ITMI20002608A1 - Processo per la preparazione dell'acido 1-(amminometil)cicloesanacetico - Google Patents
Processo per la preparazione dell'acido 1-(amminometil)cicloesanacetico Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20002608A1 ITMI20002608A1 IT2000MI002608A ITMI20002608A ITMI20002608A1 IT MI20002608 A1 ITMI20002608 A1 IT MI20002608A1 IT 2000MI002608 A IT2000MI002608 A IT 2000MI002608A IT MI20002608 A ITMI20002608 A IT MI20002608A IT MI20002608 A1 ITMI20002608 A1 IT MI20002608A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- gabapentine
- process according
- hydrochloride
- amine
- solvent
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims abstract description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 amine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1NC1CCCCC1 MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQYPOUSZINNCB-UHFFFAOYSA-N potassium;hypobromite Chemical compound [K+].Br[O-] ORQYPOUSZINNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
"Processo per la preparazione dell’acido 1-(aminometil)cicloesanacetico"
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico (GABAPENTINA).
TECNICA ANTERIORE
La GABAPENTINA, caratterizzata dalla seguente formula di struttura (I)
è un principio attivo principalmente impiegato in terapia umana nel trattamento di malattie cerebrali quali l'epilessia (“Drugs of thè future”, voi. 9, N° 6, 1984, pagg. 418-419).Vari sono i processi descritti nell'arte per la sintesi di questa molecola. Nel brevetto statunitense US 4,024,175 è descritta la preparazione di GABAPENTINA a partire dal suo sale cloridrato, per trattamento di una soluzione acquosa di quest’ultimo con resine a scambio ionico, così da sottrarre lo ione cloruro e rendere la molecola di GABAPENTINA disponibile sotto forma di aminoacido libero. La soluzione ottenuta alla fine del trattamento è concentrata per distillazione ed il residuo ripreso con alcoli così da permettere l'isolamento della GABAPENTINA. Questo processo è però complesso e laborioso, in particolare, per la specifica tecnologia impiantistica necessaria per sottrarre lo ione cloruro e rendere la GABAPENTINA disponibile sotto forma di aminoacido libero.
Nel brevetto WO 98/ 28255 è descritta la preparazione di GABAPENTINA a partire dal suo sale cloridrato, in cui l’eliminazione dello ione cloruro è conseguita con una via diversa da quella descritta nel precedente brevetto citato. Dopo aver solubilizzato la GABAPENTINA CLORIDRATO in opportuni solventi non acquosi, alla soluzione risultante si aggiunge un’ammina che salifica lo ione cloruro, rendendolo solubile, e permettendo così la precipitazione della GABAPENTINA in una nuova forma polimorfica denominata “FORMA III", diversa dalla forma polimorfica denominata “FORMA II”, che è quella maggiormente utilizzata e commercializzata. La GABAPENTINA nella forma polimorfica “FORMA IH” così ottenuta è necessariamente trasformata nella forma polimorfica “FORMA II” per trattamento con alcoli. Questo trattamento presente inoltre lo svantaggio di non poter ricuperare l’ammina utilizzata e riciclarla nella fase di salificazione dello ione cloruro.
Era quindi sentita l’esigenza di un processo per la preparazione della GABAPENTINA nella forma polimorfica “FORMA II”, quella di maggiore utilizzo e diffusione commerciale, a partire dalla GABAPENTINA CLORIDRATO, capace di superare gli inconvenienti tecnici legati alla necessità dell’uso di impianti per resine a scambio ionico, ed in grado di evitare di passare attraverso una forma polimorfica della GABAPENTINA, la "FORMA III", diversa da quella presente in commercio.
SOMMARIO
E' stato ora scoperto un nuovo processo di separazione della GABAPENTINA nella forma polimorfica “FORMA ΙΓ, a partire dalla GABAPENTINA CLORIDRATO, capace di superare gli inconvenienti tecnici e quelli legati alla necessità di passare attraverso una forma cristallina non utilizzabile in commercio, propri dei processi noti nell’arte. La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo di separazione della GABAPENTINA nella forma polimorfica “FORMA II”, a partire dalla GABAPENTINA CLORIDRATO, in cui lo ione cloruro è eliminato precipitandolo come sale insolubile, rilasciando la GABAPENTINA in forma di aminoacido libero in soluzione. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di conversione della gabapentina cloridrato in gabapentina comprendente:
a) dissoluzione della gabapentina cloridrato in un solvente in cui la gabapentina cloridrato e la gabapentina sono completamente solubili; e
b) successiva aggiunta di un'ammina che permette la sottrazione dello ione cloruro dalla soluzione contenente la gabapentina cloridrato, via precipitazione del cloridrato dell’ammina stessa, lasciando in soluzione la gabapentina in forma di aminoacido libero.
Il solvente utilizzato nella fase a) per solubilizzare completamente la gabapentina clorici rato è preferìbilmente un solvente acquoso, più preferibilmente un solvente costituito almeno per il 50% in peso da acqua, più preferibilmente il solvente è costituito almeno per il 70% in peso da acqua, più preferìbilmente il solvente è costituito almeno per il 90% in peso da acqua, ancora più preferìbilmente il solvente è acqua. L’ammina utilizzata nella fase b) per sottrarre lo ione cloruro è preferibilmente un’ammina con sostituenti cicloalchili o arili, più preferibilmente è scelta dal gruppo consistente di monocicloesilammina, dicicloesilammina, dibenzilammina e tricicloesilammina, ancora più preferibilmente è la dicicloesilammina.
La dissoluzione alla fase a) è condotta ad una temperatura che è in funzione del solvente utilizzato e tale da permettere la completa dissoluzione della gabapentina cloridrato e della gabapentina, preferibilmente la temperatura è compresa tra 10° e 90°C, più preferibilmente tra 20° e 70°C, ancora più preferibilmente tra 30° e 50°C. Una delle forme di realizzazione, particolarmente preferita, del processo di conversione della gabapentina cloridrato in gabapentina secondo la presente invenzione, comprende oltre alle fasi a) e b) di cui sopra, la fase c) di rimozione per filtrazione del precipitato del cloridrato del'ammina, dalla soluzione contenete la gabapentina in forma di aminoacido libero, ed il recupero dell'ammina per trattamento del cloridrato deirammina con alcali a dare l'ammina libera che è riciclata nella fase b).
Ulteriore forma realizzativa preferita del processo secondo la presente invenzione comprende, oltre alle fasi a), b) e c), di cui sopra, anche la fase d) in cui la soluzione contenete la gabapentina in forma di aminoacido libero è concentrata per distillazione ed il residuo è ripreso con alcoli scelti dal gruppo costituito da alcool i alchilici da uno a quattro atomi di carbonio, lineari o ramificati, o loro miscele, preferibilmente alcool etilico, a dare l’isolamento della gabapentina in forma polimorfica "FORMA ΙI.
Ulteriore forma realizzativa preferita della presente invenzione è quella in cui oltre alle fasi a), b), c) e d) è compresa la fase e) in cui la gabapentina in forma polimorfica “FORMA ΙI isolata nella fase d), è purificata per trattamento con alcool scelto dal gruppo consistenti di alcooli alchilici da uno a quattro atomi di carbonio, lineari o ramificati, o loro miscele, preferibilmente una miscela alcool metilico/ alcool isopropilico.
Più in particolare secondo la presente invenzione si utilizza come intermedio di processo la gabapentina cloridrato formula (II)
preparata grazie alla ben nota reazione di “Hoffmann rearrangement”; tale reazione consiste nel far reagire il composto di formula (III)
con ipoclorito di sodio o di potassio o ipobromito di sodio o di potassio a dare un intermedio isocianato che per successivo riarrangiamento porta alla formazione della gabapentina, isolata come cloridrato per acidificazione deH’ambiente di reazione con l'acido clorìdrico. L'intermedio di formula (II) gabapentina cloridrato è solubilizzato completamente in solvente acquoso, in questo caso acqua, ed alla soluzione così ottenuta si aggiunge un'ammina, in questo caso la dicicloesilammina di formula (IV)
in grado di spostare lo ione cloruro dalla gabapentina, venendo lei salificata; il cloridrato di dicicloesilammina così formato di formula (V)
è insolubile in ambiente acquoso, mentre la gabapentina, resasi così disponibile sotto forma di aminoacido libero, viceversa risulta essere solubile in tale ambiente.
La sospensione ottenuta è filtrata recuperando da una parte una soluzione acquosa che contiene gabapentina in forma di amminoacido libero e dall’atra un solido (cake) di ammina cloridrato, in questo caso dicicloesilammina cloridrato, che trattato con basi forti, preferibilmente idrossidi di metalli alcalini, più preferibilmente idrossido di sodio, permette così il recupero deirammina, in questo caso della dicicloesilammina, ed il suo riciclo. La soluzione acquosa contenete la gabapentina è concentrata per distillazione fino ad inizio precipitazione ed il residuo ripreso con un alcol alchilico, in questo caso etanolo. La sospensione ottenuta è filtrata ottenendo gabapentina nella forma polimorfica TORMA ΙI, con un contenuto dell’impurezza di formula (VI)
inferiore allo 0,05% in peso.
Il processo oggetto della presente invenzione ha inoltre il vantaggio che l’eventuale presenza di gabapentina cloridrato o di ammina, in questo caso dicicloesilammina, nella soluzione acquosa ottenuta dopo la rimozione deirammina cloridrato, in questo caso dicicloesilammina cloridrato, viene meno nelle acque madri alcoliche da cui si isola la gabapentina nella forma polimorfica “FORMA II”.
La gabapentina grezza ottenuta è trattata a ricadere con alcol scelto dal gruppo consistente di alcoli alchilici da uno a quattro atomi di carbonio, lineari o ramificati, o loro miscele, preferibilmente una miscela alcool metilico/alcool isopropilico, e la sospensione così ottenuta viene portata a 0°C e filtrata ottenendo gabapentina con forma polimorfica “FORMA II", verificata mediante analisi FTIR e X-Ray, ed avente purezza HPLC maggiore del 99,9%.
Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1
Si solubilizzano 100 g di gabapentina cloridrato in 500 g di acqua deionizzata e scaldando a 30°-50°C si aggiungono 90 g di dicicloesilammina. Si ha un’abbondante precipitazione di dicicloesilammina cloridrato che è filtrata su buchner. Il solido di dicicloesilammina cloridrato è trattato con idrossido di sodio riottenendo così la dicicloesilammina che viene così recuperata e riciclata nella fase di separazione dello ione cloruro per precipitazione, mentre la soluzione acquosa contiene la gabapentina sotto forma di aminoacido libero.
La soluzione acquosa ottenuta dalla filtrazione è distillata a pressione ridotta, fino ad inizio precipitazione, ed il residuo è ripreso con alcool etilico, scaldato a 40°-50°C, e la sospensione ottenuta è raffreddata per qualche ore e filtrata.
Il solido ottenuto viene seccato a 30°-40°C sottovuoto ottenendo gabapentina grezza nella forma polimorfica “FORMA II” con un contenuto di impurezza di formula (VI) inferiore allo 0,05%. La resa è pari all'80%.
Esempio 2
50 g di gabapentina grezza provenineti dall'esempio 1 sono sospesi in 250 g di alcool metilico e 125 g di alcool isopropilico. Si scalda a ricadere per 30 minuti, si raffredda a 20-25°C per due ore e successivamente a 0°C per altre due ore. Si filtra la sospensione su buchner e si secca a 30°-40°C sottovuoto , ottenendo la gabapentina di forma polimorfica “FORMA ΙI con purezza HPLC del 99,85%.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. processo di conversione della gabapentina cloridrato in gabapentina comprendente: a) dissoluzione della gabapentina cloridrato in un solvente in cui la gabapentina cloridrato e la gabapentina sono completamente solubili; e b) successiva aggiunta di un'ammina che permette la sottrazione dello ione cloruro dalla soluzione contenente la gabapentina cloridrato, via precipitazione del cloridrato deH’ammina stessa, lasciando in soluzione la gabapentina in forma di aminoacido libero.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui II solvente utilizzato nella fase a) è un solvente acquoso.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente è un solvente costituito almeno per il 50% in peso da acqua.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente è costituito almeno per il 70% in peso da acqua.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente è costituito almeno per il 90% in peso da acqua
- 6. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente è acqua.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’ammina utilizzata nella fase b) è un'ammina con sostituenti cicloalchili o arili.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui l’ammina è scelta dal gruppo consistente di monocicloesilammina, dicicloesilammina, dibenzilammina e tricicloesilammina.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui l’ammina è la dicicloesilammina.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 1 comprendente inoltre la fase c) di rimozione per filtrazione del precipitato del cloridrato deH’ammina, dalla soluzione contenete la gabapentina in forma di aminoacido libero.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10 comprendente inoltre la fase d) in cui la soluzione contenete la gabapentina in forma di aminoacido libero è concentrata per distillazione ed il residuo è ripreso con alcool scelto dal gruppo costituito da alcooli alchilici da uno a quattro atomi di carbonio, lineari o ramificati, o loro miscele, a dare l'isolamento della gabapentina in forma polimorfica “FORMA II".
- 12. Processo secondo la rivendicazione 11 in cui l’alcool è l'alcool etilico.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 11 comprendente inoltre I fase e) in cui la gabapentina in forma polimorfica “FORMA II” isolata nella fase d), è ulteriormente purificata per trattamento con alcool scelto dal gruppo consistenti di alcooli alchilici da uno a quattro atomi di carbonio, lineari o ramificati, o loro miscele.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui l’alcool è una miscela alcool metilico/ alcool isopropilico.
- 15. Processo secondo la rivendicazione 10 in cui il cloridrato deH’ammina è trattato con alcali così da ottenere Cammina libera che è riciclata nella fase b).
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002608A IT1319674B1 (it) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
| HU0302642A HU228047B1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-28 | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides |
| NZ526370A NZ526370A (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| EP01990454A EP1347951B1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| AU2002229575A AU2002229575B2 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| AU2957502A AU2957502A (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| JP2002546493A JP2004521875A (ja) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | １−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸の調製方法 |
| RU2003119451/04A RU2289572C2 (ru) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты |
| MXPA03004775A MXPA03004775A (es) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Proceso para preparacion de acido 1-(aminometil) ciclohexano acetico . |
| US10/433,241 US7393974B2 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| AT01990454T ATE339400T1 (de) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Verfahren zur herstellung von 1-(aminomethyl) cyclohexanessigsäure |
| CA002436908A CA2436908A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| BR0115755-8A BR0115755A (pt) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Processo para preparação de ácido 1-(aminometil) ciclohexano-acético |
| IL15618501A IL156185A0 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| DE60123125T DE60123125T2 (de) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Verfahren zur herstellung von 1-(aminomethyl) cyclohexanessigsäure |
| ES01990454T ES2271102T3 (es) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Un procedimiento para la preparacion de acido 1-(aminometil) ciclohexanacetico. |
| PL36188601A PL361886A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| PCT/EP2001/013953 WO2002044123A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| IL156185A IL156185A (en) | 2000-12-01 | 2003-05-28 | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| HR20030438A HRP20030438A2 (en) | 2000-12-01 | 2003-05-30 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| ZA200304484A ZA200304484B (en) | 2000-12-01 | 2003-06-09 | A process for the preparation of 1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002608A IT1319674B1 (it) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20002608A1 true ITMI20002608A1 (it) | 2002-06-01 |
| IT1319674B1 IT1319674B1 (it) | 2003-10-23 |
Family
ID=11446165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002608A IT1319674B1 (it) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7393974B2 (it) |
| EP (1) | EP1347951B1 (it) |
| JP (1) | JP2004521875A (it) |
| AT (1) | ATE339400T1 (it) |
| AU (2) | AU2957502A (it) |
| BR (1) | BR0115755A (it) |
| CA (1) | CA2436908A1 (it) |
| DE (1) | DE60123125T2 (it) |
| ES (1) | ES2271102T3 (it) |
| HR (1) | HRP20030438A2 (it) |
| HU (1) | HU228047B1 (it) |
| IL (2) | IL156185A0 (it) |
| IT (1) | IT1319674B1 (it) |
| MX (1) | MXPA03004775A (it) |
| NZ (1) | NZ526370A (it) |
| PL (1) | PL361886A1 (it) |
| RU (1) | RU2289572C2 (it) |
| WO (1) | WO2002044123A1 (it) |
| ZA (1) | ZA200304484B (it) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7196216B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-03-27 | Nicholas Piramal India Limited | Process for preparation of Gabapentin |
| ES2339756T3 (es) | 2002-11-20 | 2010-05-25 | Hikal Ltd. | Procedimiento mejorado para la preparacion de acidos aminometilcicloalcanaceticos. |
| US7439387B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-10-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of Gabapentin form-II |
| AU2003259544A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-03 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the preparation of gabapentin |
| ITMI20042418A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Zambon Spa | Processo per la purificazione della gabapentina |
| US7071356B1 (en) | 2005-12-01 | 2006-07-04 | Isp Investments Inc. | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| EP2183211A1 (en) | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Medichem, S.A. | Method for preparing polymorph form ii of gabapentin |
| EP2368872A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Serichim S.r.l. | Process for the preparation of Gabapentin |
| ITMI20131757A1 (it) | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Zach System Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| EP3018131A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
| EP3018127A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4960931A (en) | 1988-05-02 | 1990-10-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same |
| DE3928184A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| US6255526B1 (en) * | 1996-12-24 | 2001-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of gabapentin |
| IL119890A (en) * | 1996-12-24 | 2002-03-10 | Teva Pharma | Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii |
-
2000
- 2000-12-01 IT IT2000MI002608A patent/IT1319674B1/it active
-
2001
- 2001-11-28 HU HU0302642A patent/HU228047B1/hu unknown
- 2001-11-29 CA CA002436908A patent/CA2436908A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 DE DE60123125T patent/DE60123125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 RU RU2003119451/04A patent/RU2289572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 BR BR0115755-8A patent/BR0115755A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 PL PL36188601A patent/PL361886A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 IL IL15618501A patent/IL156185A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-29 EP EP01990454A patent/EP1347951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 US US10/433,241 patent/US7393974B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 WO PCT/EP2001/013953 patent/WO2002044123A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-29 AT AT01990454T patent/ATE339400T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 NZ NZ526370A patent/NZ526370A/en unknown
- 2001-11-29 JP JP2002546493A patent/JP2004521875A/ja active Pending
- 2001-11-29 MX MXPA03004775A patent/MXPA03004775A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 AU AU2957502A patent/AU2957502A/xx active Pending
- 2001-11-29 AU AU2002229575A patent/AU2002229575B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 ES ES01990454T patent/ES2271102T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-28 IL IL156185A patent/IL156185A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 HR HR20030438A patent/HRP20030438A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-09 ZA ZA200304484A patent/ZA200304484B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU228047B1 (en) | 2012-09-28 |
| NZ526370A (en) | 2003-08-29 |
| IL156185A (en) | 2008-08-07 |
| IL156185A0 (en) | 2003-12-23 |
| US7393974B2 (en) | 2008-07-01 |
| US20050049432A1 (en) | 2005-03-03 |
| AU2957502A (en) | 2002-06-11 |
| HUP0302642A3 (en) | 2010-01-28 |
| DE60123125T2 (de) | 2007-03-01 |
| IT1319674B1 (it) | 2003-10-23 |
| RU2289572C2 (ru) | 2006-12-20 |
| HRP20030438A2 (en) | 2004-08-31 |
| WO2002044123A1 (en) | 2002-06-06 |
| EP1347951B1 (en) | 2006-09-13 |
| AU2002229575B2 (en) | 2006-12-07 |
| BR0115755A (pt) | 2003-12-30 |
| HUP0302642A2 (hu) | 2003-11-28 |
| CA2436908A1 (en) | 2002-06-06 |
| ATE339400T1 (de) | 2006-10-15 |
| DE60123125D1 (de) | 2006-10-26 |
| JP2004521875A (ja) | 2004-07-22 |
| ZA200304484B (en) | 2004-09-09 |
| EP1347951A1 (en) | 2003-10-01 |
| PL361886A1 (en) | 2004-10-04 |
| MXPA03004775A (es) | 2004-12-03 |
| ES2271102T3 (es) | 2007-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ITMI20002608A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 1-(amminometil)cicloesanacetico | |
| US20170226047A1 (en) | Process for the purification of melphalan | |
| ITMI20101239A1 (it) | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo | |
| AU2002229575A1 (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| US6518456B1 (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)-cyclohexyl-acetic acid in pure form | |
| US6846950B2 (en) | Process for synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid hydrochloride | |
| CA3146869A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| EP1951657A1 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
| IL31704A (en) | Process for the production of dextro-2 ', 2-) ethylene-diamino (di-1- butanol | |
| KR101276667B1 (ko) | 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조방법 | |
| KR100957725B1 (ko) | 실라스타틴 중간체의 제조 방법 | |
| KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| WO2015151013A1 (en) | A process for preparation of levothyroxine and salts thereof | |
| CN107417674B (zh) | 一种吡贝地尔的提纯方法 | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| JPH02142758A (ja) | カルニチンメチルエステルハライドの製造方法 | |
| KR20110094751A (ko) | 텔미사탄의 개선된 제조방법 | |
| KR20090010546A (ko) | 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체 | |
| KR20100079285A (ko) | 크로토닉산 유도체의 제조방법 | |
| JP2003096039A (ja) | 高純度ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩の製造法 | |
| ITMI992023A1 (it) | Procedimento per la preparazione e purificazione del tramadol | |
| CN103958494A (zh) | 高纯度盐酸度洛西汀的制备方法 | |
| ITMI20081154A1 (it) | Procedimento per la preparazione di desvenlafaxina |