KR960005515B1 - 광학적 활성이 있는 아미노산의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

광학적 활성이 있는 아미노산의 합성방법
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을
Figure kpo00001
이식에서 R와 R1은 같거나 상이하며 수소를 나타내거나 또는 1 내지 6의 탄소원자를 포함하는 직쇄나 측쇄의 알킬이고, R2는 니트릴기 또는 COR4기를 나타내고 이식에서 R4는 수소를 나타내거나 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알콕시 또는 OCOR3를 나타내고 이식에서 R5는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 알콕시기를 나타내고 그리고 R3은 수소를 나타내거나 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 알콕시기 또는 아릴이나 아랄킬기를 나타내고, 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성있는 알코올과 반응시켜
R6-OH (Ⅲ)
d 또는 1
이식에서 R6은 3 내지 12의 탄소원자를 포함하고 치환 되거나 치환되지 않는 알킬이나 시클로알킬기를 나타내고 일반식(Ⅳ)의 한쌍의 디아스테레오이소머(diastereoisomer)에스테르를 얻는
Figure kpo00002
[d,d+1,d] 또는 [d,1+1,1]
이것은 염기성매체에 용해되어 일반식(Ⅴ)의 단일의 디아스테레오이소머 에스테르가 되고
Figure kpo00003
[d,d] 또는 [1,d] 또는 [d,1] 또는 [1,1]
이로부터는 산매체에서 처리하여 일반식(I)의 소요의 광학적으로 활성이 있는 아미노산을 얻으며, 일반식(I)의 광학적 활성있는 아미노산의 합성방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00004
d 또는 1
이 식에서 R와 R1은 같거나 상이하고 수소를 나타내거나 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기이다.
천연물에는 그 약리학적 성질이 알려진 광학적 활성있는 아미노산이 많이 있다. 이러한 아미노산의 천연적 합성은 사람에 약리학적 활성이 부여된 L 배열로된 아미노산을 제공한다. 자연에서 콩과식물속에 존재하고 레보도파(levodopa)라는 명칭으로 파킨스병의 치료에 효능있는 것으로 국제적으로 알려지고 또는 3-히드록시-L-티로신 또는 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-히드록시페닐) 프로파논산으로서 알려진 (-)-3,4-디히드록시페닐-L-알라닌은 매우 중요하다.
자연에서 통상적으로 발생하는 키랄(chiral)합성은 현재 화학적 합성의 분야에서 실시하기에는 곤란하므로 아미노산의 또는 이들의 선구물질의 라세미 혼합물의 광학적 해결을 위한 방법을 발견하는 것이 필요하다. 광학적 해결에 사용된 방법은 예를 들면 광학적 활성화합물을 가진 아미노산의 염, 에스테르 또는 아미드와 같이 아미노산 자체의 디아스테레오이소머의 상이한 화학적-물리적 성질에 근거한다. 두가지의 디아스테레오이소머의 상이한 용해도는 종종 적절한 조건에서 분류 결정화의 수단에 의하여 이들의 분리가 가능케한다.
Harada and Haykawa Bull. Chem. Soc. Japan, 37, 191,(1964)는 디아스테레오이소머의 수단에 의하여 과포화된 용액의 결정화를 출발로하여 몇명 아미노산의 디아스테레오이소머 메틸 에스테르의 염화수소를 분리하였으며 한편으로 Halpern and Westley, Chem, Comm., 421(1965)는 유사하게 아미노산의 디아스테레오이소머 메틸에스테르의 파라-톨루엔 술포네이트를 분리하였다.
페닐알라닌의 그리고 페닐글리신의 라세미 혼합물의 광학적 해결은 미국특허 제4,379,941호에 예시되어 있는데 여기서 (-)-메탄올로서 이러한 아미노산의 라세미 혼합물의 에스테르화에서 얻는 디아스테레오이소머 에스테르의 실리카겔에서의 크로마토그래프 분리의 수단에 의하여 4-히드록시페닐글리신, 3,4-디히드록시페닐알리닌, 티로신 및 트립토판과 같은 다른 아미노산의 광학적 해결을 명명한다.
이러한 모든 방법은 광학적 분리에서의 생성물의 최대 회수가 디아스테레오이소머의 50% 라세미 혼합물에 이론적으로 도달할 수 있으며 그리고 더우기 미국특허 제 4,379,941호에 기술된 방법은 분명히 유용한 산업적 개발의 어떤 가능성이 없는 초상적인 실험실적 방법인 것을 나타낸다.
반대로 본 발명에 기술된 방법은 이론상 전체 라세미 아미노산을 필요한 디아스테레오이소머로 변형시킬 수 있다는 매우 중요한 사실을 특징으로 한다. 더우기 이 방법은 실시가 용이하며 산업적으로 개발이 가능하고 그러므로 선행기술에 비하여 현저히 진보된 것이다. 본 발명의 목적은 일반식(I)의 광학적 활성 있는 아미노산의 신규의 합성방법이 된다.
Figure kpo00005
(+) 또는 (-)
이식에서 R와 R1은 같거나 상이하고 수소원자를 나타내거나 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기이다. 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, n-부틸, 제2-부틸, 제3-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 제3-펜틸, 헥실 및 이소헥실기는 직쇄나 측쇄의 알킬기로서 정의된다.
이 방법의 제1단계는 일반식(Ⅱ)의 화합물을
Figure kpo00006
(+), (-)
이식에서 R와 R1은 상이한 의미를 가지고 R2는 니트릴기나 COOH 기를 나타내고 R3는 수소를 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알콕시 또는 OCOR5를 나타내고 이때 R5는 1 내지 6 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 알콕시기를 나타내고 그리고 R3은 수소 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 알콕시기 또는 아랄 또는 아랄킬기이고, 임의로 산이나 염기의 존재하에서 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 알킬할로겐화물에서 선택되고 물과 혼합되지 않는 유기 용매와 방향족 탄화수소에서 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성의 알코올과 반응시키며
R6-OH (Ⅲ)
(+) 또는 (-)
이식에서 R6은 3 내지 12의 탄소원자를 가지며 치환되거나 치환되지 않은 알킬이나 또는 시클로 알킬기를 나타낸다. 본 발명의 목적에 특별히 적합한 광학적 활성의 알코올은 (+)- 및 (-)-멘톨, (+) 및 (-)-보르네올, (+) 및 (-)-이소멘톨, (+)- 및 (-)- 네오멘톨, (+)- 및 (-)-네오이소멘톨, (+)- 및 (-)-1-시클로헥실 에탄올, (+)- 및 (-)-캄폴알코올, (+)- 및 (-)-이소보르네올, (+)- 및 (-)-3-메틸시클로펜탄올에서 선택된 광학적 활성의 시클로 알칸올이 된다. (-)-멘톨은 위에서 거론한 광학적 활성의 알코올중에서 특별히 바람직하다. 이 방법으로 일반식(Ⅳ)의 디아스테레오이소머 에스테르를 수득하고
Figure kpo00007
[(+),(+)+(-)(+)] 또는 [(+),(-)+(-),(-)]
이식에서 R, R1, R3및 R6은 위에서 나타낸 의미를 가진다. 제2단계는 일반식(Ⅴ)의 단일의 디아스테레오이소머를 얻기 위하여
Figure kpo00008
[(+),(+)] 또는 [(-),(+)] 또는 [(+),(-)] 또는 [(-),(-)]
무수물 유기용매에 용해된 일반식(Ⅳ)의 전술한 한쌍의 디아스테레오이소머를 바람직하게는 비활성 가스의 분이기에서 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 알칼린 알콜레이트와 같은 또는 알킬리아미드 또는 할라이드와 같은 강염기와 반응시키는 것으로 구성된다.
이 방법의 제3단계는 일반식(I)의 광학적활성의 아미노산을 수득하기 위하여 강한 유기 또는 무기산 또는 이들의 혼합물의 수용액의 수단에 의하여 일반식(Ⅴ)의 단일의 디아스테레오이소머의 에스테르를 반응시키는 것으로 구성된다. R 과 R1의 하나나 둘모두가 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타낼 때 더욱 극적인 반응온도 및 시간의 조건을 사용하여 완전한 탈알킬화를 얻는 것이 가능하다. R=R1=수소인 경우의 일반식(I)의 아미노산을 수득하는데 이는 L-(-)배열에서 레보도파로서 알려진 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시 페닐)프로피온산에 상응한다.
일반식(Ⅳ)의 디아스테레오이소머 에스테르의 라세미 혼합물을 얻기 위한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성의 알코올간의 반응은 여러가지 방법에 따라서 실시할 수 있다. 바람직하게는 이 반응은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 지방족 할로겐화물에서 선택되고 물과 혼합되지 않는 유기용매 그리고 방향족 탄화수소에서 그리고 임의로 R2의 의미에 따라서 산이나 염기의 존재하에 실시한다. 그리하여 예를 들면 R2가 니트릴기를 나타낼 때 황산수용액의 존재하에 알킬술폰산이나 또는 아릴술폰산의 하나나 또는 함께 이반응 혼합물의 비점에서 약 2 내지 약 6시간 범위의 시간동안 반응시키고 다음에 약 2 내지 약 4시간 동안 비점으로 가열시켜 공비증류의 수단에 의하여 반응에서 생기는 물을 제거하면서 실시한다. R4가 COOH를 나타낼 때 반응은 약 2 내지 약 12시간의 기간동안 반응혼합물의 비점에서 공비증류로 반응에서 생기는 물을 제거하면서 황산이나 알킬술폰 또는 아릴술폰산, 바람직하게는 메탄술폰 및 p-톨루엔 술폰산 또는 이들의 혼합물에 의해서 촉매로 사용되고 공비증류동안 물이 분리되고 한편으로 이 유기용매는 계속 순환된다. 산의 촉매는 반응의 끝에서 수성 세척의 수단에 의해서 제거된다.
이 방법으로 한쌍의 일반식(Ⅳ)의 디아스테레오이소머 에스테르를 수득하고
Figure kpo00009
[(+),(+)+(-)(+)] 또는 [(+),(-)+(-)(-)]
이식에서 R, R1, R3및 R6은 상기한 의미를 가진다.
일반식(Ⅳ)의 이러한 화합물은 신규의 물질이고 따라서 본 발명의 또다른 목적이 된다. 이것은 공지의 기술에 따라서 단리할 수 있으며 특징을 지울 수 있고 또한 이들은 예컨대 무수물 염화칼슘이나 황산나트륨과 같은 적합한 탈수제로 처리하거나 또는 공비증류에 의해서 미리 무수물로 만든 반응매체에 든 단일의 디아스테레오이소머 에스테르로 재용해시킨다. 전술한 재용해는 일반식(Ⅳ)의 디아스테레오이소머 에스테르의 쌍에 대해서 계산한 약 0.05 내지 약 0.25 몰 당량에 포함되는 량의 강염기로 반응 혼합물에 첨가하면서 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 알킬할라이드에서 선택된 유기용매 바람직하게는 톨루엔의 존재하에 실시한다.
전술한 강염기는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 전술한 알콜레이트에서 또는 알칼린아미드 및 할라이드에서 선택하고; 제3-부틸칼륨이 바람직하게 사용되는 강염기이다. 수득되는 혼합물을 실온 내지 약 85℃범위의 온도에서 바람직하게는 예는 질소와 같은 비활성가스의 분위기에서 약 4 내지 24시간의 기간동안 방치한다. 이 기간동안에 소요의 단일의 디아스테레오이소머 에스테르 결정화가 시작하고 이 결정화는 소요의 디아스테레오이소머 에스테르의 소량으로 반응혼합물에 씨드를 주어 추가시킨다.
결정화는 실온 내지 0℃ 범위의 온도에서 냉각시켜 완결되고; 이를 여과하고 건조하거나 일반식(Ⅴ)의 디아스테레오이소머 에스테르를 얻으며
Figure kpo00010
[(+),(+)] 또는 [(-),(+)] 또는 [(+),(-)] 또는 [(-),(-)]
이식에서 R, R1, R3및 R6은 상기한 의미를 가진다.
일반식(Ⅴ)의 이러한 에스테르는 신규물질이고 그러므로 이들은 본 발명의 또다른 목적이 된다. 강염기의 존재하에 결정화의 이 방법으로 용해성이 더큰 디아스테레오이소머 에스테르가 디아스테레오이소머로 변형이 되며 이는 결정화되고 그리하여 한쌍의 디아스테레오이소머 에스테르로 출발물질로서 계산하여 분류식 결정화에 의한 정상적 분해의 이론치 50%보다 훨씬 높은 광학적 분해의 수율을 얻는다. 실제에 있어서 다음에 보고하는 비제한적 실시예에서 용이하게 추론할 수 있듯이 단일 디아스테레오이소머 에스테르의 수율은 디아스테레오이소머 에스테르의 출발쌍에 대해서 계산하여 약 90%로서 매우 높다. 다음에 일반식(Ⅴ)의 혼합물은 산성조건에서 가수분해처리하여 OCR3와 R6기를 제거한다.
R 및 R1하나나 둘모두가 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬을 나타날 때 보다 극적인 온도와 반응시간에서 조작하여 일반식(Ⅴ)의 화합물을 완전히 탈알킬화 하는 것이 가능하며 이리하여 레바도파로서 알려진 L-(-)배열에서 L-(-)-2-아미노-3-(3, 4-디히드록시페닐)프로피온산에 상응하는 일반식(I)의 아미노산(여기서 P=P1=수소)을 수득한다. 실제에 있어서 가수분해 반응과 가능하면 이에 수반되는 탈알킬화의 반응은 염산 또는 브롬화수소산 또는 이들의 혼합물의 수용액의 존재하에 산소용액 매체에서 반응혼합물의 비점에서 약 4 내지 약 24시간 범위의 기간동안 실시하여 바람직하게는 증기흐름하에서 형성되는 기름층을 증류로 제거하면서 실시한다. 이 반응혼합물은 계속하여 냉각시키고 무리로 희석하고 활성탄으로 탈색하고 그리고 디칼라이트(dicalite)에서 여과한다. 여액을 염기의 농축액의 수단으로 pH 4.5로 만들고 이 방법으로 일반식(I)의 소요의 생성물의 결정화하고 그리고 계속해서 공지기술에 따라서 회수한다. R2가 니트릴기를 나타내는 경우의 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 신규물질이며 따라서 이들은 본 발명의 또다른 목적이 된다. R2가 니트릴기를 나타내고 R3가 메톡시기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물이 미국특허 3,923,833에 공개되었다. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 성취시키는 중간물질의 합성도 본 발명의 또다른 목적이 된다.
이러한 중간물질의 합성을 위한 출발생성물은 일반식(Ⅶ)의 알데히드가 되며
Figure kpo00011
이식에서 R와 R1은 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타내며 이들로부터 소요의 중간물질을 다음의 도식 1, 2 및 3으로 나타낸 두가지 상이한 방법에 따라서 수득할 수 있다.
[도식 1]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[도식 2]
Figure kpo00014
[도식 3]
Figure kpo00015
도식 1에 따른 방법은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 할로겐화 알킬에서 선택된 물과 비혼화성의 유기용매, 바람직하게는 트리클로로 에탄의 존재하에 시안화칼린, 바람직하게는 시안화알칼린, 바람직하게는 시안화나트륨의 약 1몰당량으로 중탄산암모늄의 약 1 내지 2몰당량으로 그리고 수산화암모늄의 수용액에든 황산암모늄의 약 0.5 내지 약 1몰당량으로서 일반식(Ⅶ)의 알데히드의 1몰당량과 압력솥에서 약 70℃ 내지 약 110℃의 범위에서 약 2시간 내지 약 8시간의 기간동안 반응시키는 것이 된다. 이렇게 수득한 일반식(Ⅶ)의 히단토인(hydantoin)을 수산화알칼리, 바람직하게는 수산화나트륨의 수용액으로 이 반응혼합물의 비점에서 약 4시간 내지 약 12시간 범위의 기간동안 처리하여 일반식(Ⅸ)의 아미노산을 수득한다. 이 아미노산은 일반식(XV)의 적합한 아실화제를 처리하며,
R3-OH (XV)
이식에서 일반식(X)의 화합물을 부여하기 위해 R3는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬 또는 알콕시기, 또는 아릴 또는 아랄킬기를 나타내고 X는 할로겐 원자 또는 R7이 1 내지 6탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내는 OCOR7을 나타낸다. 아실화 반응은 바람직하게는 반응매체로부터의 일반식(Ⅸ)의 아미노산의 단리없이 실시하고 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 6시간 범위의 기간동안 약 7 내지 약 12범위의 pH에서 일어난다. 일반식(X)의 화합물은 반응의 끝에서 약 1 내지 약 3범위의 산성 pH에서 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 침전시켜 분리한다. 도식 2에 따른 공정의 제1단계는 수산화암모늄의 약 3 내지 약 10몰당량의 존재하에 알칼리금속의 시안화물, 바람직하게는 시안화나트륨의 그리고 염화암모늄의 약 1 내지 약 3몰당량으로 일반식(Ⅶ)의 알데히드의 1몰당량과 반응시키는 일반식(XI)의 아미노니트릴 히드로클로라이드의 제조에 관한 것이다. 이 반응은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 방향족 탄화수소 및 할로겐화 알킬에서 선택되고 물과 비혼화성인 유기용매 바람직하게는 염화메틸렌의 존해하에 수용액에서 약 30℃ 내지 약 70℃범위의 온도에서 1 내지 8시간 범위의 기간동안 일어난다.
아미노니트릴은 일반식(XI)의 염화수소가 가스상의 염화수소의 포화에 의서 결정화하는 염산의 수용액 희석물의 수단에 의하거나 또는 염화알카리나 염화암모늄을 첨가하여 유기상으로부터 추출한다. 일반식(XⅡ)의 프로피온 아미드의 염화수소는 염화수소산의 수용액으로 실온 내지 50℃범위의 온도에서 약 2 내지 약 24시간 범위의 기간동안 전술한 화합물을 가수분해하여 수득한다.
약 80℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 4시간 범위의 기간동안 염화수소산의 수용액으로 전술한 프로피온아미드를 처리하여 일반식(Ⅸ)의 아미노산을 수득한다. 바람직하게는 이 아미노산은 분리되지는 않지만 R3와 X가 위에서 나타낸 의미를 가지는 경우의 일반식(Ⅳ)의 R3-COX의 적합한 아실화제의 수단에 의하여 위에서 이미 기술한 것같이 같은 반응매체에서 아실화하여서 일반식(X)의 화합물을 수득한다. 또한 일반식(Ⅸ)의 아미노산은 약 80℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 8시간 범위의 기간에 조작하여 일반식(XⅡ)의 중간물질 아미드를 단리하지 않고 일반식(XI)의 아미노트릴로부터 직접 수득할 수 있다.
도식3에 따른 방법은 R3와 X가 상기한 의미를 가지는 경우 일반식(XV)의 R3-COX의 아실화제에 의한 일반식(XI)의 아미노니트릴의 염화수소의 아실화하여 일반식(XⅢ)의 화합물을 얻는 것을 예측한다.
아실화의 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 실온범위의 온도에서 약 1 내지 약 6시간범위의 기간에서 유기 제3염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 할로겐화 알킬과 방향족 탄화수소에서 선택한 유기용매에서 실시한다. 반응 혼합물은 계속해서 산성 및 염기성 용액으로 세척하고 그리고 다음에 일반식(XⅢ)의 화합물을 진공하에서 유기용매를 증발시켜 단리한다.
일반식(X Ⅳ)의 화합물은 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 4시간 범위의 가간동안 염화수소산의 수단에 의하여 일반식(X Ⅲ)의 화합물을 처리하고 다음에 반응혼합물을 여과하여 수득한다.
일반식(X Ⅱ), (X Ⅲ) 및 (X Ⅳ)의 화합물은 신규물질로서 R3가 메톡시기인 일반식(X Ⅲ)의 화합물을 제외하고, 미국특허 3,923,833에 발표되었고, 그러므로 전술한 화합물은 본 발명의 또다른 목적이 된다.
일반식(Ⅹ Ⅲ) 및 (X Ⅳ)의 화합물은 40℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 약 4 내지 약 12시간범위의 기간동안 염화수소산의 수용액으로 처리하여 일반식(X)의 화합물을 생성한다.
다음에 기술하는 실시예는 본 발명의 목적방법을 추가로 설명이 되지만 제한적인 것으로 간주되어서는 아니된다.
[실시예 1]
5-(3,4-디메톡시벤질)히단토인
215ml의 물, 215ml의 수산화암모늄 27%(w/v)수용액, 35.8g의 시안산나트륨, 113.3g의 중탄산암모늄, 47.5g의 황산암모늄 및 900ml의 트리클로로에탄에 129.6g의 3,4-디메톡시페닐아세트 알데히드를 포함하는 용액을 압력솥에서 90℃로 6시간동안 가열하고 다음에 냉각하고 여과하였다.
유기층을 버리고 한편으로 수용액층을 진공하에서 수산화암모늄을 완전히 제거할때가지 농축시키고 다음에 냉각시킨다. 5-(3,4-디메톡시벤질)히단토인을 결정화하고 다음에 이것을 여과하고 찬물로 세척하고 진공하에서 건조하여 122.8g의 생성물을 수득하며 수율은 69% 이었다. 시료를 아세톤에서 결정화하여 m.p.는 162°-163℃이었다.
[실시예 2]
(+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알리닌 일수화물
10g의 5-(3,4-디메톡시벤질)히단토인과 20ml의 수산화나트륨의 30%(w/v)수용액을 비점까지 7시간동안 가열하고 다음에 이것을 실온까지 냉각하고 25ml의 물과 8ml의 염화수소산의 32%(w/v)수용액을 첨가하였다. 이 반응혼합물에 4.5ml의 초산무수물을 약 1시간에 걸쳐 첨가하면서 약 100℃로 유지한다. 다음에 이 반응혼합물을 염화수소산의 32%(w/v) 수용액을 첨가하여 pH7로 만들고 다음에 이것을 여과하고 여액을 pH1까지 산성화한다. 현탁액은 2℃까지 냉각하고 다음에 여과한다. 고체를 50℃에서 세척하여 10.5g의 생성물을 얻으며 수율은 92%이었다.
[실시예 3]
(+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온니트릴 히드로클로라이드
50ml의 염화메틸렌에든 63.4g 3,4-디메톡시페닐 알데히드의 용액을 110ml의 물, 수산화암모늄 27%(w/v) 수용액 220ml, 20.9g의 시안화나트륨 및 35.5g의 염화나트륨으로 만든 용액에 약 30분에 걸쳐 첨가하면서 온도는 약 40℃로 유지한다. 이 반응 혼합물을 45℃-50℃로 2시간동안 방치하로 다음에 약 25℃로 냉각하고 두층을 분리한다. 수용액층을 100ml의 염화메틸렌으로 두번 추출하고 다음에 이것을 버리고 한편으로 니트릴을 포함하는 유기층은 270ml의 물과 염화수소산의 32%(w/v)의 37ml로 된 혼합물로 추출한다. 아미노니트릴의 염화수소를 포함하는 수용액을 교반하면서 12시간동안 유지하여 결정체 생성물을 얻는다. 다음에 이 현탁액을 기체상의 염화수소산으로 포화시키고 실온에서 교반하면서 2시간 동안 방치하고 다시 10℃에서 2시간동안 방치하고 끝으로 여과한다. 진공하에서 건조한 후 니트릴의 염화수소 67g을 얻으며 수율은 78.6%이다. 생성물은 m.p가 191℃로 분해됨을 나타낸다.
[실시예 4]
(+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드 염화수소
100g의 (+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온니트릴 염화수소를 염화수소산의 32%(w/v)수용액이 400ml에 현탁시키고 실온에서 16시간동안 유지하고 45℃에서 30분간 유지한다. 이 현탁액을 2℃로 냉각한 후 여과하고 고체를 처음에는 염화수소산의 32%(w/v) 냉수용액의 80ml로 세척하고 다음에 아세톤으로 세척하고 ; 계속해서 진공하에서 40℃에서 진공하여 98.7g의 생성물을 얻으며 수율은 92%이다.
[실시예 5]
(+),(-)-N-아세틸-3-(3,4-디메톡시페닐)알라닌 일수화물
26g의 (+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드 염화수소를 염화수소의 32%(w/v) 수용액 100ml에 현탁시키고 이 반응혼합물은 90℃에서 2시간동안 가열하고 다음에 실온까지 냉각시키고 진공하에서 건조상태로 증발시킨다. 잔사를 250ml의 물로 처리하고 수산화나트륨의 15%(w/v) 수용액으로 pH 9.5까지 알칼리화하고 암모니아를 증발시켜 버린다. 연속하여 20ml의 초산 무수물을 약 1시간에 걸쳐 첨가하고 이동안에 수산화나트륨의 15% 수용액을 pH를 7 내지 8.5로 유지한다. 반응혼합물의 pH를 초산무수물의 첨가 끝의 30분후에 2로 하고 0℃까지 냉각시킨 후에 현탁액을 여과한다. 고체를 여과기에서 찬물로 세척하고 진공하에서 건조하여 24.5g의 생성물을 얻으며 수율은 86%이었다.
[실시예 6]
(+),(-)-2-아세트아미드-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온니트릴
121.4g의 (+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 염화수소를 300ml의 물과 300ml의 염화메틸렌의 혼합물에 현탁시키고 pH를 수산화암모늄 27%(w/v) 수용액으로 6.5로 한다. 층을 분리하고 수용액층을 버리고 한편으로 유기층은 황산나트륨 무수물에서 건조하고 여과하고 70ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 용액을 약 100℃로 냉각하고 약 1시간후에 52.5의 초산무수물로 첨가하고 다음에 200ml물과 염화수소산의 32%(w/v) 수용액의 50ml로 첨가하고 수용액층을 버리고 한편으로 유기층은 200ml 물을 첨가하고 pH를 수산화나트륨의 30%(w/v) 수용액으로 9로 만든다. 층을 분리하고 수용액상을 버리고 한편으로 유기층은 황산나트륨 무수물에서 건조하고 여과하고 건조되게 증발시킨다. 수득된 생성물은 진공하에서 40℃로 건조하고 m.p.가 134°-135℃인 (+),(-)-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 121g를 수득하고 수율은 97.5%이었다.
[실시예 7]
(+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 일수화물
62g의 (+),(-)-2-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴을 강하게 교반하면서 염화수소산의 32%(w/v) 수용액에 첨가한다. 이 반응혼합물의 온도를 약 55℃까지 올리고 현탁액은 완전히 용해된다. 이 반응혼합물을 교반하면서 이 온도에서 다시 5시간동안 유지하고 다음에 약 5℃로 냉각시키고 200ml의 물로 희석시킨다. 수산화나트륨 30%(w/v) 수용액의 70ml를 약 40℃로 유지하면서 첨가한다. 생성물은 2℃까지 냉각시켜 결정화 하고 이것을 여과하고 여과기에서 물로 세척하고 진공하에서 건조한다. 64g의 (+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 일수화물을 얻고 수율은 90%이다.
[실시예 8]
(+),(-)-2-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오아미드
62g의 (+),(-)-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴을 염화수소산의 32%(w/v)수용액 100ml에 첨가하면서 25℃에서 1시간동안 유지하고 다음에 150ml의 물과 100ml의 수산화나트륨의 30%(w/v) 수용액 100ml를 첨가한다. 다음에 이 현탁액을 2℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 여과기에서 찬물로 세척하고 다음에 진공하에서 건조하여 63g의 생성물을 얻어서 수율은 94.7% 이었다. 생성물의 시료를 N, N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 m.p.는 206°-207℃를 나타내었다.
[실시예 9]
(+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 일수화물
26g의 (+),(-)-2-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오아미드를 강하게 교반하면서 염화수산의 32%(w/v) 수용액 50ml에 첨가하였다. 이 반응혼합물의 온도는 대략 55℃까지 상승하고 이 온도를 강하게 교반하면서 다시 5시간동안 유지하였다. 다음에 반응혼합물을 100ml의 물로 희석하고 수산화나트륨의 30%(w/v)수용액의 35ml를 첨가하였다. 2℃로 냉각한 후 생성물을 결정호하고 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 26.2g의 (+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐 알라닌 일수화물을 수득하고 수율은 92%이었다.
[실시예 10]
(+),(-)-N-프로피온일-3,4-디메톡시페닐알라닌
340ml에 든 45.04g의 3,4-디메톡시페닐 알라닌의 현탁액을 수산화나트륨의 30%(w/v) 수용액을 첨가하여 용해시키고 pH를 12로 하였다. 29.2ml의 프로피온산 무수물을 약 1시간에 걸쳐 첨가하고 이때 수산화나트륨의 30%(w/v)수용액으로 pH를 8로 만든다. 염화수소산의 32%(w/v) 수용액 24ml를 나중에 첨가하고 수용액층을 100ml의 트리클로로에탄으로 두번 처리한다. 트리클로로에탄 세척물을 수거하고 80ml의 물로 추출한다. 수용액 추출물을 50ml의 트리클로로 에탄으로 세척하고 다음에 수용액 상에 수거한다. 다음에 수용액을 염화수소산의 32%(w/v) 수용액으로 pH3까지 산성화하면 생성물은 결정화하기 시작한다. 약 30분후에 이 혼합물을 다시 pH 2로 산성화 하고 약 5℃로 냉각한다. 결정화된 고체를 여과하고 여과기에서 처음에 물로 세척하고 다음에 톨루엔으로 세척하고 끝으로 석유로 세척하여 진공하에서 건조하면 44.1g의 생서물을 수득하며 수율은 78.3%이었다. 생성물의 시료를 n-부틸 초산염으로 결정하여 다시 정제한다. m.p.는 142°-143℃를 나타내었다.
[실시예 11]
(+),(-)-N-카르보메톡시-3,4-디메톡시닐 알라닌
200ml의 물에 45g의 3,4-디메톡시페닐 알라닌과 20ml의 수산화나트륨의 30%(w/v) 수용액을 포함하는 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 17ml의 메틸클로로포름메이트로 첨가하면서 수산화나트륨의 수용액으로 pH를 7 내지 8로 유지하며 온도는 10℃ 내지 15℃로 유지한다. 뒤에 반응 혼합물을 50ml의 염화메틸렌으로 두번 세척하고 다음에 2.5g의 활성탄으로 탈색하고 디칼라이트에서 여과한다. 여액을 염화수소산의 32%(w/v) 수용액으로 pH2로 산성화하고 생성물을 200ml의 메틸에틸케톤으로 한번, 75ml의 메틸에틸케톤으로 두번 추출한다. 수거된 유기 추출물을 황산나트륨의 10%(w/v) 수용액 100ml로 세척하고 다음에 황산나트륨 무수물에서 건조하고 탈색 토류(extract)로 탈색하고 진공하에서 건조되게 증발하였다. 잔사를 처음에 뭉개고 다음에 톨루엔에서 결정화 하였다. 여과후에 톨루엔으로 세척하고 진공하에서 건조하여 m.p.가 116°-117℃인 순수한 생성물 45.6g를 수득하고 수율은 81%이었다.
[실시예 12]
(+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알리닌-(-)-멘틸 에스테르[(+),(-)+(-),(-)]
100ml의 톨루엔에든 20.3g의 (-)-멘톨과 24.82g의 (+),(-)-N-아세틸-3-(3,4-디메톡시페닐 프로피오니트릴의 혼합물을 70℃로 가열하고 5.2ml의 메탄술폰산과 황산의 57%(w/v) 수용액 3.6ml를 30분간에 첨가한다. 반응혼합물을 비점까지 5시간동안 가열하고 다음에 적합한 분리기의 2시간동안 비등시켜 톨루엔으로부터 물을 제거한다. 반응혼합물을 약 85℃까지 냉각하고 50ml의 물을 첨가한다. 층을 분리하고 수용액층은 20ml의 톨루엔으로 추출하고 다음에 이를 버리고 한편으로 톨루엔층을 수거하고 건조되게 증발하여 (+),(-)- 및 (-),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 멘틸에스테르의 라세미 혼합물을 포함하는 기름같은 잔사를 수득한다. 수율은 (+),(-)-N-아세틸-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴을 출발 물질로 하여 계산하여 약 95%이다.
[실시예 13]
(+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌-(-)-멘틸 에스테르[(+),(-)+(-),(-)]
350ml의 톨루엔에든 100g의 (+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 일수화물 71.2g의 (-)-멘톨 및 5.2g의 p-톨루엔 술폰산의 혼합물을 교반하면서 5시간동안 비등시키고 이때 적합한 분리기로서 공비증류하여 반응에서 생기는 물을 제거한다. 수득된 생성물의 양은 HPLC로 측정하고 결과는 119.5g와 같았으며 수율은 84%의 에스테르화가 되었다.
[실시예 14]
실시예 13로부터 얻은 반응혼합물, (+)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알리닌-(1)-멘틸 에스테르 (+),(-)은 질소분위기에서 약 65℃로 서서히 냉각시키고 이 온도에서 소량의 (+)-N-아세틸-3, 4-디메톡시페닐알리닌-(-)-멘틸에스테르를 첨가하여 결정화를 촉진한다. 7g의 제3부틸칼슘을 반응혼합물에 첨가하고 이를 교반하면서 12시간동안 서서히 냉각시킨다. 다음에 100ml의 물과 3.56ml의 초산을 반응혼합물에 첨가하고 이를 1시간동안 교반하고 완전히 용해될때까지 85℃로 가열한다. 이 용액을 서서히 냉각시키고 약 75℃에서 소량의 (+)-N-아세틸-3,4-디메톡시 페닐 알라닌 (-)-메틸 에스테르를 첨가하여 결정화를 촉진한다. 현탁액을 약 20℃온도에서 여과하고 고체 생성물은 여과기에서 톨루엔으로 그리고 물로 세척하고 그리고 끝으로 진공하에서 건조한다. 112.3g의 (+)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르로 수득하고 수율은 94%로서 (+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐 알라닌 (-)-멘틸 에스테르를의 라세미 혼합물 보다 상회하고 그리고 (+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알리닌 일수화물의 79%를 상회하였다. 생성물은 mp=152°-153℃ 를 나타내었고 [α]D 20=-6.9°(c=클로로포름에서 1%).
[실시예 15]
(+),(-)-N-벤질-3,4-디메톡시페닐알라닌-(-)-멘틸 에테르[(+),(-)+(-),(-)]
17.2g의 (-)-멘톨과 1.8g의 p-톨루엔술폰산을 300ml의 톨루엔에든 32.93g의 (+),(-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌의 현탁액에 첨가하고 이 반응혼합물을 적합한 분리기의 수단에 의하여 공비중유에 의해 반응의 물을 제거하면서 비점까지 5시간동안 가열한다. 다음에 반응혼합물을 약 50℃로 냉각하고 50ml의 물로 세척하여 p-톨루엔술폰산을 제거하고 건조되게 증발하여 기름의 잔사인 생성물 44.6g을 수득하고 HPLC로 측정하여 수율은 95%이다.
[실시예 16]
(-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르[(-),(-)]
실시예 15에서 얻는 (+),(-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌(-)-멘틸 에스테르를 300ml의 톨루엔으로 희석시키고 이 혼합물을 비점까지 가열하고 증유로 건조시켜 약 50ml의 용매를 제거한다. 다음에 이 반응혼합물을 약 65℃로 냉각하고 그리고 질소분위기에서 2g의 제3부틸 칼륨과 500mg의 (+)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐 알라닌 (-)-멘틸 에스테르를 첨가한다. 반응혼합물을 교반하면서 처음에는 실온으로 낮히고 다음에는 약 10℃까지 온도를 낮혀서 약 8시간동안 유지한다. 다음에 이 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 여과기에서 처음에는 물로 다음에는 톨루엔으로 세척하고 진공하에서 건조한후 40.3g의 순수한 생성물을 얻으며 디아스테레오이소머 에스테르의 출발물질 혼합물을 기준한 계산에서 수율은 90% 이었다. (-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르의 시료를 에틸알코올로 재결정하여 m.p=146°-147℃ 및 [α]D 20=+11.3° (c=클로로포름에 1%)를 나타낸다.
[실시예 17]
(+)-N-프로피온일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-메틸 에스테르[(+),(-)]
180ml의 톨루엔에든 42.2g의 (+),(-)-N-프로피온일-3,4-디메톡시페닐알라닌 26.95g의 (-)-멘톨 및 2.85g의 p-톨루엔술폰산을 교반하면서 비점까지 약 4시간동안 가열한다. 다음에 반응혼합물을 냉각하고 500ml의 물로 세번 세척하고 적합한 분리기에서 공비증유로 물을 분리하여 건조한다. 건조된 톨루엔 용액을 60℃까지 냉각하고 0.84g의 제3-부티르칼륨을 첨가하고 다음에 교반하면서 실온으로 냉각하여 12시간 동안 방치한다. 수득되는 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 톨루엔으로부터 재결정하고 38.7g의 생성물을 수득하고 수율은 61.4%이었다. 결정화된 생성물은 mp=129°-130℃ 및 [α]D 20=-5.4°(클로로포름에서 c=1%)를 나타낸다.
[실시예 18]
(+)-N-카르보메톡시-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르[(+),(-)]
200ml의 톨루엔에든 43.2g의 (+),(-)-N-카르보메톡시-3,4-디메톡시페닐알라닌, 27g의 (-)-멘톨 및 3g의 p-톨루엔술폰산을 비점까지 4시간동안 가열하고 한편으로 적합한 분리기로 반응에서 생기는 물을 제거한다. 이 반응혼합물을 약 50℃로 냉각하고 50ml의 물로 세척하고 다음에 적합한 분리기로 비점으로 다시 가열하여 물을 증유로 완전히 제거한다. 다음에 이 반응혼합물을 질소분위기에서 실온까지 냉각하고 1.6g의 제3-부틸 칼륨을 첨가하고 교반하면서 24시간동안 방치한다. 이 현탁액을 건조하고 메틸알코올로부터 결정하여 45g의 생성물을 수득하여 수율은 71% 이었다. 이 생성물은 mp=114°-115℃ 및 [α]D 20=-18.6°(클로로포름에서 c=1%)를 나타낸다.
[실시예 19]
L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산
40.5g의 (+)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르, 20ml의 물 20ml의 산 및 35ml의 브롬화수소산의 48%(w/v) 수용액의 혼합물을 교반하면서 비점까지 5시간동안 가열하고 한편으로 증기흐름의 기름상을 증유로 제거하고 응축된 수용액상은 재순환시킨다. 브롬화수소산의 또다른 48%(w/v) 수용액을 이 반응혼합물에 첨가하고 비점가지 가열하면서 반응혼합물이 118℃에 도달할때까지 증기를 증유시키고 다음에 반응혼합물을 이 온도에서 다시 6시간동안 가열한다. 다음에 이 반응혼합물을 냉각하고 100ml의 물로 희석하고 활성탄으로 탈색하고 디칼라이트에서 여과하였다. 여액을 수산화암모늄의 27%(w/v) 수용액으로 ph 4.5로 만들고 5℃로 냉각하여 다량의 침전물을 수득하고 이를 여과하고 여과기에서 처음에는 물로 다음에는 아세톤으로 세척한다. 진공하에서 4℃로 건조한 후 17.7g의 순수한 생성물을 수득하고 수율은 89.9% 이었다. 이 생성물은 [α]D 20=-12.9°(1N 염화수소산에서 c=5.12%)를 나타낸다.
[실시예 20]
L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산
8.6g의 (+)-N-피로피온일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르 8ml의 염화수소산의 32%(w/v) 수용액 그리고 8ml의 브롬화수소산의 50%(w/v) 수용액을 비점까지 1시간동안 가열하고 다음에 수용액상을 재순환하면서 기름상을 증유한다. 이 증유는 온도가 118℃에 도달하면 중지하고 이 온도에서 가여을 다시 5시간동안 계속한다. 다음에 이 반응혼합물을 냉각하고 12.5ml의 물로 희석하고 활성탄에서 탈색하고 그리고 디칼라이트에서 여과한다. 이 여액을 수산화암모늄의 27%(w/v) 수용액으로 pH4로 만들고 형성되는 현탁액을 5℃로 1시간동안 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과하고 여과기에서 물로 그리고 아세톤으로 세척하고 진공하에서 건조하여 [α]D 20=-12.9° (1N 염화수소산에서 c=5.12%)를 가지는 순수한 레보도파(levodopa) 3.6g을 수득하여 수율은 89% 이었다.
[실시예 21]
L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산
11.7g의 (-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸 에스페르와 48ml의 브롬화수소산의 48%(w/v) 수용액의 혼합물을 비점에서 4시간동안 가열하고 다음에 실온으로 냉각하고 50ml의 물로 희석하였다. 이 반응혼합물을 30ml의 염화메틸렌으로 세번 추출하고 다음에 진공하에서 농축한다. 잔사를 60ml의 물로 희석하고 수산화암모늄의 27%(w/v) 수용액을 첨가하여 pH 4.5로 만든다. 수득된 현탁액을 5℃로 약 1시간동안 유지하고 다음에 여과하고 고체를 여과기에서 물과 아세톤으로 세척하고 진공하에서 건조하여 [α]D 20=-12.1° (1N 염화수소산에서 c=5.12%)를 가지는 생성물 3.7g를 얻는다. 수율은 75% 이었다.
유사한 방법은 조작하여 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온사올 (+)-N-카르보메톡시-3,4-디메톡시 페닐알라닌 (-)-멘틸 에스테르를 출발물질로하여 수득한다.

Claims (35)

  1. a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을
    Figure kpo00016
    (+),(-)
    이식에서 R, 및 R1은 같거나 상이하며 수소를 나타내거나 또는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타내고 R2는 COOH 기를 나타내고 R3는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 알콕시기 또는 아릴이나 아랄킬기를 나타내고, 임의로 산이나 염기의 존재하에 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 할로겐화 알킬 및 방향 탄화수소에서 선택되고 물과 빈혼화성의 유기용매에서, 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성의 알코올과 반응시키고,
    R6-OH (Ⅲ)
    (+) 또는 (-)
    이식에서 R6은 3 내지 12의 탄소원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이나 시클로알킬기를 나타내고, b) 일반식(Ⅳ)의 수득되는 쌍의 디아스테레오이소머 에스테르를
    Figure kpo00017
    [(+),(+)+(-),(+)] 또는 [(+),(-)+(-),(-)]
    이식에서, R, R1, R3, 및 R6은 위에서와 같은 의미를 가지고 유기용매에서 바람직하게는 비활성가스의 분위기에서 임의의 소요의 단일의 디아스테레오이소머 에스테르의 결정체에 의한 결정화에 의해서 씨드(seed)로 하여 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 알칼리금속 알콜레이트 또는 알칼리금속의 아미드나 수소화물과 같은 강염기로 처리하고, c) 소요의 임의로 광학적 활성의 일반식(I)의 아미노산을 얻기 위하여 산수용액 매체에서 일반식(Ⅴ)의 수득되는 단일의 디아스테레오이소머 에스테르를 처리하여
    Figure kpo00018
    [(+),(-)] 또는 [(-),(+)] 또는 [(+),(-)] 또는 [(-),(-)]
    이식에서 R, R1, R3및 R6은 위에서 나타낸 의미를 가지고 일반식(I)의 광학적 활성의 아미노산을 형성하는 방법.
    Figure kpo00019
    (+) 또는 (-)
    이식에서 위에서 나타낸 것과 같은 의미를 가진다.
  2. 제1항에 있어서, R와 R1의 하나나 둘모두가 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타낼 때 산수용액에서의 처리가 일반식(Ⅴ)의 화합물의 완전한 탈알킬화가 될때까지 연장되어 R=R1=수소인 경우의 일반식(I)의 광학적 활성 아미노산을 수득하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성인 알코올이 (+)- 및 (-)(-)-멘톨, (+)-(-)-보르네올, (+)- 및 (-)-이소멘톨, (+)- 및 (-)-네오멘톨, (+)- 및 (-)-네오이소멘톨, (+)- 및 (-)-1-시클로 헥산에탄올, (+)- 및 (-)-칸폴알코올, (+)- 및 (-)-이소보르네오 (+)- 및 (-)-3-메틸시클로펜탄올인 방법.
  4. 제3항에 있어서, (-)-멘톨이 광학적 활성의 시클로알칸올인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물간의 반응을 산이 없는 상태에서 실시하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물간의 반응을 산이 없는 상태에서 실시하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 디아스테레오이소머 에스테르의 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 할로겐화 알킬에서 선택된 유기용매와 방향족 탄화수소에서와 강염기의 0.05-0.25몰 당량의 사용에 의한 방향족 탄화수소에서 실온내지 85℃범위의 온도에서 4 내지 24시간범위의 기간동안 실시하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 유기용매가 톨루엔이고 강염기가 제3부티르칼륨인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 c)를 염화수소산이나 브롬화수소산의 수용액 또는 이들의 혼합물로서 이 혼합물의 비점에서 4 내지 24시간 범위의 기간동안 실시하는 방법.
  10. 일반식(Ⅱ)의 화합물.
    Figure kpo00020
    (+),(-)
    이식에서 R 및 R1은 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타내고 R2는 니트릴기를 나타내고 그리고 R3는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 2 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알콕시기나 아릴이나 아릴킬기를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, (+),(-)-2-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴인 화합물.
  12. 일반식(Ⅳ)의 화합물.
    Figure kpo00021
    [(+),(-)+(-),(+)] 또는 [(+),(-)+(-),(-)]
    이식에서 R, R1및 R3는 위에서 나타낸 의미를 가지고 그리고 R6은 일반식 R6-OH인 광학적 활성의 알코올에서 얻는 3 내지 12의 탄소원자를 가지며 치화되거나 치환되지 않은 알킬이나 시클로알킬기를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, (+),(-)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸에스테르인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, (+),(-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸에스테르인 화합물.
  15. 일반식(V)의 화합물.
    Figure kpo00022
    [(+),(-)] 또는 [(-),(+) 또는 [(+),(-)] 또는 [(-),(-)]
    이식에서 R, R1, R3및 R6은 위에서 나타낸 의미를 가진다.
  16. 제15항에 있어서, (+)-N-아세틸-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸에스테르인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, (+)-N-프로피온일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸에스테르인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, (+)-N-카르보메톡시-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸에스테르인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, (-)-N-벤조일-3,4-디메톡시페닐알라닌 (-)-멘틸에스테르.
  20. (a) 일반식(Ⅶ)의 알데히드의 몰당량을
    Figure kpo00023
    1몰당량의 시안화알칼리, 1 내지 2몰당량의 2몰당량의 중탄산암모늄, 그리고 수산화암모늄의 수용액에 든 0.5 내지 1몰당량의 황산암모늄으로서 압력솥에서 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 할로겐화 알킬에서 선택되고 물과 비혼화성의 유기용매의 존재하에서 70℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 8시간범위의 기간동안 반응시키고 ; (b) 이렇게 수득한 일반식(Ⅷ)의 히단토인(hydantoin)을
    Figure kpo00024
    수산화알칼리의 수용액의 수단에 의하여 반응혼합물의 비점에서 4 내지 12시간 범위의 기간동안 처리하고 ; (c) 이렇게 수득한 일반식(Ⅸ)의 아미노산을
    Figure kpo00025
    (+),(-)
    일반식(XV)의 아실화제의 수단에 의하여
    R3-COX (XV)
    이식에서 R3는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬이나 알콕시기, 또는 아릴이나 아랄킬기를 나타내고 X는 할로겐원자 또는 COOR7이고, 이 경우 R7은 1 내지 6탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 0.5 내지 6시간범위의 기간동안 7 내지 12범위의 pH에서 아실화하고, (d) 0℃ 내지 실온범위의 온도에서 1 내지 3범위의 pH에서 아실화하여 반응매체로부터 일반식(X)의 화합물을 침전시켜, 일반식(X)의 화합물을 합성하는 방법.
    Figure kpo00026
    이식에서 R, R1, 및 R3는 위에서 나타낸 의미를 가진다.
  21. a) 1몰당량의 일반식(Ⅶ)의 알데히드를 1 내지 3몰 당량의 알칼리금속의 시안화물, 염화암모늄으로서 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 방향족 탄화수소와 할로겐화 알킬에서 선택하고 물과 비혼화성인 유기용매의 존재하에 수용액에든 수산화암모늄의 3 내지 0몰당량의 존재하에 30℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 1 내지 8시간범위의 기간에 반응시키고; b) 염화수소의 희석된 수용액의 수단에 의하여 추출하고 다시 염화수소산 가스 또는 알칼리 금속 염화물이나 염화암모늄을 첨가하여 결정화시켜 반응생성물을 단리하고; c) 이렇게 수득한 일반식(XI)의 화합물을
    Figure kpo00027
    (+),(-)
    염화수소산의 수용액의 수단에 의하여 실온 내지 50℃ 범위의 온도에서 2 내지 24시간 범위의 기간동안 가수분해하고; d) 이렇게 수득한 일반식(XII)의 화합물은
    Figure kpo00028
    (+),(-)
    염화수소산의 수용액의 수단에 의하여 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 1 내지 4시간 범위의 기간동안 가수분해하고 ; (e) 이렇게 수득한 일반식(Ⅸ)의 아미노산을 R3와 X가 상기한 의미를 가지는 경우의 일반식(XV)의 R3-COX의 아실화제의 수단에 의하여 0℃ 내지 실온범위의 온도에서 0.5 내지 6시간범위의 기간동안 7 내지 12시간범위의 기간동안 아실화하고; f) 1 내지 3범위의 pH에서 0℃ 내지 실온범위의 온도에서 산성화하여 반응매체로부터 일반식(X)의 화합물을 침전시켜 일반식(X)의 화합물을 합성하는 방법.
    Figure kpo00029
    (+),(-)
    이식에서 R, R1및 R3은 위에서 나타낸 의미를 가진다.
  22. 제1항에 있어서, 80℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 2 내지 8시간범위의 기간동안 조작하여 일반식(XII)의 화합물을 단리하지 않고 일반식(XI)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물에 직접 가수분해하는 방법.
  23. a) 일반식(XI)의 화합물을 일반식(XV)의 R3-COX의 아실화제로, 이식에서 R3및 X는 위에서 나타낸 의미를 가지고, 제3유기염기의 존재하에 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 방향족 탄화수소 및, 할 및 할로겐화 알킬에서 선택된 유기용매를 0℃ 내지 실온범위의 온도에서 1 내지 6시간 범위의 기간동안 이실화하여 일반식(X Ⅲ)의 화합물을 수득하고
    Figure kpo00030
    (+),(-)
    b) 약 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 4시간 범위의 기간동안 염화수소산의 수용액의 수단에 의하여 일반식(X Ⅲ)의 화합물을 가수분해하고; c) 이렇게 수득한 일반식(X Ⅳ)의 화합물을
    Figure kpo00031
    (+),(-)
    40℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 4 내지 12시간 범위의 기간동안 염화수소산의 수용액으로 처리하여 가수분해하여, 일반식(X)의 화합물을 합성하는 방법.
    Figure kpo00032
    (+),(-)
    이식에서 R, R1및 R3는 위에서 나타낸 것과 같은 의미를 가진다.
  24. 제23항에 있어서 40℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 4 내지 12시간범위의 기간동안 조작하여 일반식(X Ⅳ)의 화합물을 단리하지 않고 일반식(X Ⅲ)의 화합물을 일반식(X)의 화합물에 직접 가수분해하는 방법.
  25. 일반식(XII)의 화합물.
    Figure kpo00033
    (+),(-)
    이식에서 R 및 R1은 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타낸다.
  26. 제25항에 있어서, (+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드 염화수소인 화합물.
  27. 일반식(X Ⅳ)의 화합물.
    Figure kpo00034
    (+),(-)
    이식에서 R와 R1은 위에서 정의한 것과 같은 R3는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬, 알콕시기 또는 아릴 또는 아랄킬기이다.
  28. 제27항에 있어서, (-),(-)-2-아세트아미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드인 화합물.
  29. 일반식(I)의 광학 활성 아미노산의 합성을 위한 제조방법.
    Figure kpo00035
    (+) 또는 (-)
    이식에서 R과 R1이 수소원자 또는 다음과 같이 구성되는 1-6 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타낸다.
    a1) 일반식(Ⅶ)의 알레하이드의 1몰 당량이
    Figure kpo00036
    방향족 탄화수소와 1-8시간으로 구성된 시간동안 30℃-70℃로 구성된 온도에서 1-4 탄소원자를 가지는 알킬하이드로부터 선택된 물과의 비혼합 유기용매내에 수용액에서 암모늄 수산화물 3-10몰 당량하에 알카리 금속 시아니드와 암모늄 염화물의 1-3 몰당량과의 반응; b1) 염산의 희석된 수용액의 수단과 기체염산 또는 알카리금속 염화물 또는 암모늄 염화물의 첨가에 의한 차후의 결정화에 의한 추출로 일반식(XI)의 반응물의 분리 ;
    Figure kpo00037
    (+),(-)
    c1) 일반식 R3-COX(XV)의 아실화제와의 일반식(XI)의 화합물의 아실화, 여기서 R3는 1-6 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시기 또는 아릴 또는 아랄킬기를 나타냄, X는 할로겐 원자 또는 OCOR7기이고, 여기서 R7은 방향족 탄화수소와 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하기 위해 0℃ 내지 실온으로 구성된 온도에서 1-6시간으로 구성된 시간동안 삼차유기염기 내에서 1-4 탄소원자를 가지는 알킬하이드로부터 선택된 유기용매에서 1-6 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼을 나타내며,
    Figure kpo00038
    (+),(-)
    여기서 R, R1과 R3는 상기된 의미를 가지고 R2는 니트릴기를 나타낸다. d1) 일반식(Ⅲ)의 광학 활성 알코올과 일반식(Ⅱ)의 상기한 화합물의 반응.
    R6-OH (Ⅲ)
    (+) 또는 (-)
    여기서 R6는 1-4 탄소원자를 가지는 알킬하이드와 산 또는 염기내에 선택적으로 방향족 탄화수소로부터 선택된 물과의 비혼합 유기용매에서 3-12탄소원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 사이클로알킬기를 나타낸다. e1) 일반식(Ⅳ)의 부분입체 이성질체 에스테르의 초래된 쌍의 처리.
    Figure kpo00039
    [(+),(+)+(-),(+)] 또는 [(+),(-)+(-),(-)]
    여기서 R, R1, R3와 R6는 1-6 탄소원자를 가지는 알카리 금속 알코올레이트와 같은 강염기와의 무수유기용매 또는 임의의 단일 부분 입체 이성질체 에스테르의 결정의 수단에 의해 결정화를 선택적으로 씨드(seed)하는 불활성기체의 대기하에, 아미드 또는 알카리 금속의 하이드리드에서 상기의 의미를 가진다. f1) 일반식(Ⅴ)의 초래된 단일 부분 입체 이성질체 에스테르의 처리.
    Figure kpo00040
    [(+),(+)] 또는 [(-),(+)] 또는 [(+),(-)] 또는 [(-),(-)]
    여기서 R, R1, R3와 R6는 일반식(I)의 임의의 광학 활성 아미노산을 부여하기 위한 수용산매질에서 상기의 의미를 가진다.
  30. 제29항에 있어서, R와 R1하나나 둘모두가 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄의 알킬기를 나타낼 때 산수용액에서의 처리가 일반식(Ⅴ)의 화합물의 완저너한 탈알킬화가 될때가지 연장되어서 R=R1=수소인 경우의 일반식(I)의 광학적 활성 아미노산을 수득하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성인 알코올이 (+)- 및 (-)-멘톨, (+)- 및 (-)- 보르네올, (+), - 및 (-)- 이소멘톨, (+)- 및 (-)- 네오멘톨, (-)- 및 (-)-네오이소멘톨, (+)- 및 (-)-1-시클로 헥실에탄올, (+)- 및 (-)-칸폴알코올, (+)- 및 (-)-이소보르네올, (+)- 및 (-)-3-메틸시클로펜탄올인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물간의 반응을 산이 없는 상태에서 실시하는 방법.
  33. 제29항에 있어서, 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물간의 반응을 톨루엔에서 실시하는 방법.
  34. 제29항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 디아스테레오이소머 에스테르의 쌍의 일반식(Ⅴ)의 단일의 디아스테레오이소머 에스테르에의 변형을 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 할로겐화 알킬에서 선택된 유기용매의 방향족 탄화수소에서와 강염기의 0.05-0.25몰당량의 사용에 의한 방향족 탄화수소에서 실온 내지 85℃ 범위의 온도에서 4 내지 24시간범위의 기간동안 실시하는 방법.
  35. 제29항에 있어서, 단계 f1)의 수용산매질에서 처리가 염화수소산이나 브롬화수소산의 수용액 또는 이들의 혼합물로서 이들 혼합물의 비점까지 4 내지 24시간 범위의 기간동안 실시하는 방법.
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