eksempel 13 avkjøles langsomt under nitrogenatmosfære til ca. 65°C, og ved denne temperaturen podes krystalliseringen ved tilsetning av en liten mengde d-N-acetyl-3 , 4-dimetoksyfenylalanin-JL-mentylester. 7 g kalium-tert-butylat settes til reaksjonsblandingen som langsomt kjøles under røring i 12 timer. Så tilsettes 100 ml vann og 3,56 ml eddiksyre til reaksjonsblandingen som røres i 1 time og oppvarmes til 85°C inntil fullstendig oppløsning. Løsningen avkjøles langsomt, og ved ca. 75°C podes krystalliseringen ved tilsetning av en liten mengde d-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-! -metnylester. Suspensjonen filtreres ved en temperatur på ca. 2 0°C, det faste produktet vaskes på filteret med toluen og med vann, og tørkes til slutt under vakuum. 112,3 g d-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester oppnås i et utbytte på 94% i forhold til den racemiske blanding av d, acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylesteren og i 79% i forhold til d, l-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalaninmonohydratet. Produktet viser smp. = 152°C -153°C og [a]D<20>= -6,9° (c = 1% i kloroform).

EKSEMPEL 15

d, l-N-benzo<y>l-3,4-dimetok<s>yfenylalanin-l-mentylester

[d^l + 1^1]

17,2 g 1-mentol og 1,8 g p-toluensulfonsyre settes til en suspensjon av 32,93 g djJL-N-benzoyl-3,4-dimetoksyf enylalanin i 300 ml toluen, og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking i ca. 5 timer under fjerning av reaksjonsvann ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en hensiktsmessig separator. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. 50°C, vaskes en gang med 50 ml vann for å fjerne p-toluensulfonsyren, inndampes til tørrhet og gir en oljeaktig rest inneholdende 44,6 g produkt, bestemt ved HPLC, i et utbytte på 95%.

EKSEMPEL 16

l-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester \ 1 . 1]

d, l-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester som kommer fra eksempel 15 fortynnes med 300 ml toluen, og blandingen oppvarmes til koking og tørkes ved avdestillering av ca. 50 ml løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. 65°C og tilsettes under nitrogenatmosfære 2 g kalium-tert-butylat og 500 mg d-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester. Reaksjonsblandingen holdes under røring i ca. 8 timer med senkning av temperaturen først til romtemperatur og deretter til ca. 10°C. Suspensjonen filtreres deretter, og det oppnådde faste stoff vaskes på filteret først med vann og deretter med toluen, hvilket etter tørking under vakuum gir 4 0,3 g rent produkt i et utbytte på 9 0% beregnet ut fra utgangsblandingen av diastereoisomere estere. En prøve av l-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester omkrystallisert i etylalkohol viser smp. 14 6°C til 147°C og [a]D2<0>= + 11,3° (c = 1% i kloroform).

EKSEMPEL 17

d-N-propionyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester [ d, 1]

En blanding av 42,2 g d^JL-N-propionyl-3,4-dimetoksyf enylalanin, 26,95 g l-mentol og 2,85 g p-toluensulfonsyre i 180 ml toluen oppvarmes til koking under røring i ca. 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, vaskes tre ganger med 50 ml vann og tørkes ved azeotrop destillasjon idet vannet skilles fra ved hjelp av en hensiktsmessig separator. Den tørkede toluenløsning avkjøles til 60°C, tilsettes 0,84 g kaliumtert-butylat og holdes i 12 timer under røring under kjøling til romtemperatur. Den resulterende suspensjon filtreres, og det oppnådde faststoff omkrystalliseres fra toluen og gir 38,7 g produkt i et utbytte på 61,4%. Det krystalliserte produkt viser smp. 129° til 130°C og [a]D<20> =

-5,4° (C = 1% i kloroform).

EKSEMPEL 18

d-N-karbometoksy-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester f d, 1]

En blanding av 43,2 g d, l-N-karbometoksy-3.4-dimetoksyfenylalanin, 27 g l-mentol og 3 g p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen oppvarmes til koking i 4 timer mens vannet som dannes under reaksjonen fjernes ved hjelp av en hensiktsmessig separator. Reaksjonsblandingen kjøles til ca. 50°C, vaskes tre ganger med 50 ml vann og oppvarmes så igjen til koking, hvor-under destillasjonsvannet fullstnedig fjernes med en hensiktsmessig separator. Reaksjonsblandingen avkjøles så til romtemperatur under nitrogenatmosfære, tilsettes 1,6 g kalium-tert-butylat og holdes under røring i 24 timer. Suspensjonen avkjøles til 0°C og filtreres. Det faste stoffet tørkes og krystalliseres fra metylalkohol og gir 45 g produkt i et utbytte på 71%. Produktet viser smp. 114°C til 115°C og [a]D<20> = -18,6° (c = 1% i kloroform).

EKSEMPEL 19

L-(-)- 2- amino- 3-( 3. 4- dihydroksvfenyl) propionsyre

En blanding av 40,5 g d-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester , 2 0 ml vann, 20 ml eddiksyre og 35 ml vandig 48% hydrogenbromid oppvarmes til koking under røring i 5 timer mens den oljeaktige fase destillerer av under damp-strøm og den kondenserte vandige fase resirkuleres, <y>tter-ligere 6 ml 48% vandig hydrogenbromid settes til reaksjonsblandingen, som oppvarmes til koking mens damp destillerer av inntil reaksjonsblandingens koketemperatur når 118°C, deretter oppvarmes reaksjonsblandingen ved denne temperatur i 6 timer til. Reaksjonsblandingen avkjøles så, fortynnes med 100 ml vann, avfarges på aktivt karbon og filtreres på dikalitt. Filtratet bringes til pH 4,5 ved hjelp av 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd og avkjøles til 5°C, hvilket gir en voluminøs felling som filtreres og vaskes på filteret, først med vann og deretter med aceton. Etter tørking under vakuum ved 40°C får man 17,7 g rent produkt i et utbytte på 89,8%. Dette produktet viser [a]D<13> = -12,9° (c = 5,12% i 1 N saltsyre) .

EKSEMPEL 20

L-(-)- 2- amino- 3-( 3. 4- dihvdroksyfenyl) propionsyre

En blanding av 8,6 g d-N-propionyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester 8 ml av en 32% vandig løsning av saltsyre og 8 ml av en 50% vandig løsning av hydrogenbromid oppvarmes til koking i 1,5 timer, og deretter destilleres den oljeaktige fase fra under resirkulering av den vandige fase. Destilla-sjonen stoppes etter at temperaturen når 118°C, og oppvarmingen fortsetter i ytterligere 5 timer ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen avkjøles så, fortynnes med 12,5 ml vann,

avfarges på aktivt karbon og filtreres på dikalitt. Filtratet bringes til pH 4 ved hjelp av en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd, og suspensjonen som dannes avkjøles til 5°C i 1 time. Det utfelte faste stoff filtreres, vaskes på filteret

med vann og aceton og tørkes under vakuum, hvilket gir 3,6 g ren levodopa med [a]D<13> = -12,9° (c = 5,12% i 1 N saltsyre), i et utbytte på 89%.

EKSEMPEL 21

L-(-)- 2- amino- 3-( 3, 4- dihydroksvfenvl) propionsyre

En blanding av 11,7 g l-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester og 48 ml av en 48% vandig løsning av hydrogenbromid oppvarmes ved koking i 4 timer og avkjøles så til romtemperatur og fortynnes med 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres tre ganger med 30 ml metylenklorid og konsentreres så under vakuum. Resten fortynnes med 60 ml vann og bringes til pH 4,5 ved tilsetning av en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd. Den oppnådde suspensjon holdes på 5°C i ca. 1 time og filtreres så, og det faste stoff vaskes på filteret med vann og aceton og tørkes under vakuum, hvilket gir 3,7 g produkt med [a]D<20> = -12,1° (c = 5,12% i 1 N saltsyre) . Utbyttet tilsvarer 75%.

Ved å gå frem på analog måte oppnås L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre ved å starte fra d-N-karbometoksy-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

Claims

1. Fremgangsmåte ved syntese av optisk aktive aminosyrer med formel

hvori R og Rlf like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, rett eller forgrenet, som inneholder 1 til 6 karbonatomer,karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med formelen hvori R og Rx har de ovenfor angitte betydninger, R2 betyr en nitrilgruppe eller en COR4-gruppe, hvori R4 betyr hydroksy eller halogen eller alkoksy, rett eller forgrenet, som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eller OCOR5, hvori R5 betyr en alkyl- eller alkoksygruppe, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og R3 betyr hydrogen, en alkyl-eller alkoksyrest, rett eller forgrenet, som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller en aryl- eller aralkylrest, med en optisk aktiv alkohol med formelen hvori R6 betyr en C5-C7 cykloalkylrest, usubstituert eller substituert med én eller flere C1- C6 alkylrester, i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, valgt fra alkylhalogenidene som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer og de aromatiske hydrokarboner, eventuelt i nærvær av syrer eller av baser; b) behandler det resulterende par av diastereoisomere estere med formelen hvori R, Rx, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, i et vannfritt organisk løsningsmiddel med en sterk base såsom et alkalimetallalkoholat som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, eller et amid eller hydrid av et alkalimetall, fortrinnsvis under en inert gassatmosfære, eventuelt poder krystalliseringen ved hjelp av krystaller av den ønskede enkelte diastereoisomere ester; c) behandler den resulterende enkelte diastereoisomere ester med formelen hvori R, Ri, R3 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, i et vandig surt medium, hvilket gir den ønskede optisk aktive aminosyre med formel (I).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at når én av eller både R og R-t betyr en alkylrest, rett eller forgrenet, som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, forlenges behandlingen i vandig surt medium opp til den fullstendige dealkylering av forbindelsen med formel (V), hvilket gir den optisk aktive aminosyre med formelen (I) hvori R = Rx = hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som optisk aktive alkoholer med formel (III) anvender optisk aktive cyklo-alkanoler valgt fra d- og l-mentol, d- og !-borneol, d- og i-isomentol, d- og 1-neomentol, d- og 1-neoisomentol, d- og 1-1-cykloheksyletanol, d og 1-kanfolalkohol, d- og 1-isoborneol, d- og 1-3-metylcyklopentanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at l-mentol anvendes som optisk aktiv cykloalkanol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en nitrilgruppe eller en COR4-gruppe, hvori R4 er hydroksy.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 5, karakterisert ved at reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) utføres i nærvær av syrer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 5, karakterisert ved at reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) utføres i toluen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at overføringen av parene av diastereoisomere estere med formel (IV) i de enkelte diastereoisomere estere med formel (V) utføres i et organisk løsningsmiddel valgt fra alkylhalogenidene som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer og de aromatiske hydrokarboner ved å anvende fra 0,05 til 0,25 molare ekvivalenter av en sterk base ved en temperatur mellom romtemperatur og 85°C i et tidsrom mellom 4 og 24 timer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som organisk løs-ningsmiddel anvendes toluen og som sterk base kalium-tert-butylat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at trinnet c) utføres med vandige løsninger av saltsyre eller hydrogenbromid eller blandinger derav ved reaksjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom mellom 4 og 24 timer.

11. Forbindelse, karakterisert ved at den er d. 1-2-acetamido-3-(3,4-dimetoksyfeny1)propionitril.

12. Forbindelser karakterisert ved formelen som en diastereoisomer blanding eller som en enkelt diastereoisomer, hvori R og Rx er en C^-C^ alkylrest, R3 betyr en C^-Cs alkylrest, alkoksyrest eller en fenyl- eller fenylalkyl-rest, og R6 er som forut definert.

13. Forbindelse ifølge krav 12 karakterisert ved at den er d, 1-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

14. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er d. 1-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

15. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er d-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

16. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er d-N-propionyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

17. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er d-N-karbo-metoksy-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

18. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er l-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin-l-mentylester.

19. Anvendelse av forbindelsene ifølge kravene 11 til 18 ved syntese av L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre, ved fremgangsmåten ifølge krav 1.