ES2249591T3 - Procedimiento para la resolucion de racemato de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato de metilo. - Google Patents
Procedimiento para la resolucion de racemato de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato de metilo.Info
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Abstract
Procedimiento para la resolución de los enantiómeros de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3, 5-difluoro-2-piridinil)- 6-metil-1, 4-dihidro-5-pirimidincarboxilato de metilo con ayuda de ácido (-)-canfánico.
Description
Procedimiento para la resolución de racemato de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo.
La invención se refiere a un procedimiento para
separar los
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilatos
de metilo enantioméricos con ayuda de ácido
(-)-canfánico.
El compuesto
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo corresponde a la fórmula
Puede actuar como inhibidor de la proteína del
núcleo del VHB y es adecuado para la profilaxis y para el
tratamiento de hepatitis, especialmente de hepatitis B. Por el
documento EP-A-1 080 086 (ejemplo
61) se conocen el compuesto y diferentes procedimientos para su
preparación. La forma ópticamente activa preferida es el enantiómero
(-). Los enantiómeros pueden separarse en columnas quirales. Aunque
este procedimiento conduce a buenos resultados, es menos adecuado
para una producción a escala industrial.
Se encontró ahora que ambos
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilatos
de metilo enantioméricos pueden separarse por medio de sus sales de
(-)-canfano diastereoisoméricas; la sal de
(-)-canfano del enantiómero (R) es concretamente más
difícil de disolver en muchos disolventes que la sal de
(-)-canfano del enantiómero (L). En el sentido de
esta invención, el término "sales" también comprende productos
cocristalizados; según el espectro de RMN, la base está
principalmente presente en forma no protonada.
Por tanto, el objeto de la invención es un
procedimiento para separar los
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilatos
de metilo enantioméricos con ayuda de ácido
(-)-canfánico.
La diferente solubilidad de las sales
diastereoisoméricas puede servir generalmente para dos modos
diferentes de su separación: concretamente, por un lado, mediante
cristalización (fraccionada) del diastereoisómero más difícilmente
soluble a partir de la disolución o, por otro lado, mediante la
extracción del diastereoisómero más fácilmente soluble de la mezcla
de los diastereoisómeros sólidos.
Normalmente se procede de manera que se hace
reaccionar ácido (-)-canfánico y el racemato que va
a separarse para dar las sales diastereoisoméricas correspondientes
y, o bien, a) el producto de reacción se disuelve y se hace
precipitar el producto más difícilmente soluble mediante
enfriamiento de la disolución y/o eliminación parcial del disolvente
y se aísla el producto precipitado de la disolución, o bien,
b) el producto de reacción sólido se trata con disolvente para
disolver el producto más fácilmente soluble y aislar esta disolución
del residuo más difícilmente soluble.
En el sentido de la invención, por el término
"disolvente" se entiende todos los disolventes usuales, por
ejemplo, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano,
ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano,
tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno,
alcoholes como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol o
terc-butanol, éteres como éter dietílico, éter
metilisopropílico, éter diisopropílico, éter monometílico de
glicol, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de
dietilenglicol, tetrahidrofurano, dioxano, cetonas como acetona,
metiletilcetona, ácidos carboxílicos como ácido acético, ésteres
como acetato de etilo y butilo, heterociclos como piridina o
disolventes apróticos como nitrometano, acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido y triamida del ácido
hexametilfosfórico y las mezclas de los compuestos mencionados. Dado
el caso, también puede añadirse agua a los disolventes orgánicos
miscibles en agua. Los disolventes preferidos para la reacción del
racemato que va a separarse con ácido (-)-canfánico
son alcoholes, especialmente etanol; los disolventes preferidos para
la separación de las sales diastereoisoméricas son éteres, ésteres y
cetonas, especialmente éter diisopropílico.
La disolución del diastereoisómero puede tener
lugar dentro de un amplio intervalo de temperatura; preferiblemente,
próxima al punto de ebullición del disolvente hasta 20ºC. En la
cristalización de la sal pura diastereoisomérica más difícilmente
soluble o en el lavado de la sal pura diastereoisomérica más
fácilmente soluble, las temperaturas también pueden encontrarse
dentro de un amplio intervalo; preferiblemente es de -40 hasta 20ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC.
La liberación del enantiómero libre a partir de
la sal pura diastereoisomérica puede tener lugar con cualquier base
habitual como amoniaco, hidróxidos alcalinos como hidróxido sódico o
potásico, carbonatos o hidrogenocarbonatos alcalinos como carbonato
y/o hidrogenocarbonato sódico o potásico. Entonces, el enantiómero
puro puede extraerse sin más de la disolución básica acuosa con un
disolvente orgánico.
El ácido (-)-canfánico puede
precipitarse mediante acidificación de su disolución acuosa y
entonces utilizarse de nuevo.
Otro objeto de la invención es la sal del ácido
(-)-canfánico de D- y
L-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo.
Se disolvieron 37,68 g (95,21 mmol) de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo y 18,87 g (95,21 mmol) de ácido
(-)-canfánico en etanol a ebullición. Después de
enfriarse, se evaporó el etanol hasta la sequedad; se trituró el
residuo, se mezcló con éter diisopropílico y se calentó a
temperatura de reflujo. Después de enfriar a 0ºC y dejar reposar
durante la noche, los cristales se filtraron con succión y se
lavaron con éter diisopropílico frío. La torta de filtrado se
suspendió en acetato de etilo, se ajustó de manera alcalina con
disolución acuosa de carbonato sódico al 10% en peso y se extrajo
dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con
sulfato sódico y se concentraron por evaporación. El residuo
cristalizó con poco etanol frío. Se obtuvieron 17,7 g (47%) de
(-)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo (ee del 97%, HPLC).
La configuración absoluta (R) se determinó
mediante rayos X.
Claims (5)
1. Procedimiento para la resolución de los
enantiómeros de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo con ayuda de ácido (-)-canfánico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, por
el que las sales del ácido (-)-canfánico de
(D/L)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo se separan mediante cristalización y el o los
enantiómeros se libera(n) con una base y, dado el caso, se
aísla(n) de la sal del ácido (-)-canfánico
sólida aislada y/o de la disolución aislada.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, por
el que el diastereoisómero más fácilmente soluble se extrae de la
mezcla de las sales del ácido (-)-canfánico de
(D/L)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo, se separa la disolución formada del diastereoisómero más
difícilmente soluble, el o los enantiómeros se libera(n) con
una base y, dado el caso, se aísla(n) de la sal del ácido
(-)-canfánico sólida aislada y/o de la disolución
aislada.
4. Sal del ácido (-)-canfánico de
D-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo.
5. Sal del ácido (-)-canfánico de
L-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridinil)-6-metil-1,4-dihidro-5-pirimidincarboxilato
de metilo.
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