PT91145B - Processo para a sintese de amino-acidos opticamente activos - Google Patents

Processo para a sintese de amino-acidos opticamente activos Download PDF

Info

Publication number
PT91145B
PT91145B PT91145A PT9114589A PT91145B PT 91145 B PT91145 B PT 91145B PT 91145 A PT91145 A PT 91145A PT 9114589 A PT9114589 A PT 9114589A PT 91145 B PT91145 B PT 91145B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
carbon atoms
temperature
hours
period
Prior art date
Application number
PT91145A
Other languages
English (en)
Other versions
PT91145A (pt
Inventor
Vincenzo Cannata
Giancarlo Tamerlani
Claudio Calzolari
Original Assignee
Ministerio Dell Univ Della Ric
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ministerio Dell Univ Della Ric filed Critical Ministerio Dell Univ Della Ric
Publication of PT91145A publication Critical patent/PT91145A/pt
Publication of PT91145B publication Critical patent/PT91145B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

6 9 5 93 Tg.2C637 (MB) ' rv. :mória sumAric dc invbnto
Movo processo para a síntese de aminoácidcs opticamen te activos de fórmula
em que R e Riguais ou hidrogénio ou um radical tendo de 1 a 6 átomos de diferentes, representam um átomo de alquilo, linear ou ramificado, con-carbono, por reacção de compostos de fórmula
RC
em que R e R^ têm os significados acima, R representa um grupo nitrilo ou um grupo CCRA em que Rd representa hidroxi ou halogéneo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo CCCR^ em que R,. representa um grupo alquilo ou alcoxi linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, e R^ representa hidrogénio, um radical alquilo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical arilo ou aralquilo, com um álcool opticamente activo de fórmula -4 -69 593
Tg.2C687 (MB) *6 "CH <3 ou 1 (III) em que Rg representa um grupo alquilo ou cicloaIquilo, substituído ou nSfo substituído, contendo de 3 a 12 átomos de car bono, para obter um par de ésteres diastereómeros de fórmula
(IV)
C CR 3 Z <3 / d + ltd7 ou Z~d, 1 + 1,1 ~7 r- transformado em meio básico nos ésteres únicos de fórmula diastereómeros
Ttr
'H-CCCR (V) CCR3 £~Ê-lSL7 OU CktÉ.7 ou Γ3,17 ou /~U7 a partir dos quais e octido o aminoácido cpticamente activo desejado de fórmula (χ) por tratamento em meio ácido.
AMTSCSDBITTSS pç τnVSNTC nina, também conhecida como T u. · como J-nidroxi-L-tirosina ou como ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico, a qual es tá presente na natureza em algumas plantas leguminosas e é in ternacionalmente conhecida como uma droga útil na terapia da
Na natureza existem muitos aminoácidos opticamente activos conhecidos pelas suas propriedades farmacológicas, t sabido que a síntese natural destes aminoácidos dá origem a ammoacidos de configuraçSo L os quais sSo dotados de activi dade farmacológica no Homem. A í-)-3 ,4-di-hidroxitenil-L-a la 69 593 Tg.2C687 (ΜΕ)
— D — doença de parkinson sob o nome de levodopa, tem uma grande importância.
Como as sínteses quirais que têm geralmente lugar na natureza são, actualmente, difíceis de realizar no domínio da síntese química, é necessário descobrir métodos para a resolução óptica das misturas racémicas de aminoácidos ou dos seus percursores. Um método utilizado para a resolução óptica é baseado nas propriedades físico-químicas diferentes dos derivados diastereómeros dos próprios aminoácidos, por exemplo, os seus sais, ésteres ou amidas, com um composto opticamente activo. A diferente solubilidade dos dois diastereómeros torna, muitas vezes, possível a sua seoaração, sob condições apro priadas, por meio de uma cristalização fraccionada. Karada e hayakawa, Buli. Chem. Soc. Japan, 37, igi (1964), separaram os cloridratos de ésteres de mentilo diastereómeros de alguns aminoácidos iniciando a cristalização de uma solução supersatu rada por meio de um diastereómero, enquanto Halpern e Mestlev, Ch_m. Comm., 4^ 1, ( 1965), de modo semelhante, separaram os pare -tolueno-sulfonatos de ésteres de mentilo diastereómeros de aminoácid os. A resolução óptica de misturas racémicas de fenilalani-na e de ^enilgliClna está exemplificada na Patente dos B.u.A. 4 379 941, onde também é mencionada a resolução óptica de outros aminoácidos, como 4-hidroxifenilglicina, 3,4-di-hidroxi-nilalanina, tirosina e triptofano, por meio de separação cro matografica em gel de sílica de ésteres diastereómeros proce- centes ca esterificação de misturas racémicas destes aminoácidos com jL-mentol.
Todos estes métodos são caracterizados por a recuperação máxima do produto na separação óptica poder, teoricamente, * 5C/j da mistura racemica dos diastereómeros e, além ^ísso, o processo descrito na Patente dos S.u.A. 4 37g 941 evidencia-se claramente como sendo um método laboratorial especulativo sem qualquer possibilidade de uma exploração indus
BAD ORIGINAL -6- 69 593
Tc.20687 C?:B) trial útil. C processo descrito no presente invento, pelo contrario, é caracterizado pelo facto muito importante de, em teoria, todo o amincácido racemico pode ser transformado nc tereómero desejado. Alem disso, este processo é fácil de executar e pode ser explorado industrialmente e, potanto, é um progresso notável sobre a ciência anterior.
DBSCRIÇÃO DC IPVdPTC 0 objectivo do presente invento é um novo processo para a síntese de aminoácidos ópticamer.te activos de fórmula
d ou 1 em que R e Rl' iq ua is ou diferente s, re presertam um átomo de hidrogénio ou um ra dica 1 alquilo, linear ou ramif içado, con- tendo de 1 a 6 d u omos de carbono, Cs radica is met ilo, etilo, cl -H| iscpropilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pe tilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo e iso-hex lo, designam radicais alquilo lineares ou ramificados. 0 primeiro passo do processo é □ reacçao de compostos de fórmula
(II) ±cl BAD ORIGINAL j 6 9 5 93
Tg , 2 C6 87 (P3) en que R e ^·~η os significados acima, r representa um g^upo ntrilo, ou um crupo CCR^ em que R„ representa hidro-'si °U halo<?eneo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo c.e 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo CCCR^ em que ?. reoresen ta um g^upo alquilo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo ae 1 a 6 átomos de carbono, e r3 representa hidrogéneo ou um raaical alquilo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo de 1 e 6 átomos de carbono, ou um radical arilo ou aralquilo, com um álcool opticamente activo de fórmula
R „ -CH (rir)
O d ou 1 em que representa um radical alquilo ou cicloaIquilo, substituído ou na o substituído, contendo de 3 a 12 átomos de carbono, num solvente orgânico imiscível com a água, seleccio nado entre os haletos ce alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e os hidrocarbonetos aromáticos, facultativamente em presença de ácidos ou bases. Álcoois opticamente activos que são particularmente adequados para os objectivos do presente invento são cicloalcanóis ópticamente activos seleccionados a partir de d- e 1-mentol, d- e 1-borneol, d- e JL-is oment ol, d -e 1-neomentol, d- e 1-neoisomentol, d- e l.-1-c ic lo-hexileta - nol, d- e 1-canfolálcool, d- e l-isoborneol, d- e 1-metiiciclo pentanol. ~ ~ O _l-mentol é particularmente preferido entre os álcoois ópticamente activos mencionados acima. <-ereomer os
Deste modo é obtido, um par de ésteres dias de fórmula
RO
CK -ÇH-COCR, X | 6 (IV)
NH ccr3 ZT~d ,d + 1,d ~7 ou / d, 1 + 1,1 ~7
BAD ORIGINAL 6 9 5 93 Tg.2C6 37 (MB)
-3- em que R, R^,
e R 6 <-·: m os significados indicados acima C j.gundo pa^so consiste no tratamento do referido par de ésteres diastereómeros de fórmula fiv), dissolvido num scd vente orgânico anidro, com uma base forte, como um alcoolato alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou como uma ani-da ou hidreto alcalino, preferivelmente sob uma atmosfera de um gás inerte, a iitn de obter um ester diastereómero único de f órmula
RC
cy. ^ -CH —CCCR (V)
CCR ZTç^dJ7 ou /Γl,d .7 ou £~d,l 7 OU 1,1 7 ortes, ou mistu C terceiro passo do processo consiste no tratamento do ester diastereómero de fórmula (v) por meio de soluções aquosas de ácidos orgânicos cu inorcânicos ras dos mesmos, a fim de obter o aminoácido ópticamente acti vo de fórmula (I). Quando um ou ambos, R e R representam um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, é possível obter a desaIquilação completa pela utilização de condições ma is drásticas de temperatura e de tempo de reacçâo. Peste modo é obtido, o aminoácido de fórmula (I) em que R=R1=hidrogénic, o qual corresponde, na configuração L-(-), ao~ácido L-C-)-2-atnino-3-C3 ,4-di-h ídroxI fenil) propanóico, conhecido como levodopa, ~~ A reacção entre os compostos de fórmula Cll) e os álcoois ópticamente activos de fórmula Cri!) para obter as m^s turas racémicas de ésteres diastereómeros de fórmula (ry) põ de ser efectuada de acordo com diversas vias, Preferívelm°n~ te, é realizada num solvente orgânico imiscível com a água, seleccionado a partir dos haletos alifáticos contendo de 1 a 4 átomos de carbono e os hidrocarbonetos aromáticos, facultativamente em presença de ácidos ou bases, dependendo do signi
BAD ORIGINAL -9- 69 593
Tg,2C687 (MB) C| -Hl x. içado de R2 · ^ssim, por exerplo, guando R„ representa um v,rupo niurilo, a reacçao é realizada em presença de ácido oulfúi.ico aquoso, sozinho ou em conjunto com um a'cido alauil sulfónico ou arusulfónico, à temperatura de ebulição da ‘mis tura reaccional, durante um período de tempo compreendido e t„e cerca d_ 2 _ cerca de 6 horas, prosseguindo com o aquec mento até à temperatura de ebulição durante um período' de tempo compreendido entre cerca de 2 e cerca de 4 horas, enquanto a água proveniente da reacçao i eliminada por meio de uma destilação azeotrónioa -> y vUL_cpica, Quanco representa um grupo CCR^ em que é hidroxi, a reacçao é catalisada pelo ácido sulfurico ou pelos ácidos alquilsulfónico ou arilsulfónico, pr. fenvelm.nte ácidos metano-sulf ónico e p-tolueno-sulfónico, ou misturas dos mesmos, a temperatura de ebulição da mis s* um período de tempo compreendido en tura reaccional, durant a repre- ” cerca v"e 2 e cerca de 12 horas, por eliminação da água c,a reacçao por destilação azeotróplca , enquanto que quando R^ alcoxi, linear ou ramificado# contendo de 1 a 6 átomos de carbono, a reacçao é, preferivelmente, reali da em presença de bases fortes. Finalmente, quando R^ senta um grupo Ccr4 em que é halogéneo, ou o grupo C;CCR5 _m que R^, P°- sua vez, representa um grupo alquilo ou alco-xi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, a reacçao realiza-se, preferivelmente, a uma temperatura compreendida entre cerca de osc e a temperatura ambiente, fa cultativam.ente em presença de uma base aceitsebrade acidez, orgânica ou inorgânica. 0 tratamento dos pares de ésteres diastereomeros de formula (IV), dissolviaos num solvente orgânico anidro, por me^o de uma base forte, como um alcoolato alcalino contendo 1 a 6 átomos de carbono ou como uma amida ou hidreto alca Uno, preferivelmente sob uma atmosfera de um gás inerte, e facultativamente semeado com cristais do éster diastereomero desejado, leva â transformação quase completa do par de éste res diastereomeros no éster diastereómero único menos solúvel de fórmula bad original 6 9 5 93 Tç « 2 C6 87 (ΐ·:Β)
CCR3 /~á,õ.y ou /~^d-7 °u z~d, iy ou /"1,1 7
Por tratamento deste composto de fórmula (V) por meio de uma solução acida aquosa, é obtido o aminoácido opticamen te activo de formula (t).
Um aspecto preferido do presente invento consiste na execução do processo partindo de um substrato de fórmula
cc-r3 (VI) 3,1 em que R , R-^, e R^ são tal como acima definidos, e R2 representa um grupo nitrilo do grupo CCR^ em que R^ é hidroxi. C referido composto reage com um álcool opticamente activo de fórmula
R, -CH 6 (III) d ou 1 em que representa um radical alquilo ou cicloaIquilo, substituído ou não substituído , contendo de 3 a 12 átomos de carbono. A reacção é efectuada num solvente orgânico imiscível com a água, preferivelmente um haleto alifático ou um hidro-carboneto aromático, sendo o tolueno o preferido, A reacção
BAD UHIGINAL -11- 59 593
Tg.2 C6 87 (MB) 4 levada a cabo em presença de um ácido seleccionado a partir de acido suliúnco, ácido metano-sulfónico ou ácido p--tolueno-sultonico aquoso ou anidro, ou misturas 3ΟΞ ^smos, e tem lugar a temperatura de ebulição da mistura reaccional por eliminação da água formada na reacçâo por meiQ T,ra destilação azeotrcpica, separando a água do solvente orgãni co através de um separador adequado, enquanto o Solvente or gánico é reciclado ininterruptamente. A reacção dura cerca de 2 e cerca de 12 horas, e o catalisador ácido pode ser eliminado por meio de lavagens com água no fim da reaccão.
Deste modo, são obtidos pares de -^ster; ros de fórmula ciastereome
CGR 3 Z~d ,d + l,dJ7 ou Ccl / 1 + 1,1~7 em que R, R^/ R3 a R tém cs significados acima indicados. gstes compostos de fórmula (IV) são novos e, portanto, são ma is um objecto do presente invento. Rles podem ser isolados de acordo com técnicas conhecidas e caracterizados, ou eles podem ser submetidos a resolução subsequente nos ésteres diastereómeros únicos directamente no meio reaccional que foi préviamente tornado anidro por tratamento com um agente desi-dratante adequado como, por exemplo, o cloreto de cálcio cu o sulrato de sodio anidros, ou por destilação azeotrópica. A re ferida resolução é realizada em presença de um solvente orgânico, seleccionado a partir dos haletos c.e alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e dos hidrocarbonetos aromáticos, preferivelmente tolueno, por adição à mistura reaccional de uma quantidade de uma base forte compreendida entre cerca ce C,05 e cerca de C,25 equivalentes molares calculados sobre o par de ésteres diastereómeros de fórmula (IV)
BAD ORIGINAL
L -12- 6 9 393 Tg.2063? (ν3) Α referida bas? fort 3lccolatos alcalinos contando do i cas atr.i-ias ou hidretcs a les linc-s · ^ o s?L?ccicnada a oartir dos 6 atcr.cs u,e carbono, ou o °utilato de potássio ó a base forte preferivelmente ut-ii^a^ ·> · uL.u^zdaa , λ misture resultante e mantida a uma emperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 859c uma atmosfera de um gás inerte cor eerive Imente sob omc, oor exemplo, azoto, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 24 heras. Durante este cerío^o a» · · ~ íu-o --- tempo inicia-se a cristalização do éster diastereómero ún-imo . - J "iU unico oesejaco e esta pode ser auxiliada semeando a mistura reaccional oor meio d= uma pequena quantidade do éster diastereémero desejado. A oristalizaçío 4 completada peio arrefecimento a uma temperatura compreendida entre a t-nm - L ^-Lp.^ctura ambiente e 02c· após filtração e secagem, são obtidos os esteres diastereóme ros únicos de formula
lidJ7 ou z~l/d7 ou ZTõ, 1_7 ou /71,17 (V) em que R, E^, P-3 e Rg têm os significados acima indicados. Estes ésteres de fórmula (V) são novos e, portanto, constituem ma is um objecto do presente invento.
Sste processo de cristalização em presença de uma base forte provoca a transformação do éster diastereómero mais solúvel no diastereómero que cristaliza, obtendo-se, deste mo do, rendimentos de resolução óptica muito superiores aos 5cç< teóricos, calculados sobre o par de ésteres diastereómeros inicial, de uma resolução normal por cristalização fracciona da. De facto, como pode ser fácilmente deduzido a partir dos exemplos não limitativos descritos daqui em diante, os rendimentos de um éster diastereómero único são muito superiores, 1 BAD ORIGINAL !
L 69 593 ?g.2C6 37 (MB)
-13- de ásteres diastereóme cerca de 90%, calculados sobre o pa ros inicial.
Cs compostos de formula (V) são, em seguida, submeti dos a hidrólise sob condições ácidas para remover os grupos CCR3 e '6*
Quando um ou ambos, R e r^ representam um alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ó possível, operando sob ccndiçoes de temperatura e de tempo de reacça~o mais drásticas, obter também a desa Iqui la ção completa dos compostos de fórmula (v), obtendo-se assim o aminoác ido de fórmula (I) em que R=R ^ =hidrogénio, o qual cor responde na configuração L-(-), a0 ácido L-(-)-2-amino-3 -—(3,4-di-hidroxifenil)propanóico, conhecido como levodopa, ba prácica, a reacção de hidrólise e as reacções pos sívelmente acompanhantes de desaIquilação, são realizadas num meio aquoso ácido em presença de soluções aquosas de áci ~*o clorídrico ou bromidrico, ou de misturas dos mesmos, a temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante um pe ríodo de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 24 horas, preferivelmente destilando a camada oleosa que se for ma sob uma corrente de vapor. A mistura reaccional é subse-qu-^ntemente arrefecida, diluída com agua, descolorada com carvão activo e filtrada sobre decaiite. C· filtrado 4 levado até pH 4,5 por meio de uma solução aquosa concentrada de uma base e, deste modo, o produto de fórmula (I) desejado cristaliza e é posteriormente recuperado de acordo com técnicas co-nhecidas .
Cs compostos de fórmula (n) em que R2 representa um grupo nitrilc e os compostos de fórmula (IV) e (V) são novos e, portanto, constituem mais um objecto do presente, invento. A síntese dos intermediários que permitem a obtenção dos compostos de formula (Vi) 4 mais um objecto do presente invento. rios é C produto de partida o aldeído de fórmula para a síntese destes intermediá-
BAD ORIGINAL •— f . · -14- 6 9 5 93
Tg . 2 Co 87 (RB )
RO
(VII) em que R e representam um radical alquilo, mificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, qual podem ser obtidos os intermediários desej do com duas vias diferentes que estão indicada 1, 2 e 3, seguintes. linear ou ra-a partir do a dos, de acor s nos escu?ma •.Ά
BAD ORIGINAL -15- 69 593 Tg,2 C6 37 (MB) ;squ3:2-:a i
69 693 Tg.2 C6 87 (MB)
-16- ISQUBMA 2
BAD ORIGINAL L..... 3 -17- 69 593 Tg ,2 06 87 (l ;3)
íQUSMA
BAD ORIGINAL ! -18- -18- Cmb) 6 9 5 93 Tg.20687 O processo de acordo com o escuema 1 consiste na reac çSo de um equivalente molar do aldeído de fórmula (vil) com cerca de um equivalente molar de um cianeto alcalino, preferivelmente cianeto de sódio, com cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares de bicarbonato de amónio e com cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente molar de sulfato de amónio numa solução aquosa de hidroxido de amónio, em presença de um solvente orgânico imiscível com a água, seleccionado a dos haletos de alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente tricloroetano, numeautoclave a uma temperatura de cerca de 7csc a cerca de HC^c durante um po_ noac de tempo compreendido entre cerca de 2 e cerca de 8 hc ras. A hidantoína de fórmula (VIII) assim obtida é tratada com uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, preferivelmente hidroxido de sódio, à temperatura de ebulição da mistu ra reaccional durante um período de tempo compreendido entr~ cerca de 4 e cerca de 12 horas, obtendo-se, deste modo, o aminoácido de fórmula (ιχ). c aminoacido é acilado por trata mento com um agente de acilação adequado de fórmula R3 -CCX cxv) em que R^ representa hidrogénio, um radical alquilo ou alco-xi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical arilo ou aralquilo, com a condição de quando R_ representa hidrogénio, X é um grupo 0Ro no crua 1 r> , . o ‘"8 e um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, com a condição adicional de quando R e outro que não hidrogénio, X é um grupo OCCR^ no qual tem o mesmo significado que R , excepto hidrogénio, para originar produtos de fórmula (X). A reacção de acilação é preferivelmente levada a cabo sem isolamento do aminoácido de fórmula (IX) a partir do meio reaccional e tem lugar preferivelmente a uma temperatura compreendida entre cerca de C^C e a temoera tura ambiente, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 0,5 e cerca de 6 horas, numa variação do pH comoreen dida entre cerca de 7 e cerca de 12. Os compostos de fórmula
bad ORiGINAL -19- 69 393
Tg.2 06 37 (MB) (X) são separados no final da reacção pela sua precipitaç^o num pK ácido, compreendido entre cerca de 1 e cerca de 3, a uma temperatura compreendida entre cerca de o$C e a t^moera tura ambiente. C primeiro passo do processi idrato de aminonitrilo de
- ^ ll|NJ 2 refere-se à preparação do clorid: ____^ fórmula (XI), por reacção de um equivalente molar do aldeído de fórmula (VTI) com cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes molares de um cianeto de um metal alcalino, preferivelmente cianeto de sódio, e de cloreto de amónio em presença de cerca de 3 a cerca de lc equivalentes molares de hidróxido de amónio. A reacção tem lugar numa solução aquosa em ores^nca de um solvente orgânico imiscível com a água, seleccionaáo a partir dos hidrocarbonetos arotnáticos e dos haletos de alcui lo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entr^ cerCa de 3C-C e cerca de 7c?C durante um período de tempo compreen dido entre cerca de 1 e cerca de 8 horas. C aminonitrilo £ extraído a partir da fase orgânica por meio de uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico a partir da qual o cloridrato de fórmula (XI) cristaliza oor saturação com ácido clorídrico gasoso ou por adição d« um cloreto alcalino ou cloreto de amónio. C clcridrato da oro-pionamida de rormula (xii) 4 obtido por hidrólise do referido composto por meio de uma solução aquosa de ácido clorídri co, a uma temperatura compreendida entre a temperatura am— biente <? 5C2C durante um período de tempo compreendido Intre cerca de 2 e cerca de 24 horas. por meio de emperatura com durante um pe cerca de 4 ho te aminoácido, no mesmo meio , por meio de
Por tratamento da referida propionamida uma solução aquosa de ácido clorídrico a uma t preendida entre cerca de 802c e cerca de 1CC-C riodo de tempo compreendido entre cerca de l e ras, é ootido o aminoácido de fórmula (ix). 2S preferivelmente, não e separado mas é acilado reaccional, tal como já anteriormente descrito BAD ORIGINAL j 69 593
Tg . 2 06 87 (p3) —2 C- un agente a? acilaçfo adequado de fórmula R3~CCX (XV), em que ^3 ~ ^ t^rn 03 significados acima indicados, obtendo-se, deste modo, os compostos de fórmula (x). C Stninoácido de fórmula (τχ) pode também ser obtido directamente a partir do aminonitrilo do fórmula (XI) sem 130 lamento da atnida intermediária de fórmula (XII) , trabalhando"" a temperaturas compreendidas entre cerca de SC^C e cerca d~ ICC—C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 2 e cerca de 3 horas. O processo de acordo com o esquema 3 refere-se à aci-lação do cloridrato do aminonitrilo de fórmula (xi) com um agente de acilaçSo de fórmula R3«ccx (XV), em que R e X têm os significados acima indicados, para os compostos de fórmula (XIII). .-1 reacção de acilaçâo é preferivelmente efectuada num solvente orgânico, seleccionado a partir de um hidrocarbone-to aromático e de um haleto de alquilo contendo de 1 a 4 áto mos c,e carbono, em presença de uma base orgânica terciária,” preferivelmente trietilamina, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 1 e cerca de 6 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de Q2C e a temperatura ambiente. a mistura reaccional é pósteriormente lavada com soluções básicas e ácidas aquosas e, em seguida, os compostos de rormula (Xj.ii) sSo isolados por evaporação, sob vácuo, do solvente orgânico.
Cs compostos de fórmula (XIV) s|0 obtidos por tratamento dos compostos de fórmula (Xin) por de uma solu_ çâo aquosa de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0*C e cerca de 3oac, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 0,5 e cerca de 4 horas, e por filtração da mistura reaccional, cs compostos de fórmula (xxr), (XIII) e fxIV, sSo novos e, portanto, constituem mais um objecto do presente in- vento.
BAD ORIGINAL -21- 69 5 93
Tg.2C687 (Γ'Β)
Cs compostos de fórmula (XIII) e (XIV) originam os compostos de fórmula (XV) per tratamento com soluções aquosas de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre 40-C e 7C9C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 12 horas.
Os exemolos aqui, e em seguida descritos são uma ilus_ tração adicional do objecto do processo do presente invento mas não devem ser considerados como una sua limitação. BXBXPLC 1 5-(3,4-dimetoxibenz il)hidantoina
Uma mistura de 215 ml de água, 215 ml de uma solução aquosa a 27/ (p/v) de hidróxido de amónio, 35,3 g de cianeto de sódio, 113,3 g de bicarbonato de amónio, 47,5 g d« sul fato de amónio e uma solução contendo 129,6 g de 3,4-dimeto-xifenilacetaIdeído em 90C ml de tricloroetano, é aquecida a 9C 9C durante 6 heras nurra a ut cc lave e é, em seguida, arrefeci da e f iItra da .
A camada orgânica e rejeitada enquanto a camada aquosa é concentrada, sob vácuo, até à eliminação completa do hL dróxido de amónio e, em seguida, ? a rrefecida . A 5-(3,4- metox ibenz i1)hidant oína cristaliza e é então f il T! ΙΓ <3 Cl α f 10 * da com água fria e seca sob vácuo, obtendo-se, ci '? s t e Φ od o 122,8 g do produto com um rendimento igual a 69/. Uma amestra é cristalizada da acetona e apresenta p.f. = 1622 - 1632c BXBXPLC 2
Mono-hidrato de d,l-X-aççtil-3,4-dimgtoxifenilalanina
Uma mistura de 10 g de 5 — (3,4 —dimetoxibenzil)hidantoí na e de 2C ml de uma solução aquosa a 3 Cl' (p/v) de hidróxido de sódio é aquecida até a ebulição durante 7 heras e é, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente e adicionada com 25 ml de água e 8 ml de uma solução aquosa a 32/ (p/v) de ácido clorídrico. São adicionados 4,5 ml de anidrido acético à mistura reaccional em cerca de uma hora, enquanto a bad original 69 593 ?g.2C637 (Κ3) -2 2- tern.peratura é mantida a cerca de lcsc. Fosteriormente a mistura reaccionai é levada até pH 7 por adição de uma solução aquosa a 3 2% Cp/v) de ácido clorídrico, é, em seguida, filtrada, e o filtrado 4 acidificado até pH 1. Λ suspensão 4 ar 'efecida até 2 Λ então filtrada, c solido é lavado a 5esc, originando 10,5 g do produto com um rendimento de 92%. GXCPPLC 3 ^loridrato de d,1—2 —amrno~3 — (3,4 —dimetoxifgni1)pronionitrilo
Uma solução de 63,4 g de 3,4-dimetoxifenilaceta Ideído em 5c ml de cloreto de metileno é adicionada, em cerca de 3C minutos, enquanto a temperatura -é mantida a cerca de 40^0, a uma solução constituída por 11C ml de égua, 22C ml de uma so lução aquosa a 27% Cp/V> de hidróxido de amónio, 2C,9 g de cianeto de sódio e 35,o g de cloreto cie smonio. A mistura reaccionai é mantida durante 2 horas a 452-502C, é, em segui da, arrej.ee ida ate cerca de 25^c e as duas camadas são seoa — radas. A camada aquosa e extraída, duas vezes, com ICC ml de cloreto metileno e é, em seguida, rejeitada, enquanto a cama da orgânica, contendo o nitrilo, é extraída com uma mistura de 27c ml de água e de 37 ml de ácido clorídrico aquoso a 32%, (p/v). A solução aquosa contendo o clcridrato do aminonitrilo é mantida seb agitaçao durante 12 horas, obtendo-se, deste mo do, a cristalização do produto. A suspensão é então saturada com ácido clorídrico gasoso, mantida 2 horas sob agitação à temperatura ambiente e outras 2 horas a 1C9C e é, finalmente, filtrada. Após secagem sob vácuo, são obtidos 67 g do clori-drato do nitrilo com um rendimento de 78,6%. o produto apresenta p.f. = 19150 com decomposição. ΞΧΡΙ-'ΡΙ,Ο 4 C1oridrato do d * 1—p —5mino—3 — (3 4 d 1 mpήnv ΐ·ρΛ · i \ . . __—^ J u^-uimetoxiíenil) propionamida
100 Gramas de cloridrato de d^l-2-amino-3-(3,4 -dimetc-xifenil)propionitrilo são suspensos em 4CC ml de uma solução aquosa a 32% Cp/v) de ácido clorídrico e mantidos à temperatu ra ambiente durente 16 horas e a 4 5 2C durante 30 minutos. A
BAD ORIGINAL -23- 69 593 ?g.2C6S7 0:B) suspensao é filtrada an^ = . apôs arrerecimento até ??c - «= ' Ί e lavado, orine i ro cn-> Pr -i ^ ---oso^.io.0 , , ' - . 8C ml de uma soluoío aquosa fría a 32/i (p/v) de acido clorídrico e, 9rr ™,.id, m , - u. b.yuiaa, com acetona» subsequentomente < seca sob vícuo a 4C«C oriainaní o' 98 ao produto com um rendimento d- o?*/ ' 3XBMPLC 5 -~~acei- Í1-3-Ç3 ,4 -d ime t ox if en i 1) a la nina
Xono-hidrato : xlf ,,^6 GCamaS °e Cl°ridrat0 de i^i-2-a*in0-3-(3,4-dimeto xxfenxDpropxonamida são suspensos em ICC ml de uma solu^ aquosa a 32* Cp/v) de ácido clorídrico, e a mistura -accio nal e aquecida a 9C 2c durante duas horas, eR, eeffuWa ^ %T~ fecida até a temperatura ambiente e evaporada até à secura sob Vácuo. C resíduo é tratado com 25c ml de agua, alcalini zado ate pH 9,5 per meio de uma solução aquosa a 15* (o/v) de hidróxido de sódio, e a amónia é evaporada. Subsequente-mente, são adicionados 2C ml de anidrido acético, em cerca de 1 hora enquanto o pH é mantido entre 7 e 3,5 por meio de uma solução aquosa a 15* de hidróxido de sódio. C pH da mis ***"3 r“accional e levado para 2, 3c minutos após o final da a^xção do anidrido acético, e após o arrefecimento até c^C, a suspensão é filtrada, c sólido é lavado com água fria no filtro e seco sob vácuo, originando 21,5 g do produto com um rendimento de 86*. iEKPLC 6 dAl-2-acetamido-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo 121,4 Gramas de cloridrato de d,1-2-amino-3-(3,4-cime i^-oni 1) propionitr ilo são suspensos numa mistura de 30C ml ae água e 3 CC ml de cloreto de metileno, e o pH é levado até 6,5 por meio de uma solução aquosa a 27* (p/v) de hidróxido de amónio. As camadas são separadas, a fase aquosa é rejeit£ da enquanto a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio ani dro, filtrada e adicionada com 7c ml de trietilamina. A solu-çSo é arrefecida até cerca de loec e em cerca de 1 hora é adi cionada com 52,5 ml de anidrido acético e, em seguida, com BAD ORIGINAL t -24 - -24 - 69 593 Tg,20687 (MB) jJL. 2CC ml cie água e com 50 ml de uma solução aquosa a 32/ (p/v) de ácido clorídrico. Após separação das camadas, a fase aquo sa é rejeitada enquanto a fase orgânica é adicionada com outros 2CC ml de água e o pK é levado até 9 com uma solução aquosa a 3 0/ (p/v) de hidróxido de sódio. As camadas são separadas, a fase aquosa é rejeitada enquanto a fase orgânica é seca sobre sulfato de sedio anidro, filtrada e evaporada até â secura, c produto obtido é seco sob vácuo a 405C e apresenta p.f. = 1342 - 1352c. São obtidos 121 gramas de d,1 -2-acetamido-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo com um rendi mento de 97,5/. lc 7
Kono-h idrato de d, 1 -d -ace ti 1-3,4 -d. imet oxif eni la la nina 62 Granas de d,1-2-acetamido—3-(3,4-dimetoxifenil)oro pionitrilo são adicionados sob agitação forte a uma solução aquosa a 32/ (p/v) de ácido clorídrico. A temperatura da mis tura reaccional sobe até cerca de 552c e a suspensão dissolve completamente, A mistura reaccional é mantida a esta temperatura durante outras 5 horas sob agitação, em seguida é arrefecida até cerca de 52C e é diluída com 200 ml de agua. Sm seguida, são adicionados 70 ml de uma solução aquosa a 30/ (p/v) de hidróxido de sódio enquanto a temperatura é man tida a cerca de 402c. O produto cristaliza por arrefecimento até 22c e é filtrado, lavado com água sobre o filtro e seco sob vácuo. São obtidos 64 gramas de mono-hidrato de d,1-N--acetil-3,4-dimetoxifenilalanina com um rendimento de 90^. SXSHPLO 3 d,1-2-acetamido-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida 62 Gramas de cç/L-2 -acetamido-3-( 3,4 -d. imet oxif enil) pr o pionitrilo são adicionados a 100 ml de uma solução aquosa a 3 2/ (p/v) de ácido clorídrico enquanto a temperatura é manti. da a 25ec durante cerca de 1 hora; sendo em seguida, adicionados 150 ml de água e 10C ml de uma solução aquosa a 30/
BAD ORIGINAL 69 593 Tg.2 06 87 (MB)
-2 5- 25 -C . r·. suspensão é enta (p/v) ae hidroxido de sedio enquanto a temperatura 4 mantida
° arrefecida até 2 sc e filtrada, C sólido 4 lavado s ob^e _ o utro corn agua rria e, em seguida, seco sob vácuo, originando 63 g do produto com um rendimento de 94,7*. Uma amostra do produto recristalizada da N,U-dime-tilformaraida apresenta p.f. = 2c6o _ 2c7oC.
SXUKFLC Q
Mono-hidrato de dd-v-ac^H ι n A , . . _ . . , __itíJi -· dÍ--rii-3 ,4-dimetoxifenila lanina -/ w^amas de acetamido-3-( 3 ,4-dimetoxifenil) - pro5.ioo.mid. «*o adicionados, sob ,oitaçfo forte, a 5C ml de “ aquosa a 3 2K (p/v) de ácidoélorídrico. A tenrpe- ra.ura na mistura reaccional sobe até cerca de 552C e esta temperatura e mantida ourante outras 5 horas, sob agitação forte. Um seguida, a mistura reaccional é diluída com ICO ml de água e adicionada com 35 ml de uma solução aquosa a 3 C* (p/v) de hidróxido de sódio. Após arrefecimento até 2, o O·-*. dbO CrÍSt8lÍZ3 Q p τ A _v-\ - i*trsao/ lava ao com açrus o seco soo vácuo, obtendo-se, deste modo, 26,2 g de mono-hidrato de d,l-at^til 3,4-uimetoxifenilalanina, com rendimento de 92*.
ZXUr-:PLG IO ^tAjj-propionil-3,4-dimetoxifenilalanina são adicionados 2-
Uma suspensão de 45,C4 g de 3,4-dimetoxifenilalanina em 340 ml de água é dissolvida pela adição de uma solução aquosa a oG* (p/v) de hidróxido de sódio até pH 12. São adicionados 29,2 ml de anidrido propiónico em cerca de uma hora enquanto o valor do pH é mantido a cerca de 8 por meio de uma solução aquosa a 3 c?·' (p/v) de hidróxido de sódio. Um seguida, ml de uma solução aquosa a 32* (p/v) d ácido clorídrico e a fase aquosa 4 tratada, duas vezes, com ICC ml de tricloroetano. As lavagens com tricloroetano são co hetacas e extraídas com 8C ml de água. c extracto aquoso e lavado com 5c ml de tricloroetano e, em seguida, é colectado com a fase aquosa, a solução aquosa é então acidificada até pr. 3 por meio de uma solução aquosa a 32* (p/v) de ácido clo-
BAD OR/GfNAL
69 593 Τσ.2 06 37 (UB) -2 5- rídrico e ο oroduto ίη·ί-Ί·-, -,
'ηι 13 a cnsta 117. aça ο. Após cerca de 3C minutos a mistura 4 ^- --u-onalmente acmficaoa até pH 2 e 4 arrefecida até cerca 5 n ,íi·’ , , _ J "-· C scliao cristalizado 4 filtrado. lavado scfcre o , uo( prime ire com água, em seguida com t o1 u^ n o e, f ins ] * 1 - . com eter ce petróleo, obtendo-se assim após- secagem sob vácuo à.0 i „ . ' - = /1 g Ic produto com um rendimento de /8,3"'» Uma amostre e,-. , , , . . . —o Produto, acicíonalmente purificada por cristalização dn a^-^-^4-^ -> ~~^ato ae n-butilo, apresenta p.f. = = 14 2 2C - 14 3ec. pXEUPLC 1 1 c , 1-M-ca rbometox--3 1 _a < r , Ί —c— '‘inetoxifenilalani
Um m stura contendo 45 g de 3,4-dimetoxifenilalanina e 2C ml de uma solução aquosa a 3c/ (p/v) de hidróxido de só dio em 2CC ml de agua, é adicionada com 17 ml de cloroforma-to de metilo, em cerca de uma hora, enquanto o pH é mantido entre 7 . 8 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e a temperatura é mantida entre lo^C e 15°c. Pm segui da, a mistura reaccional é lavada, duas vezes, com 50 ml de cloreto de metileno e, em seguida, descolorada por meio de 2,5 g de Carvão activo e é filtrada sobre decalite. 0 filtra do é acidificado ate pH 2 por meio de uma solução aquosa a 32?! Cp/v) de ácido clorídrico e o produto é extraído, uma vez, com 2CC ml e, duas vezes, com 75 ml de metiletilcetona,
Cs extractos orgânicos colectados são lavados com 100 ml de uma solução aquosa a 10% (p/v) de sulfato de sódio e são, em seguida, secos sobre sulfato de sódio anidro, descolorado por meio de terras descolorantes e evaporados ate à secura sob vá cuc, 0 resíduo é, primeiro, desintegrado e, em seguida, cristalizado do tolueno. Após, filtração, lavagem com tolueno e secagem sob vácuo, são obtidos 45,8 g do produto puro, tendo p.f» = 116 2 -H72C, com um rendimento de 31/. EXEMPLO 12 _l-raenti léster de d, l-N-acetil-3 .4-dimetoxifenila lanina /7d , 1 + ___ bad original
L
69 593
Tg.2C687 (MB) -27- tlma mistura de 2c,3 g de l~mentol e 24,32 g de d f χ_ -N-acetil-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo em lec ml de tolueno, é aquecida a 7c2c e 4 adicionada, em 3o minutos, com uma mistura de 5,2 ml de ácido metano-sulfónico e de 3,6 ml de uma solução aquosa a 5 7c/> (p/v) de ácido sulfúrico. A mistura reaccional 4 aquecida até à ebulição durante 5 ho ras e, em seguida, a água 4 eliminada do tolueno por meio de um separador adequado por ebulição durante outras 2 horas, A mistura reaccional é então arrefecida até cerca de 35^0 e e adicionada com 5C ml de água. As camadas são separadas, a fase aquosa é extraída com 20 ml de tolueno e, em seguida, é rejeitada enquanto as fases do tolueno são colec-taaas e evaporadas até à secura, obtendo-se, deste modo, um resíduo oleoso contendo uma mistura racémica de mentil esteres de d, 1- e l_/L_l-I\T-acet il-3 ,4 -dimetoxifenila lanina , o rendimento, calculado sobre o d,1-U-aceti1-3-Ç3,4-dimetoxi--i-eni 1) prορionitri 1 o de partida , e de cerca de 95°- 3X5VPL0 13 1-nentilester de d^-M-acet i 1-3 ,4-dimetoxifenila lanina /~d , 1 + 1r1J7
Uma mistura de Icc g de mono-hidrato de d, 1-IT-acetil-~3 /•á-dimetoxifenii3 lanina , 71,2 g de 1.-mentol e 5,2 g de ácjL do P-tolueno-sulfónico em 35c ml de tolueno, é colocada em ebulição, sob agitação, durante 5 horas enquanto a água proveniente da reacção é eliminada por destilação azeotrcpica com um separador adequado. A quantidade do produto obtida é determinada por HPIC e resulta igual a 119,5 g, com um rendimento de esterificação de 84^, ISXiUPLC 14 A mistura reaccional proveniente do 1-mentiléster de d-N-acetil-3,4-dimetoxifenilalanina ZTd,lJ7 do exemplo 13 é arrefecida lentamente, sob atmosfera de azoto, até cerca de 65sc, e a esta temperatura a cristalização é semeada pela ad ção de uma pequena quantidade de _l-mentil éster de d-N-aceti
8AD ORIGINAL
59 593 ?g. 2 C6 87 (fr3 ) -2 8- -3,4~aimetoxiíenilalanina. 7 0„M. ác tcrc-butilctc de 00- tássio ,lo adicionados à mistura reaccional a qual 4 lenta- mente arrefecida qnh - -c , soo ogr^açao, durante 12 horas. Gm seguida, ICC ml de água e 3 56 ni , 'α.. ¢- . ,JD 1711 Q0 aciao acético são adicionados S mistura reacrínrsi -, η * • - a gua1 e agitada durante uma hera a aouec i da afá pt°r- -,+-^ * ·, , . , . ~ ^ soluoilização comoleta. Λ solução , lentamente arrefecida e, a cerca de 75=c,'a cristã Uo^STo ^ meai..a pela adição de uma pequena quantidade de JL-mentil -ot-er de d-h-acet il-3 ,4 -dimetoxifenila lanina . A susoensão é filtrada a uma temperatura de cerca de 20*0, o produto sôU ao e lavado sobre o filtro com tolueno e com água e, finalmente, e seco sob vacuo. São obtidos 112,3 gramas de l-men-til -Ster de d-h-acetil-3,4 -dimetoxifenila lanina , com. um rendimento de 94- sobre a mistura racémica do 1-mentil és- ter de d^l-N-acetil-3,4-dimetoxifenilalanina e de 79% sobre o mono—h idrato d^ d 1 — m . . _ . , ,
--£-= *‘~acetll-3,4 -dimetoxifenila lanina . C /õc_7^C = -6,95 (c = produto apresenta p.f. = 152^ _ 153 ac = 1- em clorofórmio). dXSPPLC 15
Processo para a preparação do 1-mentil éster de a,l-i-7-benzoil
+ UJ “3 / itet oxii, ?n i la la nina 17,2 Gramas de 1-mentol e 1,8 g de ácido p-tolueno--sulfonico são adicionados a uma suspensão de 32,93 g de d,1--N-benzoi1-3,4-dimetoxifenilalanina 3co ml de tolueno, e a mistura reaccional e aquecida ate à ebulição durante cerca de 5 horas por eliminação da água da reacção por destilação azec tropica por meio de um separador adequado. A mistura reaccional é então arrefecida ate' cerca de 50^0, lavada, uma vez, com 50 ml de água até eliminar o ácido p-tolueno-sulfónico e evaporada ate' á secura, obtendo-se um resíduo oleoso contendo 4-,6 g do produto, determinado por HPlc, com um rendimento de 95%.
BAD ORIGINAL 1^-·^"*«v. 69 593
Tg. 2 C6 87 ( y_B)
-29- zxsiíplo 16
Processo para a preparação do 3,-mentil éster de 1-N-benzoil--3 ,4 -dimetoxifenila lanina £ 1,1 7 0 l_-mentil éster de d^-p-benz oi 1-3 ,4-cimet oxif eni la - lanina proveniente do exemplo 15 é diluído com 3cc ml de to- lueno e a mistura é aquecida até a ebulição e seca por desti lação de cerca de 5C ml de solvente. Sm seguida, a mistura reaccional 4 arrefecida até cerca de 65^9 e, sob atmosfera de azoto, é adicionada com 2 g de terc~butilato de potássio e 5C0 mg de _l-mentiléster de d-U-benzoi1-3,4-dimetoxifenila- lanina. a mistura reaccional é mantida sob agitação durante cerca de 8 horas, baixando a temperatura primeiro para a tem
peratura ambiente e depois para cerca de lO^c. A susn^nsão A obtido então tiltrada e o sólido/é lavado sobre o filtro, primeiro com água e depois com tolueno, obtendc-se assim, após secagem sob vácuo, 4C,3 g do produto puro com um rendimento de 9C% calculado sobre a mistura de ésteres diastereómeros iniciais. uma amostra de _l-mentil éster de _l_~I'T-benzoil-3,4_dime tcxirenilalanina recristalizada por álcool etílico apresenta P.f. = 1462 _ JL4 7 2C e = +11,32 (c = 1/ em clorofórmio). ZXZIiPLC 17 ,1-mentil éster de d-U-propioni1-3,4 -dimetoxif enila lanina /~a , 1/7
Uma mistura de 42,2 g de d,1-U-propioni1-3,4-dim^tnyT-renilalanina, 26,95 g de 1-mentol e 2,35 g de ácido p-toluenc--sulrónico em 180 ml de tolueno, é aquecida até a ebulição, sob agitação, durante cerca de 4 horas. A mistura reaccional é então arrefecida, lavada, trés vezes, Ccm 5C ml de água e seca por destilação azeotrópica separando a água por meio de um separador adequado. A solução de tolueno seco é arrefecida até 6C2c, adicionada com C,34 g de terc-butilato de potássio e, em seguida, mantida durante 12 horas sob agitação enquanto arrefe ce ate a temperatura ambiente. A suspensão resultante 4 filtra da e o sólido obtido é recr ista lizado do tolueno obtenc;o-se 3 8,7 g do produto, com um rendimento de 61,4/. 0 produto cris-
BAD ORIGINAL 69 593 ?g#2c687 (::3) -3 0- lizado apresenta p.f. = 12 9- - 13C2ç (c = 1°' era clorofórmio) . uxuuplc 13 /047.
2C D = -5,42 na 1,-mentiléster de d-N-carbometoxi-3 ,4 -dimetoxif enila lani clorofórmio).
Uma mistura de 43,2 g de d^l-N-carbometoxi-3,4-dimeto xifenilalanina, 27 g de jL-mentol e 3 g de ácido p-tolueno--sulfónico em 2C0 ml de tolueno, é aquecida até à ebulição durante 4 horas enquanto a água proveniente da reacção é eli minada por meio de um separador adequado, A mistura reaccio-nal é arrefecida até cerca de SC^c, lavada, trés vezes, ccm 6C ml de água e, em seguida, 4 novamente aquecida até à ebulição, eliminando completamente a água por destilação com um separador adequado, A mistura reaccional é então arrefecida até è temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, adicionada com 1,6 g de terc-butilato de potássio e é mantida sob agi tação durante 24 horas, A suspensão é arrefecida até C-C e é filtrada, c sólido 4 seco e cristalizado do álcool metílico, obtendo-se 45 g do produto com um rendimento de 71%. C orcdu to apresenta p.f. - H4° - 115 sc e =-18,62 (c = 1% em EXEMPLO 19
Acido L—(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico
Uma mistura de 40,5 g de 1-mentil éster de d-M-acetil--3,4-dimetoxifenilalanina, 2C ml de água, 20 ml de ácido acético e 35 ml de acido bromídrico aquoso a 48% (p/v) é aquecida a >_é à ebulição, sob agitaçao, durante 5 horas enquanto a ~ase oleosa e destilada sob corrente de vapor e a fase aquosa condensada 4 reciclada. São adicionados mais 6 ml de ácido bromídrico aquoso a 48% (p/v) à mistura reaccional, a qual ê aquecida até à ebulição, enquanto o vapor é destilado, até que a temperatura de ebulição da reacção atinja 1182c, sendo, em seguida, a mistura reaccional aquecida a esta temperatura durante outras 6 horas. A mistura reaccional é então arrefeci bad original 69 593
Tg·20687 (MB)
-3 1- <3a, diluída com ICC ml d=> ámia , agua, ^.scoxorada sobre carvão acti_ vo e filtrada sobre decalite. 0 filtrado é levado até pH 4,5 por meio de uma solução aquosa a 27/ (p/v) de hidróxido de amonio e arrerecido até 5ec, obtendo-se um precipitado abundante o qual é filtrado e lavado no filtro, primeiro com água e, em seguida, com acetona. Após secagem sob vacuo a 4C9C, são obtidos 17,7 g do produto puro com um rendimento de 39,3/. C produto apresenta /oc/13 - ? gg /r _ c , d ~ ±6,? - 0,12% em ácido clor_i dric o 1 N) .
UXUMPLC 2 C ~~-d° L-(.-} -2 -amino-3 - ( 3 ,4 -di-hidr oxifenil) nr or>an ή-irn descolorada sobre carvão activo e filtrada sobre decali
Uma mistura de 3,6 g de _l-mentil éster de d-N-prcpio-nil-3,4-dimetoxifenilalanina, S ml de uma solução aquosa a 32% (p/v) de ácido clorídrico e S ml de uma solução aquosa a 5C% (p/v) do ácido bromídrico, é aquecida ate' à ebulição durante uma hora e meia e, em seguida, a fase olecsa é destila da enquanto a fase aquosa é reciclada. A destilação é interrompida após a temperatura alcançar 113°c e o aquecimento é continuado durante ma is 5 horas a esta temperatura. A mistura reaccional e então arrefecida, diluída com 12,5 ml de água, ite filtrado é levado ate' pK 4 por meio de uma solução aquosa a 27/ (p/v) de hidróxido de amónio e a suspensão que se forma é arrerecida até 5s?C durante uma hora. c precipitado sólido e filtrado, lavado no filtro com água e acetona e seco sob vá cuo, obtendo-se 3,6 g de levodopa pura tendo /007-3 = -12,99 (c em ácido clorídrico IN) , com um rendimento de 89/. EXPMPLO 21 -^9_b — ( —) —2—a mino—3 —(3 ,4 —dih idrox if enil) pr opanóic o
Uma mistura de 11,7 g de JL-mentil éster de JL-N-benzoil -3,4-dimetoxifenilalanina e de 48 ml de uma solução aquosa a 43/ (p/v) de ácido bromídrico, é aquecida à ebulição durante 4 horas e é, em seguida, arrefecida até è temperatura ambien te e diluída com 50 ml de água. A mistura reaccional é extraí bad original -32-
Tg.2C6 87 (>'3) ba , três vezes, com 3G ml de cloreto de meti leno e é, em se guida, conce ntrada sob vácuo. C res í d u o ? di luído com 6C ml o.e água e é levada até pH 4,5 pela adição d Λ uma solução aquosa a 217 (p/v) de hidróxido de a mónio. suspensão obti_ da 4 mantida a 5 2C durante cerca de 1 h ora 0 4 então filtra_ |ω |h« da, e o sólido é lavado no filtro com água e acetona e seco sob vácuo, originando 3,7 g do produto tendo = -12,1 (c = 5,127 em ácido clorídrico 1 H). C rendimento 4 igual a 157-·
Cperando de forma análoga, o ácido L-(-)-2-amino-3-^3 4 -di-bidroxifenil) propancico 4 obtido partindo do _l-tr.en . i óster de d—N—carbometcxi— 3,4— dim.etoxif enila lanina , L·
BAD ORIGINAL

Claims (10)

  1. 1 - processo para a síntese de aminoácidos cpticamen te activos de fórmula
    (D representam um átomo linear ou ramificado, em que R e R^, iquais ou diferentes, de hidrogénio ou um radical alquilo, contendo de 1 3 6 átomos de carbono, caracterizado por compreender: a) a reacçSfo de compostos de fórmula;
    ccr3 (II) È*1 em que R e R ^ têm os significados acima indicados, repre senta um grupo nitrilo ou um grupo CCR^ no qual R^ represen ta hidroxi, halogéneo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou COCRç. no qual R^ repre senta um grupo alquilo ou alcoxi, linear ou ramifiçado, con tendo de 1 a 6 átomos de carbono; e R^ representa hidrogénio ou um radical alquilo ou alcoxi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical arilo ou aralquilo, com um álcool opticamente activo de fórmula: bad original
    α> ~"6 -CH (III) d ou 1 em aue representa um radical alquile ou cic I /~T 1 1 1 bstituído cu não substituído, conter.co de 3 3 12 carbcno, num solvente orgânico imiscível com agua nado a partir dos ha ledos de alquilo contendo de mos de carbono e dos hidrocarbor.etos aromáticos, vamente em oresenca de ácidos ou de bases; átomos de seleçc ιοί a 4 áto-facultati- b) o tratamento do par resultante de ésteres ómeros de fórmula: a s t ? r e
    ( IV) L· d ,d + 1,dJ7 ou ΖΓd , 1 + 1,1J7 em aue d, e . tém os sianif içados acima indicados, 1 5 o num solvente orgânico anidro, ccm una base forte, como um a 1 coolato de metal alcalino contendo de 1 a 6 atemos de csrbc- no, ou uma amida ou um hidreto de um meta 1 r iv e1mente sob atmosf era de um gás inerte, "se me a nd c " a cristali cação por me i o d ? c r i s toreómero sozinho desejado; , facultativamente is do éster dia: te, c) o tratamento do éster d iastereómero sozinho, resul-e f órmula:
    ΖΓd ,ou /Zl,d^7 OU ZTd , 1J7 ou ΖΓ d, 1^7 BAD ORfGfNAL '
    em que t - " 1' ?'3 e R6 tem os s ign ificados aci nurr i rre io ác ido aquoso, pa ra da r o 1 aminoácide, act ivo 1 / de 3 eiado de formula (I) . 2 - Processo de a cor d o c cm a re ivind ic. c te r iz a d O P or, quando um ou a rnb os /ReR1#re d ic a 1 a 1 qui lo, linear ou ram if ica do, contendo de carbono, o tratamento em me io aquoso ácido a té à de sa 1 quilação completa do c omposto de ΐ i ra obt er o aminoácide optica mente activo de f. que O = R1 =hi dr ogénio. 3 - Processo de a c or d o c om a reivindica indicados, >tics me nte i, cara-•?sentatn urn r3 10 1 3 6 átomos ;er prolongado 'mula (v), pa-'mula (i) r em o 1, c.aracte- rizado por os álcoois opticamente activos de fórmula (χττ) rem ciclcalcanóis opticamente activos seleccionados a partir de d- e 1-nentol, d- e 1-borneol, d- e 1-isomentol, d-~e 1--neomentol, d- e 1-neoisomentol, d- e 1-1-ciclo-hexiletanõl, d- e 1-canfolálcool, d- e 1-isoborneol, d- e 1-3-netilciclo-penta nol.
  2. 4 - Processe de acordo cem a re ivind ica çSo 3, caracto-rizado por _l-mentol ser o cicloa lcanol opticamente activo.
  3. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte- rizado por Rn ser o grupo nitrilo ou um grupo CCR em cu^ R. φ ^ Λ ^ ~ 4 e hidroxi.
  4. 6 - Processo de acordo com as reivindicacoes 1 e 5, ca racterizado por a reacção entre os compostos de fórmula (n) e CIII) ser realizada em presença de ácidos.
  5. 7 - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 5, ca racterizado por a reacção entre os compostos de fórmula (II) e (III) ser realizada em tolueno. 8 — .-rocçsso de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a transformação dos pares de ésteres diastereeme-ros de fórmula (IV) nos ésteres diastereómeros sozinhos, de fórmula (V), ser realizada num solvente orgânico, selecciona-do a partir dos haletos de alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e dos hidrocarbonetos aromáticos, por utilização de BAD ORIGINAL L
    6 9 5 93 ?g.2C6 87 Ο'Β) -3 6- cerca de C,C'5 a cerca de C,25 equivalentes molares de uma ba se forte, a una temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 85 sc durante um período de tempo compreendido entre 4 e 24 horas,
  6. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por o solvente orgânico ser tolueno e a base forte ser tsrc-butilato de potássio, 1C - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o passo c) ser realizado com soluções aquo sas de ácido clorídrico ou bromídrico ou suas misturas à tem per atura ~'o ebulição da mistura reacc ior.a 1 durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 24 horas . 11 - processo para a síntese de compostos de fórmula; RO
    Cr! 2 -CH —C C CF cx) 'CR ,1 em que R, R ^ e R ^ tãm os significados acima indicados, caracterizado nor comoreender; a) a reaccão de um eauivalente molar de um aldeído d< f órmula
    :h2-:hc (VXI) com cerca de um equivalente molar de um cianeto alcalino, de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares de bicarbonato bad original l______
    equivalente molar de nidróxido de arr,6 imiscível com a de arr.6r.io e de cerca d? C, 5 a cerca de 1 de sulfato de amónio num,a solução aquosa πιο, na presença de um solvente orgânico água seleccionalo a partir dos haletos de alquilo contendo do 1 a 4 átomos de carbono, numa autoclave a uma temperatu c.ura n-e' cerca ra compreendida entre cerca de 7C-C e cerca de 11C2C te um. período de temoc compreendido entre cerca de 2 i ora s ; de fcrm.u- b) o tratamento da hidantoína,assim obtida, la
    C por meio de uma temperatura de rícco de ter r,po noras; c ) a aci solução aquosa de um hidróxido alcalino à ebulição da mistura reaccional durante um ne-conpreendido entre cerca de 4 e cerca de 12 laçáo do aminoácido, assim obtido, de fórmula
    (IX) λ 1 por meio de um agente de acilacâo de fórmula R3-CCX (XV) bad original β 9 5 93 Tg. 2 06 37 (::3) -3 8- err‘ -^3 re?-esont3 hidrogénio, um radical alquilo ou a Ico xi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbo no ou um radical arilo ou araIçuilo, com a condição de quan do **2 representar hidrogénio, x 4 um grupo CRg nc qual R^ é um alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos oe carbono, com a condição adicional de, quando R7 4 diferente de hidrogénio, X é um grupo CCCR7/ no qual ?-7 tem o mesmo significado que R^/ corn exclusão de hidrogénio, a uma temperatura compreendida entre cerca de CgC e a temperatura ambiente, durante um período de tempo compreendido entre cer ca de C,5 e cerca de 6 horas, numa gama de pH compreendida entre cerca de 7 e cerca de 12 · d) a precipitação do comoosto de fórmula (X) a partir do meio reaccicnal por acidificarão a um pH compreendido entre cerca de 1 e cerca de 3 a uma temperatura compreendida entre cerca de c^C e a temperatura ambiente.
  7. 12 - Processo pera a síntese de compostos de fórmula:
    em que R, R ^ e R^ tém os significados acima indicados, caracterizado por compreender: a) a reacção de um equivalente molar de um aldeído de formula (VII) com cerca de 1 a cerca de 3 eauivalentes molares de um cianeto de metal alcalino e de cloreto de amónio, em presença de cerca do 3 a cerca de 10 equivalentes molares de hidróxido de amcnio numa solução aquosa em presença de um solvente orgânico imiscível com água, se lecc ionad.o a partir dos hidrocarbonetos aromáticos e dos haletos de alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, a uma temperatura compreendida en- BAD ORIGINAL -39- -39- (MB) 69 593 Tg.2 06 87 tre cerca de 3CeC e cerca d? 7C-C, durante un período de tem po compreendido entre cerca de 1 e cerca de 8 horas; b) o isolamento do produto reaccional por extracgao por meie de uma solução aquosa diluída de acido clorídrico e por subsequente cristalização por adição de ácido clorídrico gasoso ou de um cloreto de metal alcalino ou de cloreto de a mónio; c) a hidrólise do composto assim obtido, de fórmula: RC
    MH HC1 rxi) d^l por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 5C—C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 2 e cerca de 24 horas; d) a hidrólise do composto assim obtido, de fórmula: RG
    1‘2 2 HC1 :h-ccnk Cxn) 7TJ •rí2 a,i por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico, a uma tem peratura compreendida entre cerca de 8C^C e cerca de lCOSc, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 1 e cerca de 4 horas; e) a acilação do aminoácido, assim obtido, de fórmula (IX) por meio de um agente de acilação de fórmula BAD ORIGINAL 6 9 5 93 Tg.2C.6 87 (Κ3) :C· R3-ccx (χν), em que R^ e X têm os significados acima indicados, a urr.a tem peratura compreendida entre cerca de C eC e a temperatura ambiente, durante um período de tempo compreendido entre cerca de C,5 e cerca de 6 horas, numa gama de pH compreendida entre cerca de 7 e cerca de 12 ; f) a precipitação do composto de fórmula (X) a partir do meio reaccional por ac idif ica ç3f o a um pH compreendido entre cerca de 1 e cerca de 3, a uma temperatura compreendida entre cerca de CeC e a temperatura ambiente.
  8. 13 - Processo de acordo ccm a reivindicação 12, cara -cterizado per o composto de fórmula (XI) ser directamente h_i drolisado no composto de fórmula (IX) sem isolamento do composto de fórmula (XII), operando a uma temperatura compreendida entre cerca de 80sc e c erca de ICC -C durante um período de tempo cempreendido entre cerca de 2 e cerca de 3 horas.
  9. 14 - Processo para a síntese de compostos de fórmula: RC
    em que R, R^, e R^ têm os significados acima incicados, caracterizado por compreender: a) a acilaçêo c.o composto de fórmula (XI) com um açen te de acilaçêo de fórmula R3-CCX (777), em que R^ e X têm os significados acima indicados, num solven te orgânico seleccionado a partir de um hidrocarbonoto aromático e de um haleto de alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono em presença de uma base orgânica terciária, durante um período de tempo compreendido entre cerca d? 1 e cerca de BAD ORIGINAL
    <3,1 b) a hidrólise dos compostos do fórmula per me i de uma soluçSo aquosa de ác ido clorídri co, β um 3 te m.pe ra t ur ccmoreendida entre cerca C-C e cerca de 3 C 5C , durante um ríodo de tempo compreend ido entre cerca de C, 5 e cerca de 4 -as; c) a hidrólise des compostos, assim obtidos, de fernu-
    (XIV) per tratamento com uma solução aquosa de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 405C e cerca de 7C2C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 12 heras.
  10. 15 - Processo de acordo com a reivindicaç3o 13,caracte rizado por cs compostos de formula (ΧΙΙΓ) serem directamente hidrolisados nos compostos de fórmula (X) sem isolamento de compostos de fórmula (XIV), operando a uma temperatura compre endida entre cerca de 4C5C e cerca de 7C-C durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 12 horas. bad ORIGINAL -42- 69 593 Tg. 2 0687 ( MB ) L is boa, 2.Λ t°-9 * °or NINI5TER0 DELL ' UNIVERSITA E DELLA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLÓGICA - 0 AGENTE OFICIAL -
    DAD ORIGINAL^
PT91145A 1988-07-12 1989-07-12 Processo para a sintese de amino-acidos opticamente activos PT91145B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821323A IT1226903B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT91145A PT91145A (pt) 1990-02-08
PT91145B true PT91145B (pt) 1995-03-01

Family

ID=11180108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT91145A PT91145B (pt) 1988-07-12 1989-07-12 Processo para a sintese de amino-acidos opticamente activos

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5041637A (pt)
EP (1) EP0351382B1 (pt)
JP (1) JPH0776199B2 (pt)
KR (1) KR960005515B1 (pt)
AT (1) ATE111888T1 (pt)
AU (1) AU617197B2 (pt)
DD (1) DD283997A5 (pt)
DE (1) DE68918357T2 (pt)
DK (1) DK172006B1 (pt)
ES (1) ES2066880T3 (pt)
FI (1) FI104423B (pt)
HU (1) HU203716B (pt)
IE (1) IE65530B1 (pt)
IL (1) IL90845A0 (pt)
IT (1) IT1226903B (pt)
NO (1) NO174885C (pt)
NZ (1) NZ229909A (pt)
PL (1) PL160887B1 (pt)
PT (1) PT91145B (pt)
YU (1) YU47906B (pt)
ZA (1) ZA895254B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9215354D0 (en) * 1992-07-20 1992-09-02 Unilever Plc Cosmetic composition
NL1009814C2 (nl) * 1998-08-06 2000-02-08 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril.
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
WO2004069146A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem L-dopa amide derivatives and uses thereof
CN104945270B (zh) * 2015-05-01 2017-08-15 李玉山 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2388688A (en) * 1941-07-18 1945-11-13 Purdue Research Foundation Resolution of enantiomorphs
GB1051045A (pt) * 1963-04-23
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
DE2735834A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Hoechst Ag Trennung von aminosaeuren in optische antipoden
US4379941A (en) * 1982-01-08 1983-04-12 Uop Inc. Resolution of racemic amino acids
EP0174358A1 (en) * 1984-03-01 1986-03-19 ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof
JPS60215657A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法
US4749811A (en) * 1985-10-29 1988-06-07 The Standard Oil Company Method of making a diastereomeric mixture containing two diastereomeric α-acyloxy acid esters
IT1226902B (it) * 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi del levodopa

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02243663A (ja) 1990-09-27
KR900001640A (ko) 1990-02-27
US5041637A (en) 1991-08-20
DK342389A (da) 1990-01-13
KR960005515B1 (ko) 1996-04-25
EP0351382B1 (en) 1994-09-21
FI893369A0 (fi) 1989-07-11
HUT52036A (en) 1990-06-28
DK172006B1 (da) 1997-09-15
AU617197B2 (en) 1991-11-21
PL160887B1 (pl) 1993-04-30
AU3805889A (en) 1990-01-25
DD283997A5 (de) 1990-10-31
DE68918357T2 (de) 1995-05-11
PT91145A (pt) 1990-02-08
HU203716B (en) 1991-09-30
ES2066880T3 (es) 1995-03-16
ZA895254B (en) 1990-04-25
YU47906B (sh) 1996-05-20
IL90845A0 (en) 1990-02-09
EP0351382A3 (en) 1991-10-09
DK342389D0 (da) 1989-07-11
IE892228L (en) 1990-01-12
NZ229909A (en) 1991-12-23
EP0351382A2 (en) 1990-01-17
ATE111888T1 (de) 1994-10-15
NO892862L (no) 1990-01-15
JPH0776199B2 (ja) 1995-08-16
DE68918357D1 (de) 1994-10-27
FI104423B (fi) 2000-01-31
FI893369A (fi) 1990-01-13
NO174885C (no) 1994-07-27
IT1226903B (it) 1991-02-21
NO174885B (no) 1994-04-18
YU139889A (en) 1991-04-30
IE65530B1 (en) 1995-11-01
IT8821323A0 (it) 1988-07-12
NO892862D0 (no) 1989-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2590943A1 (en) Process and intermediates for preparation of an active ingredient
JPH07304770A (ja) 新規ベンゾアゼピノン誘導体
PT91145B (pt) Processo para a sintese de amino-acidos opticamente activos
JP2941350B2 (ja) Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法
ES2271102T3 (es) Un procedimiento para la preparacion de acido 1-(aminometil) ciclohexanacetico.
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
FR2643076A1 (fr) Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
BG107234A (bg) Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл
JP2003521530A (ja) Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用
US4183865A (en) Process for the resolution of racemic α-aminonitriles
US5420283A (en) Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
EP0712838A1 (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
WO2003002517A1 (en) Process for the preparation of 1.1-cyclohexane diacetic acid monoamide
US4347374A (en) Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives
ES2314583T3 (es) Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanyl-octahidro-1h-indole-2-carboxilixo y su utilizacion en la sintesis de perindropil.
WO2006014916A2 (en) Preparation of trandolapril
JPS6259274A (ja) 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造方法
JPS59112949A (ja) 新規なｌ−スレオ−アドレナリン酸
CA1199032A (en) Derivatives of n-(4-phenylcyclohexy)glycines
SK13592001A3 (sk) Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
JP2840956B2 (ja) 光学活性パントラクトンの製造方法
JPH07267985A (ja) タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法
JPS625140B2 (pt)
KR20060060710A (ko) Ｎ-［(ｓ)-1-카르복시부틸］-(ｓ)-알라닌의 에스테르를합성하는 방법 및 페린도프릴의 합성시 이들의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940810

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20010228