HRP20030438A2 - A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid - Google Patents
A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030438A2 HRP20030438A2 HR20030438A HRP20030438A HRP20030438A2 HR P20030438 A2 HRP20030438 A2 HR P20030438A2 HR 20030438 A HR20030438 A HR 20030438A HR P20030438 A HRP20030438 A HR P20030438A HR P20030438 A2 HRP20030438 A2 HR P20030438A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- gabapentin
- amine
- hydrochloride
- solvent
- alcohol
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 amine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;chloride Chemical group Cl.C1CCCCC1NC1CCCCC1 MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak priprave 1-(aminometil)cikloeheksan-octene kiseline (GABAPENTIN).
Dosadašnje spoznaje
GABAPENTIN, karakteriziran sljedećom formulom (I),
[image]
je aktivna tvar korištena uglavnom u terapiji ljudi, a za tretman cerebralnih bolesti kao što je epilepsija ("Drugs of the future" vol. 9, No 6, 1984, str 418-4319). Opisani su različiti postupci sinteze ove molekule u struci. Američki patent US 4,024,175 opisuje pripravu GABAPENTINA polazeći iz njegove hidrokloridne soli, a djelovanjem u vodenoj otopini na sol sa smolom koja je ionski izmjenjivač, tako da se ukloni kloridni ion i pripravi molekula GABAPENTINA u obliku slobodne aminokiseline. Dobivena otopina se na kraju postupka koncentrira destilacijom i ostatak je izoliran s alkoholom kojim se postiže izolacije GABAPENTINA. Međutim, taj postupak je kompleksan i težak, posebice zbog specifične tehnologije neophodne da se ukloni kloridni ion i GABAPENTIN načini dostupnim u obliku slobodne aminoksieline.
WO patent 98/28255 sadrži opis priprave GABAPENTINA polazeći iz njegovog hidroklroida u kojem je eliminacija kloridnog iona postignuta na drugačiji način od onog opisanog u prethodnom patentu. Nakon otapanja GABAPENTIN HIDROKLORIDA u pogodnom nevodenom otapalu, nastaloj otopini je dodan amin koji tvori sol s kloridnim ionom i čini ga netopljivim i stoga omogućuje taloženje GABAPENTINA u novom polimorfnom obliku koji se zove "OBLIK III", a koji se razlikuje od polimorfnog oblika poznatog kao "OBLIK II", a koji se najšire koristi kao krutina. GABAPENTIN dobiven u polimorfnom obliku poznatom kao "OBLIK III" je neophodno transformirati u polimorfni "OBLIK II" djelovanjem s alkoholima. Uz to, to postupak ima manu što se ne može izolirati amin i ponovo koristiti u postupku prevođenja u sol kloridnog iona. Stoga je postojala potreba za postupkom priprave GABAPENTINA i polimorfnom "OBLIKU II" koji se najviše koristi, a polazeći od GABAPENTIN HIDROKLORIDA, kojim će se moći prevladati tehničke poteškoće povezane s potrebom korištenja ionsko-izmjenjivačkih smola, te moći izbjeći prolazak kroz polimorfni "OBLIK III" GABAPENTINA koji je različit od onog na tržištu.
Sažetak izuma
Sada je nađen novi postupak odjeljivanja GABAPENTINA u polimorfnom "OBLIKU II" polazeći od GABAPENTIN HIDROKLORIDA u kojem je moguće prevladati tehničke poteškoće vezane za potrebu da se prođe kroz neobični kristalni oblik, a koji je tipičan za postupke poznate u struci.
Prijavitelji su neočekivano i iznenađujuće našli da novi postupak razdvajanje GABAPENTINA u polimorfnom "OBLIKU II", polazeći iz GABAPENTIN HIDROKLORIDA u kojem je kloridni ion eliminiran taloženjem u netopljivu sol, a u otopini zaostaje GABAPENTIN u obliku slobodne aminokiseline.
Detaljni opis izuma
Postupak pretvorbe gabapentin hidroklorida u gabapentin stoga predstavlja svrhu ovog izuma, a sadrži:
a) otapanje gabapentin hidroklorida u otapalu u kojem su gabapentin hidroklorid i gabapentin potpuno topljivi, te
b) zatim dodavanje amina koji dozvoljava uklanjanje kloridnog iona iz otopine koja sadrži gabapentin hidroklorid, a taloženjem hidrokloridne soli tog amina, te zaostajanja u otopini gabapentina u obliku slobodne aminokiseline.
Otapalo koje se koristi u koraku a) koje potpuno otapa gabapentin hidroklorida je preferirano vodeno otapalo, preferiranije otapalo koje sadrži najmanje 50% masenih udjela vode, preferiranije otapalo koje sadrži najmanje 70% masenih udjela vode, a još preferiranije otapalo koje sadrži najmanje 90% masenih udjela vode, a još preferiranije otapalo keste voda.
Amin koji se koristi u stupnju b) da ukloni kloridni ion je preferirano amin s cikloalkilnim ili arilnim supstituentima, preferiranije je odabran iz skupine koju čine monocikloheksilamin, dicikloheksilamin, dibenzilamin, tricikloheksilamin ili njihove smjese, a još preferiranije je dicikloheksilamin.
Stupanj otapanja u koraku a) je izveden pri temperaturi koja ovisi o korištenom otapalu a koje omogućuje potpuno otapanje gabapentin hidriklorida i gabapentima, pri temperaturi koja je preferirao između 10°C i 90°C, preferiranije između 20°C i 70°C, još preferiranje između 30°C i 50°C.
Jedna od posebno preferiranih cjelina postupka pretvorbe gabapentin hidroklorida u gabapentin, a prema ovom izumu, sadrži uz korake a) i b) kao gore i korak uklanjanja c), a filtriranjem taloga hidroklorida amina iz otopine koja sadrži gabapentin u obliku slobodne aminoksieline, te izolaciju amina djelovanjem s alkalijskim metalom na hidrokloria amina da bi se dobio slobodni amin koje se može reciklirati u korak b).
Uz to preferirana cjelina postupka, prema ovom izumu sadrži uz korake a), b) i c) kao gore, također i korak d) u kojem je otopina koja sadrži gabapentin u obliku slobodne aminokiseline koncentrirana destilacijom i ostatak je izoliran alkoholom koji je odabran iz skupine koji čine alkilni alkoholi s jednom do četiri linearnih ili razgranatih atoma ugljika ili njihove smjese, preferirano etilni alkohol, a da se dobije izolacija gabapentina u polimorfnom "OBLIKU II".
Dodatna preferirana cjelina ovog izuma sadrži uz korake a), b), c) i d) također korak e) u kojoj je gabapentin u polimofnom "OBLIKU II" izoliran u koraku d) pročišćen djelovanjem s alkoholom odabranim iz skupine koji čine alkilni alkoholi s jednom do četiri linearnih ili razgranatih atoma ugljika ili njihove smjese, preferirano smjesa metilnog alkohola i izopropilnog alkohola.
Preferiranije se prema ovom izumu formula (II) gabapentin hidroklorida koristi kao međuprodukt u procesu,
[image]
a koji je pripravljen prema dobro poznatoj reakciji "Hoffmannovog pregrađivanja"; tom reakcijom spoj formule (III)
[image]
reagira s natrijevim ili kalijevim hipokloritom ili natrijevim ili kalijevim hipobromidom, a da se dobije njegov izocijanatni međuprodukt, jer sljedeće pregrađivanje vodi tvorbi gabapentina, izoliranog kao hidroklorid, a zakiseljavanjem reakcije s klorovodičnom kiselinom. Međuprodukt formule (II) gabapentin hidroklorid je potpuno otopljen u vodenom otapalu, u ovom slučaju u vodi, a amin je dodan u dobivenu otopinu, u ovom slučaju dicikloheksilamin formule (IV)
[image]
koji može ukloniti kloridni ion iz gabapentina i stvoriti sol; stoga se stvara dicikloheksil hidroklorid formule (V)
[image]
koji je netopljiv u vodi, dok je gabapentin koji je pristupačan u obliku slobodne kiseline topljiv u toj sredini.
Suspenzija je izolirana filtiranjem, s jedne strane vodena otopina sadrži gabapentin u obliku slobodne aminokiseline, a s druge strane je na krutinu (kolač) hidroklorida amina, u ovom slučaju je dicikloheksilamin hidroklorid, djelovano s jakom bazom, preferirano hidroksidima alkalijskih metala, preferiranije natrijevim hidroksidom i stoga se omogućuje izolacija amina, u ovom slučaju dicikloheksilamina i njegovo recikliranje. Vodena otopina koja sadrži gabapentin je koncentrirana destilacijom do početka taloženja, a ostatak je obrađen s alkilnim alkoholom u ovom slučaju etanolom. Dobivena suspenzija je filtrirana, nastaje gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II" koji sadrži nečistoću formule (VI)
[image]
manje od 0.05% masenog udjela.
Postupak koji je predmet ovog izuma je pogodan jer nema ni najmanje količine gabapentim hidroklorida ili amina, u ovom slučaju dicikloheksilamina u vodenoj otopini dobivenoj nakon uklanjanja hidroklorida amina, u alkoholnoj matičnici iz koje je izoliran gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II".
Na sirovi gabapentin koji je dobiven je djelovano pod refluksom s alkoholom koji je odabran iz skupine koja se sastoji od alkilnog alkohola s jednim do četiri atoma ugljika koji su linearni ili razgranati ili njihovih smjesa, preferiano smjesa metilnog i izopropilnog alkohola, i tako dobivena suspenzija je ohlađena na 0°C i filtrirana, pri čemu je dobiven gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II", struktura je potvrđena FTIR i analizom x-zrakama, a čistoća je procjenjena na 99.9%.
Niže su neki ilustrativni ali ne ograničavajući primjeri iz ovog izuma.
Primjer 1
100 g gabapentin hidroklorida je otopljeno u 500 g deionizirane vode i dodano je 90 g dicikloheksilamina, a dok je zagrijavano na 30-50°C. Nastala je obilna količina taloga dicikloheksilamin hidroklorida koji je filtriran preko Buechnorovog lijevka. Krutom dicikloheksilamin hidrokloridu je dodan natrijev hidroksid i time je ponovo dobiven dicikloheksilamin koji je izoliran i recikliran u korak separacije kloridnog iona taloženjem, dok vodena otopina sadrži gabapentin u obliku slobodne aminokiseline.
Vodena otopina dobivena filtiranjem je destilirana pod sniženom tlakom do početka taloženja, a ostatak je obrađen etilnim alkoholom, zagrijavan pri 40-50°C i dobivena suspenzija je ohlađena nekoliko sati i filtrirana.
Krutina je dobivena nakon sušenja u vakuumu pri 30-40°C pri čemu je nastao sirovi gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II" formule (V), a sadržaj nečistoća ja manji od 0.05%. Iskorištenje je 80%.
Primjer 2
250 g sirovog gabapentina dobivenog iz primjera 1 je suspendirano u 250 g metilnog alkohola i 125 g izopropilnog alkohola. Zagrijavano je pod refluksim 30 minuta, te je ohlađeno na 20-25°C kroz dva sata, a zatim na 0°C sljedeća dva sata. Suspenzija je filtirana preko Buehnerovog lijevka i sušena je u vakuumu pri 30-40°C, pri čemu je dobiven gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II" čistoće veće od 99.9%, dokazano HPLC.
Claims (16)
1. Postupak pretvorbe gabapentin hidroklorida u gabapentin, naznačeno time da sadrži:
a) otapanje gabapentin hidroklorida u otapalu u kojem su gabapentin hidroklorid i gabapentin potpuno topljivi, te
b) nakon toga dodavanje amina što omogućuje uklanjanje kloridnog iona iz otopine koja sadrži gabapentin hidroklorid, a taloženjem hidrokloridne soli tog amina, te zaostajanja u otopini gabapentina u obliku slobodne aminokiseline.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je korišteno otapalo vodeno otpalo.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da otapalo sadrži najmanje 50% masenog udjela vode.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da otapalo sadrži najmanje 70% masenog udjela vode.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da otapalo sadrži najmanje 90% masenog udjela vode.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da otapalo jeste voda.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je amin korišten u koraku b) amin s cikloalkilnim ili arilnim supstituentima.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da je amin odabran iz skupine koju čine: monocikloheksilamin, dicikloheksilamin, dibenzilamin, tricikloheksilamin ili njihove smjese.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8, naznačeno time da je amin dicikloheksilamin.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da nadalje sadrži c) korak uklanjanja, a filtracijom taloga hidroklorida amina iz otopine koja sadrži gabapentim u obliku slobodne aminokiseline.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da je na hidroklorid amina djelovano s alkalijama, a da se dobije slobodni amin koji se može reciklirati u koraku b).
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da nadalje sadrži korak d) u kojem je otopina koja sadrži gabapentin u obliku slobodne aminokiseline koncentrirana destilacijom i ostatak je obrađen alkoholom koji je odabran iz skupine koji čine alkilni alkoholi s jednim do četiri atoma ugljika, linearnih ili razgranatih ili njihove smjese, a čime je izoliran gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II".
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da alkohol jeste etilni alkohol.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da nadalje sadrži korak e) u kojem je gabapentin u polimorfnom "OBLIKU II" izoliran u koraku d) dalje čišćen djelovanjem s alkoholom odabranim iz skupine koju čine alkilni alkoholi s jednim do četiri atoma ugljika, linearnih ili razgranatih, ili njihove smjese.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14, naznačeno time da alkohol jeste smjesa metilnog i isopropilnog alkohola.
16. Gabapentin naznačeno time da je Oblika II čija je čistoća mjerena HPLC >99.85%, sadržaj laktama je <0.10%, te sadržaj kloridnog aniona je <1000 ppm, a koji je pripravljen prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 15.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002608A IT1319674B1 (it) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
| PCT/EP2001/013953 WO2002044123A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030438A2 true HRP20030438A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=11446165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030438A HRP20030438A2 (en) | 2000-12-01 | 2003-05-30 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7393974B2 (hr) |
| EP (1) | EP1347951B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004521875A (hr) |
| AT (1) | ATE339400T1 (hr) |
| AU (2) | AU2957502A (hr) |
| BR (1) | BR0115755A (hr) |
| CA (1) | CA2436908A1 (hr) |
| DE (1) | DE60123125T2 (hr) |
| ES (1) | ES2271102T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20030438A2 (hr) |
| HU (1) | HU228047B1 (hr) |
| IL (2) | IL156185A0 (hr) |
| IT (1) | IT1319674B1 (hr) |
| MX (1) | MXPA03004775A (hr) |
| NZ (1) | NZ526370A (hr) |
| PL (1) | PL361886A1 (hr) |
| RU (1) | RU2289572C2 (hr) |
| WO (1) | WO2002044123A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200304484B (hr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7196216B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-03-27 | Nicholas Piramal India Limited | Process for preparation of Gabapentin |
| ES2339756T3 (es) | 2002-11-20 | 2010-05-25 | Hikal Ltd. | Procedimiento mejorado para la preparacion de acidos aminometilcicloalcanaceticos. |
| US7439387B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-10-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of Gabapentin form-II |
| AU2003259544A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-03 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the preparation of gabapentin |
| ITMI20042418A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Zambon Spa | Processo per la purificazione della gabapentina |
| US7071356B1 (en) | 2005-12-01 | 2006-07-04 | Isp Investments Inc. | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| EP2183211A1 (en) | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Medichem, S.A. | Method for preparing polymorph form ii of gabapentin |
| EP2368872A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Serichim S.r.l. | Process for the preparation of Gabapentin |
| ITMI20131757A1 (it) | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Zach System Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| EP3018131A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
| EP3018127A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4960931A (en) | 1988-05-02 | 1990-10-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same |
| DE3928184A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| US6255526B1 (en) * | 1996-12-24 | 2001-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of gabapentin |
| IL119890A (en) * | 1996-12-24 | 2002-03-10 | Teva Pharma | Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii |
-
2000
- 2000-12-01 IT IT2000MI002608A patent/IT1319674B1/it active
-
2001
- 2001-11-28 HU HU0302642A patent/HU228047B1/hu unknown
- 2001-11-29 CA CA002436908A patent/CA2436908A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 DE DE60123125T patent/DE60123125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 RU RU2003119451/04A patent/RU2289572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 BR BR0115755-8A patent/BR0115755A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 PL PL36188601A patent/PL361886A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 IL IL15618501A patent/IL156185A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-29 EP EP01990454A patent/EP1347951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 US US10/433,241 patent/US7393974B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 WO PCT/EP2001/013953 patent/WO2002044123A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-29 AT AT01990454T patent/ATE339400T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 NZ NZ526370A patent/NZ526370A/en unknown
- 2001-11-29 JP JP2002546493A patent/JP2004521875A/ja active Pending
- 2001-11-29 MX MXPA03004775A patent/MXPA03004775A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 AU AU2957502A patent/AU2957502A/xx active Pending
- 2001-11-29 AU AU2002229575A patent/AU2002229575B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 ES ES01990454T patent/ES2271102T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-28 IL IL156185A patent/IL156185A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 HR HR20030438A patent/HRP20030438A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-09 ZA ZA200304484A patent/ZA200304484B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU228047B1 (en) | 2012-09-28 |
| NZ526370A (en) | 2003-08-29 |
| IL156185A (en) | 2008-08-07 |
| IL156185A0 (en) | 2003-12-23 |
| US7393974B2 (en) | 2008-07-01 |
| US20050049432A1 (en) | 2005-03-03 |
| AU2957502A (en) | 2002-06-11 |
| HUP0302642A3 (en) | 2010-01-28 |
| DE60123125T2 (de) | 2007-03-01 |
| IT1319674B1 (it) | 2003-10-23 |
| ITMI20002608A1 (it) | 2002-06-01 |
| RU2289572C2 (ru) | 2006-12-20 |
| WO2002044123A1 (en) | 2002-06-06 |
| EP1347951B1 (en) | 2006-09-13 |
| AU2002229575B2 (en) | 2006-12-07 |
| BR0115755A (pt) | 2003-12-30 |
| HUP0302642A2 (hu) | 2003-11-28 |
| CA2436908A1 (en) | 2002-06-06 |
| ATE339400T1 (de) | 2006-10-15 |
| DE60123125D1 (de) | 2006-10-26 |
| JP2004521875A (ja) | 2004-07-22 |
| ZA200304484B (en) | 2004-09-09 |
| EP1347951A1 (en) | 2003-10-01 |
| PL361886A1 (en) | 2004-10-04 |
| MXPA03004775A (es) | 2004-12-03 |
| ES2271102T3 (es) | 2007-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100893312B1 (ko) | 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 | |
| HRP20030438A2 (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| US9663450B2 (en) | Process for the purification of melphalan | |
| AU2002229575A1 (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| JP2004521875A5 (hr) | ||
| CN100443466C (zh) | 环烷基氨基酸化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107337628B (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| EP3060544B1 (en) | Process for preparing gabapentin | |
| KR20080097708A (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| KR100600520B1 (ko) | 솔라네솔의 제조방법 | |
| US9718777B2 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| JP2917495B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| JP2770512B2 (ja) | アミノエチルスルホン酸アルカリ金属塩類の精製方法 | |
| CN103124719B (zh) | 双氯芬酸胆碱盐的合成方法 | |
| CN117945937A (zh) | 一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法 | |
| RU2407530C1 (ru) | Способ получения n-(бета-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 | |
| JPH06107602A (ja) | 光学活性１−フェニルエチルアミンの製造法 | |
| SK285320B6 (sk) | Spôsob prípravy a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu | |
| EP2448911A1 (en) | Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071018 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |