ES2271102T3 - Un procedimiento para la preparacion de acido 1-(aminometil) ciclohexanacetico. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de conversión de gabapentina clorhidrato en gabapentina que comprende: a) disolución de gabapentina clorhidrato en un disolvente en el que la gabapentina clorhidrato y la gabapentina sean completamente solubles; y b) adición subsiguiente de una amina que permita eliminar el ión cloruro de la solución que contiene gabapentina clorhidrato, por precipitación del clorhidrato de la misma amina, dejando gabapentina en la solución en forma de aminoácido libre, en el que el disolvente que se usa en la etapa a) es agua; y la amina que se usa en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en monociclohexilamina, diciclohexilamina, dibencilamina, triciclohexilamina, y sus mezclas.
Description
Un procedimiento para la preparación de ácido
1-(aminometil)ciclohexanacético.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de ácido
1-(aminometil)ciclohexanacético (GABAPENTINA).
GABAPENTINA, caracterizada por la siguiente
fórmula estructural (I)
es un principio activo que se usa
principalmente en terapia humana para el tratamiento de enfermedad
cerebral, en concreto epilepsia ("Drugs of the future", vol.
9, n.º 6, 1984, páginas 418-419). En la técnica se
describen diversos procedimientos para la síntesis de esta
molécula. La patente de Estados Unidos 4.024.175 describe la
preparación de GABAPENTINA a partir de su sal clorhidrato, mediante
tratamiento de una solución acuosa de éste con resinas de
intercambio iónico, de forma que se elimine el ión cloruro y la
molécula de GABAPENTINA esté disponible en forma de aminoácido
libre. La solución obtenida al final del tratamiento se concentra
por destilación y el residuo se recupera con alcoholes permitiendo
aislar GABAPENTINA. Sin embargo, este procedimiento es complejo y
difícil, en particular debido a la tecnología de ingeniería en
planta necesaria para eliminar el ión cloruro y hacer que
GABAPENTINA esté disponible en forma de aminoácido
libre.
La patente WO 98/28255 contiene una descripción
para la preparación de GABAPENTINA a partir de su sal clorhidrato,
en la que la eliminación del ión cloruro se logra de forma diferente
a la que se describe en la patente anterior. Después de haber
solubilizado GABAPENTINA CLORHIDRATO en disolventes no acuosos
adecuados, se añade una amina a la solución resultante que salifica
el ión cloruro, haciéndolo soluble, y permitiendo así la
precipitación de GABAPENTINA en una nueva forma polimórfica
denominada "FORMA III", que difiere de la forma polimórfica
conocida como "FORMA II", que es la que más se usa y vende. La
GABAPENTINA obtenida en la forma polimórfica que se conoce como
"FORMA III", se transforma necesariamente en la forma
polimórfica "FORMA II" mediante tratamiento con alcoholes.
Además, este tratamiento tiene la desventaja de no ser capaz de
recuperar la amina usada y reciclarla en la etapa de salificación
del ión cloruro.
Por lo tanto, se sentía la necesidad de un
procedimiento de preparación de GABAPENTINA en la forma polimórfica
"FORMA II", la de mayor uso y difusión comercial, a partir de
GABAPENTINA CLORHIDRATO, capaz de superar los inconvenientes
técnicos relacionados con la necesidad de usar instalaciones para
las resinas de intercambio iónico, y capaz de evitar tener que
pasar por una forma polimórfica "FORMA III" de GABAPENTINA,
diferente de la del mercado.
Ahora se ha encontrado un procedimiento novedoso
de separación de GABAPENTINA en la forma polimórfica "FORMA
II", a partir de GABAPENTINA CLORHIDRATO, capaz de solventar los
inconvenientes técnicos y los relacionados con la necesidad de pasar
por una forma cristalina no utilizable a la venta, típica de los
procedimientos conocidos en la técnica.
El solicitante ha encontrado de forma inesperada
y sorprendente un nuevo procedimiento de separación de GABAPENTINA
en la forma polimórfica "FORMA II", a partir de GABAPENTINA
CLORHIDRATO, en la que el ión cloruro se elimina por precipitación
de una sal insoluble, liberando GABAPENTINA en la solución en forma
de aminoácido libre.
Un procedimiento de conversión de gabapentina
clorhidrato en gabapentina, por lo tanto, constituye un fin de la
presente invención que comprende:
a) disolución de gabapentina clorhidrato en un
disolvente en el que la gabapentina clorhidrato y la gabapentina
sean completamente solubles; y
b) adición subsiguiente de una amina que permita
eliminar el ión cloruro de la solución que contiene gabapentina
clorhidrato, por precipitación del clorhidrato de la misma amina,
liberando gabapentina en la solución en forma de aminoácido
libre.
El disolvente que se usa en la etapa a) para
solubilizar completamente gabapentina clorhidrato es agua.
La amina que se usa en la etapa b) para eliminar
el ión cloruro se selecciona del grupo que consiste en
monociclohexilamina, diciclohexilamina, dibencilamina,
triciclohexilamina, o sus mezclas, preferiblemente es
diciclohexilamina.
La disolución en la etapa a) se lleva a cabo a
una temperatura tal que permita la disolución completa de
gabapentina clorhidrato y gabapentina, la temperatura
preferiblemente está entre 10º y 90ºC, más preferiblemente entre
20º y 70ºC, todavía más preferiblemente entre 30º y 50ºC.
Una de las realizaciones particularmente
preferidas del procedimiento de conversión de gabapentina
clorhidrato en gabapentina, de acuerdo con la presente invención,
comprende, además de las etapas a) y b) anteriores, la etapa de
eliminación c) por filtración del precipitado del clorhidrato de
amina, de la solución que contiene gabapentina en forma de
aminoácido libre, y la recuperación de la amina mediante el
tratamiento con álcali del clorhidrato de amina proporcionando la
amina libre que se recicla en la etapa b).
Una realización preferida adicional del
procedimiento, de acuerdo con la presente invención comprende,
además de las etapas a), b) y c), anteriores, también la etapa d)
en la que la solución que contiene gabapentina en forma de
aminoácido libre se concentra por destilación y el residuo se
recupera con alcoholes que se seleccionan del grupo que consiste en
alcoholes alquílicos con de uno a cuatro átomos de carbono lineales
o ramificados, o sus mezclas, preferiblemente alcohol etílico,
proporcionando el aislamiento de gabapentina en forma polimórfica
"FORMA II".
Una realización preferida adicional de la
presente invención comprende, además de las etapas a), b), c) y d),
también la etapa e) en la que gabapentina en forma polimórfica
"FORMA II", aislada en la etapa d), se purifica mediante
tratamiento con un alcohol que se selecciona del grupo que consiste
en alcoholes alquílicos con de uno a cuatro átomos de carbono
lineales o ramificados, o sus mezclas, preferiblemente una mezcla de
alcohol metílico/alcohol isopropílico.
De forma más particular, de acuerdo con la
presente invención, se usa gabapentina clorhidrato de la fórmula
(II) como intermedio del procedimiento
\vskip1.000000\baselineskip
preparado gracias a la notoria
reacción "reordenación de Hoffmann"; esta reacción consiste en
hacer que el compuesto de la fórmula (III)
reaccione
\vskip1.000000\baselineskip
con hipoclorito sódico o potásico,
o hipodromito sódico o potásico proporcionando un isocianato
intermedio que, debido a la subsiguiente reordenación, lleva a la
formación de gabapentina, aislada en forma de clorhidrato mediante
acidificación del entorno de reacción con ácido clorhídrico. El
intermedio de la fórmula (II), gabapentina clorhidrato se
solubiliza completamente en disolvente acuoso, en este caso agua, y
se añade una amina a la solución obtenida, en este caso,
diciclohexilamina de la fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
capaz de desplazar el ión cloruro
de gabapentina, que es salificado; el clorhidrato de
diciclohexilamina de la fórmula (V) así
formado
es insoluble en el entorno acuoso
mientras que, a la inversa, gabapentina, que se presenta así
disponible en forma de aminoácido libre, es soluble en este
entorno.
La suspensión obtenida se filtra recuperando,
por una parte, una solución acuosa que contiene gabapentina en
forma de aminoácido libre y, por otra, un sólido (torta) de
clorhidrato de amina, en este caso, clorhidrato de
diciclohexilamina, que tratado con bases fuertes, preferiblemente
hidróxidos de metales alcalinos, más preferiblemente hidróxido
sódico, permite así recuperar la amina, en este caso, la
diciclohexilamina, y su recuperación. La solución acuosa que
contiene gabapentina se concentra por destilación hasta que comienza
la precipitación, retomando el residuo con alcohol alquílico, en
este caso etanol. La suspensión obtenida se filtra, produciendo
gabapentina en la forma polimórfica "FORMA II", con un
contenido de la impureza de la fórmula (VI)
inferior al 0,05% en
peso.
El procedimiento, objeto de la presente
invención, también tiene la ventaja de que si hubiera gabapentina
clorhidrato o amina, en este caso diciclohexilamina, en la solución
acuosa obtenida tras la eliminación de clorhidrato de amina, en
este caso clorhidrato de diciclohexilamina, estos no están presentes
en las aguas madre de las que se aísla gabapentina en la forma
polimórfica "FORMA II".
La gabapentina bruta obtenida se trata a reflujo
con alcohol que se selecciona del grupo que consiste en alcoholes
alquílicos con de uno a cuatro átomos de carbono, lineales o
ramificados, o sus mezclas, preferiblemente una mezcla de alcohol
metílico/alcohol isopropílico, y la suspensión así obtenida se lleva
a 0ºC y se filtra, obteniendo gabapentina con la forma polimórfica
"FORMA II", verificado por análisis de FTIR y rayos X, y con
una pureza por HPLC superior al 99,9%.
A continuación se incluyen algunos ejemplos
ilustrativos, pero no limitantes, de la presente invención.
Se solubilizan 100 g de gabapentina clorhidrato
en 500 g de agua desionizada y 90 g de diciclohexilamina calentando
a 30º-50ºC. Se produce una precipitación abundante de clorhidrato de
diciclohexilamina que se filtra con un embudo Buchner. El
clorhidrato de diciclohexilamina sólido se trata con hidróxido
sódico, recobrando así la diciclohexilamina que así se recupera y
recicla en la etapa de separación del ión cloruro mediante
precipitación, mientras que la solución acuosa contiene gabapentina
en forma de aminoácido libre.
La solución acuosa obtenida por filtración se
destila a presión reducida, hasta que comienza la precipitación, y
el residuo se retoma con alcohol etílico, se calienta a 40º-50ºC, y
la suspensión obtenida se enfría durante unas pocas horas y se
filtra.
El sólido obtenido se deseca a vacío a 30º-40ºC,
produciendo gabapentina en bruto en la forma polimórfica "FORMA
II" con un contenido en impureza de la fórmula (VI) inferior al
0,05%. El rendimiento es del 80%.
Se suspenden 50 g de gabapentina en bruto
provenientes del ejemplo 1 en 250 g de alcohol metílico y 125 g de
alcohol isopropílico. Se calienta a reflujo durante 30 minutos, y se
enfría a 20-25ºC durante dos horas y
subsiguientemente a 0ºC durante otras dos horas. La suspensión se
filtra con un embudo Buchner y se seca a vacío a 30º-40ºC,
produciendo gabapentina de la forma polimórfica "FORMA II" con
una pureza por HPLC superior al 99,85%.
Claims (8)
1. Un procedimiento de conversión de
gabapentina clorhidrato en gabapentina que comprende:
a) disolución de gabapentina clorhidrato en un
disolvente en el que la gabapentina clorhidrato y la gabapentina
sean completamente solubles; y
b) adición subsiguiente de una amina que permita
eliminar el ión cloruro de la solución que contiene gabapentina
clorhidrato, por precipitación del clorhidrato de la misma amina,
dejando gabapentina en la solución en forma de aminoácido libre, en
el que el disolvente que se usa en la etapa a) es agua; y la amina
que se usa en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en
monociclohexilamina, diciclohexilamina, dibencilamina,
triciclohexilamina, y sus mezclas.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la amina es diciclohexilamina.
3. El procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que además
comprende la etapa c) de eliminación por filtración del precipitado
del clorhidrato de amina, de la solución que contiene gabapentina
en forma de aminoácido libre.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el clorhidrato de la amina se trata con
álcalis para obtener la amina libre que se recicla en la etapa
b).
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, que además comprende la etapa d) en la que la
solución que contiene gabapentina en forma de aminoácido libre se
concentra por destilación y el residuo se retoma con alcohol que se
selecciona del grupo que consiste en alcoholes alquílicos con de uno
a cuatro átomos de carbono, lineales o ramificados, o sus mezclas,
proporcionando el aislamiento de gabapentina en forma polimórfica
"FORMA II".
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el alcohol es alcohol metílico.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, que además comprende la etapa e) en la que
gabapentina en forma polimórfica "FORMA II", aislada en la
etapa d), se purifica adicionalmente mediante tratamiento con
alcohol que se selecciona del grupo que consiste en alcoholes
alquílicos, con de uno a cuatro átomos de carbono, lineales o
ramificados, o sus mezclas.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el alcohol es una mezcla de alcohol
metílico/ alcohol isopropílico.
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