KR20060060710A - Ｎ-［(ｓ)-1-카르복시부틸］-(ｓ)-알라닌의 에스테르를합성하는 방법 및 페린도프릴의 합성시 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 선형 또는 분지형의 알킬 (C1-C6)이다.
본 발명은 페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 이용된다.
Description
본 발명은 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에스테르의 합성 방법, 및 페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성시 이들의 적용에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 산 부가염의 합성 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기이다.
본 발명의 공정에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 유용하다:
페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 가치있는 약물학적 특성을 갖는다. 이들의 주요 특성은 안지오텐신 I 전환 효소 (또는 키니나아제 II)를 억제하는 특성이며, 이는 한 편으로는 데카펩티드 안지오텐신 I을 옥타펩티드 안지오텐신 II(혈관수축제)로의 전환을 억제하고, 다른 한편으로는 브라디키닌(혈관확장제)을 불활성 펩티드로 분해되는 것을 억제시킨다. 이러한 두 작용은 심혈관 질환 특히, 동맥성 고혈암 및 심부전에 대한 페린도프릴의 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제조 방법 및 치료시 이의 용도는 유럽 특허 EP 0 049 658에 기술되어 있다.
이러한 화합물의 약제학적 관점에서, 특히 우수한 수율 및 탁월한 정도의 순도로 (S,S) 부분입체이성질체를 선택적으로 생성시킬 수 있으며, 산업적 규모로도 동일할 정도로 용이하게 적용시킬 수 있는 효과적인 합성 방법에 의해 화학식 (I)의 중간체를 수득하는 것이 중요하다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 이러한 방법은 이미 공지되어 있다.
- 문헌 [the Journal Tet.Lett. 1982, 23(16), 1677-80]에는 나트륨 시아노 보로히드라이드의 존재하에 알라닌 3차-부틸 에스테르와 에틸 2-옥소발레이트를 에탄올중에서 반응시키므로써 화학식 (I)의 화합물 (R=에틸)을 생성시키는 방법이 기술되어 있다.
- EP 0 309 324에는 트리에틸아민의 존재하에 에틸 α-브로모발레이트를 알라닌 벤질 에스테르와 디메틸포름아미드중에서 반응시키므로써 화학식 (I)의 화합물 (R=에틸)을 생성시키는 방법이 기술되어 있다.
- EP 0 308 340 및 EP 0 308 341에는 수소, 탄소상 팔라듐 및 수산화나트륨의 존재하에 피루브산과 에틸 노르발리네이트 히드로클로라이를 물중에서 반응시키므로써 화학식 (I)의 화합물 (R=에틸)을 생성시키는 방법이 기술되어 있다.
본 출원인은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 신규한 방법을 개발하였다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법으로서,
하기 화학식 (III)의 모르폴리논을
· 염기의 존재하에 알릴 브로마이드 또는 알릴 트리플레이트와 반응시켜 (3S,5S) 형태를 갖는 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고, 이를 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시키거나,
· 요오도프로판과 반응시켜 (3S,5S) 형태를 갖는 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시키고, 이를 LiOH로 처리한 후, 에스테르화제로 처리하여,
하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키고, 이를 산화제와 반응시키고, 아미노 작용기를 탈보호시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
P는 아미노 작용기에 대한 보호기이며, R은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용될 수 있는 아미노 작용기에 대한 보호기로는 3차-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 P 기는 3차-부톡시카르보닐기이다.
화학식 (III)의 화합물과 알릴 브로마이드 또는 알릴 트리플레이트간의 반응 에 사용될 수 있는 염기로는, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS) 및 칼륨 3차-부탄올레이트가 언급될수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (VI)의 화합물의 형성에 사용될 수 있는 에스테르화제로는 바람직하게는 하기 화학식 (VII)의 화합물이 언급될 수 있다:
R-X (VII)
상기 식에서, R은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, X는 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트기 또는 할로겐 원자 바람직하게는, 요오드이다.
R이 메틸기인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 에스테르화제는 또한 디아조메탄일 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물을 산화시키는데 사용될 수 있는 산화제로는 RuCl3의 존재하의 NaIO4가 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 산화는 두 단계 먼저, 화학식 (VI)의 화합물을 예를 들어, 스원 조건(Swern condition)하에서 상응하는 알데히드로 전환시킨 후, 예를 들어, KMnO4를 사용하여 알데히드를 상응하는 카르복실산으로 산화시키므로써 수행될 수 있다.
화학식 (V) 및 (VI)의 화합물은 화학적 또는 약제학적 산업에서 합성 중간체로서 유용한, 특히 본 발명의 일부를 형성하는 페린도프릴의 합성에 유용한 신규한 화합물이다.
바람직한 기 R은 에틸기이다.
화학식 (III)의 화합물은 (S)-N-벤질알라닌올로부터 출발하여, 이를 트리에틸아민의 존재하에 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 벤질기를 절단하여 (S)-N-(에톡시카르보닐메틸)알라닌올을 생성시킨 후, 이를 상기 정의된 바와 같은 기 P에 의해 보호하고, 파라-톨루엔설폰산과 반응시켜 고리화시키므로써 수득될 수 있다.
실시예
: N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌 히드로클로라이드
단계 A: 3차-부틸(3S,5S)-3-알릴-5-메틸-2-옥소-4-모르폴린카르복실레이트:
반응기에 200g의 3차-부틸 (5S)-5-메틸-2-옥소-4-모르폴린카르복실레이트 및 700ml의 테트라히드로푸란을 유입시킨 후, 용액을 -60℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 및 헵탄중의 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 700ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 1시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 -30℃로 유지시키면서 225g의 알릴 브로마이드를 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 복귀시키고, 염화암모늄 수용액으로 가수분해하고, 에테르로 추출한 후, 물과 에테르상(ethereal phase)으로 세척하였다.
에테르상을 농축 건조시켜 분리된 3차-부틸 (3S,5S)-3-알릴-5-메틸-2-옥소-4-모르폴린카르복실레이트를 하기 단계에 사용하였다.
단계 B: 3차-부틸 (3S,5S)-5-메틸-3-프로필-2-옥소-4-모르폴린카르복실레이트
에탄올중의 용액에 상기 단계에서 수득된 화합물 200g을 수소화 용기에 유입 시킨 후, 10% Pd/C 5g을 첨가하였다. 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지 표준 압력 및 대기 온도에서 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 농축 건조시켜 3차-부틸 (3S,5S)-5-메틸-3-프로필-2-옥소-4-모르폴린카르복실레이트를 분리하였다.
단계 C: 에틸 (2S)-2-{(3차-부톡시카르보닐)[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-펜타노에이트
상기 단계에서 수득된 화합물 200g, 아세토니트릴 500ml, 물 500ml 및 헥산 500mg를 반응기에 유입시킨 후, 33g의 수산화리튬 수화물 33g을 첨가한 후, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다.
그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 리튬 염을 1.5리터의 디메틸포름아미드중에 용해시킨 후, 122g의 요오도에탄으로 실온하에서 처리하였다.
증발에 의해 디메틸포름아미드를 제거한 후, 농축 건조시여 수득된 잔류물을 에탄올중에 용해시키고, 실리카로 여과하여 60% 수율로 에틸 (2S)-2-{(3차-부톡시카르보닐)[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}펜타노에이트를 수득하였다.
단계 D: N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-N-(3차-부톡시카르보닐)-(S)-알라닌
500ml의 디클로로메탄, 500ml의 물 및 500ml의 아세토니트릴을 반응기에 유입시킨 후, 141g의 과요오드화나트륨 및 1.35g의 수화된 루테늄 트리클로라이드를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시키고, 상기 단계에서 수득된 화합물 200g을 신속하게 첨가하였다. 반응 말기에, 셀라이트®로 여과하고, 유기상을 세척하고, 이를 증 발 건조시켜 N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-N-(3차-부톡시카르보닐)-(S)-알라닌을 수득하였다.
단계 E: N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 200g의 화합물 및 1.5리터의 에틸 아세테이트를 반응기에 유입시킨 후, 반응 혼합물을 0℃가 되게 하고, 30분 동안 HCl 가스 스트림을 통과시켰다. 실온에서 밤새 교반 시킨 후, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 린스하고, 건조시켜 정량적 수율의 N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌 히드로클로라이드를 수득하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법으로서,하기 화학식 (III)의 모르폴리논을· 염기의 존재하에 알릴 브로마이드 또는 알릴 트리플레이트와 반응시켜 (3S,5S) 형태를 갖는 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고, 이를 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시키거나,· 요오도프로판과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시키고, 이를 LiOH로 처리한 후, 에스테르화제로 처리하여,하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키고, 이를 산화제와 반응시키고, 아미노 작용기를 탈보호시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,P는 아미노 작용기에 대한 보호기이다. - 제 1항에 있어서, R이 에틸기인 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, P가 3차-부톡시카르보닐기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물과 알릴 브로마이드 또는 알릴 트리플레이트간의 반응에 사용된 염기가 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 3차-부탄올레이트임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, 에스테르화제가 요오도에탄임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 5항중의 어느 한 항에 있어서, 산화제가 RuCl3의 존재하의 NaIO4임을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 (V)의 화합물:
상기 식에서, P는 3차-부톡시카르보닐기이다. - 하기 화학식 (VI)의 화합물:
상기 식에서, P는 3차-부톡시카르보닐기이며, R은 에틸기이다. - 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하여 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물이 제 1항에 따른 방법에 의해 수득됨을 특징으로 하는 방법.
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