HU228047B1 - A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides - Google Patents
A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides Download PDFInfo
- Publication number
- HU228047B1 HU228047B1 HU0302642A HUP0302642A HU228047B1 HU 228047 B1 HU228047 B1 HU 228047B1 HU 0302642 A HU0302642 A HU 0302642A HU P0302642 A HUP0302642 A HU P0302642A HU 228047 B1 HU228047 B1 HU 228047B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- straight
- branched
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(N)=O)=C1 UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- -1 1,3-dihydroxy-2-propyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 4
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 4
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 claims description 3
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DEKPYXUDJRABNK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)OC)=C1 DEKPYXUDJRABNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,3-diol Chemical compound NC(O)CCO DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULQNWKGIJXZCB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)N(CC(O)CO)CC(O)CO)=C1 JULQNWKGIJXZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKJOXRVEKMMHS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC(=O)N=N1 NVKJOXRVEKMMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTJLJXCWVQR-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC(C(N)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SDQJTJLJXCWVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N benzene-dicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy
Eljárás ou
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletnek megfelelő NkN^szubsztítuált^S-amino-lA-benzoldikarboxamidok előállítására - a képletben R. jelentése 2,3-dihidroxÍ~l~propllvagy 1,3-díhídroxi-2-propil~csoport.
Az (I.) általános képletö vegyületek intermedierként alkalmasak röntgen kontrasztanyagok, így lopamídol (R~“CHCCHoOITh) és iohexol vagy íoverzol (R-:: -CH2~CH<OH)-CH2OH) előáll ításánál.
Az (I) általános képletö vegyietekről ismert, hogy kulcs intermedierek jódozott kontrasztanyagok előállításánál.
Az US-A-4 001 323 számú szabadalmi leírásban például < (Π) képletnek megfelelő iopamidol előállítását ismertetik, amelynél az (I) általános képletö. vegyületet, ahol R~ -CH(CH2OH)2 jódozzák, majd az 5-amínocsoportot megfelelően megválasztott kí ralis aeilezőszerre.1 acilezik.
Az US-A-4 250 113 számú szabadalmi leírásban hasonló eljárást ismertetnek a (III) képletnek megfelelő iohexol előállt tására, ennél (I) általános képletö vegyületet - a képletben R jelentése -CH2~CH(OH}-CH2OH - jodáznak, az 5-aminocsoportot acetllezík, majd a kapott 5-acetamido-esoportot Nilezik, így nyerik a (ΙΠ) képle:
megteteló vegyületet.
.W-4Ü25
Az irodalom szerint a fenti (I) általános képletü vegyűletet (IV’) képletü 5-nitro-l,3-béhzóldik.arbóósav~dimetil-észterből kiindulva állítják elő úgy, hogy az észtercsoportot 2-amino~ls3-díhidroxipropánnal (ngN-CHCCFLOf l)?, ismert mint szerinol) vagy 1. ~amino~2,3~dihidroxipropánnal (H2N-CH2-CHOH-CH2ÖH, Ismert mint izoszerinol) amidálják, majd az 5-nitroesoportot redukálják, majd a kapott (IV) általános képletü N,N’-bisz~sznbszütuáít 5-n.itro-1,3-benzol dikarboxamidok 5-nitrocsoport)át redukálják, a képletben R jelentése a igv nvenk' a ánt mesteleló 5amino terméket.
Ennél az eljárásnál az. amidálást á végzik, hogy a szerinoii vagy izoszerinolt legalább sztöcbiometri mennyise alkalmazzák (azaz, legalább 1 mól szerinol vagy izoszer mól 5-nitro-1,3-benzoldikarbonsav-dÍm.etil-észterre számolva) egy protonos szerves oldószer, igy például rövid szénláncú alkanoi jelenlétében kb.65-150°C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletü intermedier terméket ezután izolálják és hidrogénezik alkalmas hidrogénező katalizátor, így például Pd/C jelenlétében, így nyerik az (I) általános kép.
Á fenti általános módszer egy továbbfejlesztését ismertették az utóbbi időben a WO 00/29372 számú szabadalmi leírásban. Áz itt ismertetett eljárásnál az amidálási reakciót az 5nitro-1,3~benzoldikarbonsav rövid széniáncú alkíl-észteren szerves oldószerben, tipikusan rövid széniáncú alifás alkoholban végzik egy erős bázíkus katalizátor jelenlétében.
ez•Ύ
A után anélkül, hogy a (IV) általános képletü N,Nf-szubsztituált 5-nitro-í ,3-henzodikarboxamld mtermeidert izolálnak katalitikusán bídrogénezik a reakció oldatot,, igy nyerik a kívánt (I) általános képletü terméket. Ebben az esetben is az amidálásí reakció hőmérséklete ó5~15öa€s függően az alkalmazott oldószer rogy az 5-nitro-1,3-benzoldikarbonsav-alkÍI
-észterek 2-amino-l,3-díhidroxípropánnal vagy l-amino-2,3díhidroxípropánnal, azaz a (IV) általános képletü vegyüiettel végzett amidálásánál. a kapott terméket nagy óvatossággal keli kezelni Instabilitásuk miatt. Specifikus differenciái seannlng 5C) vizsgálatokkal kimutattuk, hogv xaionmeteres (Dbi,)· vizsgalatokkal kimutattuk, hogy ezek a vegyületek magasabb hőmérsékleten még oldatban sem stabilak, Közelebbről, a DSC vizsgálatokkal kimutattuk, hogy 12Ö°C-on a (ÍV) általános képletü vegyületek bomlani kezdenek fást kibocsátása mellett, Á (IV) képletü Ν,Ν’-szubsztituált 5-nitro-l ,3~benzoldikarboxamld vegyületek. magasabb hőmérsékleten drasztikusan bekorlátozzák a választható reakció körülmények körét, ezeket szigorúan szabályozni keli, különösen ipari méretekben, hogy megakadályozhatok legyenek az esetleges biztonsági és környezetszennyezési problémák. Ez negatív hatással lehet továbbá az egész folyamat kihozatalára.
A fentiek, alapján tehát szükség van egy továbbfejlesztett eljárásra, amellyel lehetőség van az (I) általános képletü intermedier vegyületek nagy kihozatallal való előállítására olyan reakció körülmények között, amelyek könnyen alkalmazhatók ipari méretekben Is és amelynél nincsenek stabilitási problémák.
* * « ** ·♦**· χ*· *·♦’ «·»»« »♦ »«’ ϊ · »
A fenti igény kielégítése oldható meg. a találmány szerinti megoldással.
Azt találtuk, hogy nagy kihozatallal állíthatjuk elő az (I) általános képletü vegyűletet az S-aminö~l3~benzoldIkar~ honsav-díalkíl-észterének közvetlen amidálásával és így nem lépnek fél stabilitási problémák, az 5-amino~13~benzoldíkar~ honsav-dialkíl-észter vagy az 5-amino-N,N?~bísz-szubsztltuált 1,3-benzoldikarböxam.íd ((I) képlet) vegyületekkel kapcsolatban és így lehetőség van ipari méretekben, széles határok között változtatni a körülményeket.
A fentiek alapján tehát a találmányunk tárgya eljárás (I) ál talános képletü vegyületek előállítására - a képletben R jelenté se 2,3-dihidroxi~l~propíl- vagy l?3-dlhídroxí-2-propil-esoport · az (V) általános képletü S-amino- lJ-henzoldlkarbonsav“dialkil-észter közvetlen amidálásával - a képletben R} jelentése egyenes vagy elágazó láncú í~4 szénatomos alkilcsoport legalább sztoehiometrikus mennyiségű H2NK általános képletü amin - a képletben R jelentése a fenti - felhasználásával.
jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propll- vagy n-butii-esoport, Egy különösen előnyös kiviteli formánál Rí h a kei csoport, általában azonos, mivel az olyan (V) általános képletü kiindulási vegyületek, amelyekben mindkét R5 jelentése azonos, könnyebben hozzáférhetők, elvileg ezek a csoportok, különbözők is lehetnek, így például bármelyik lehet egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú valamely l~4 szénatomos aikí lesöpört.
Λ*
A találmány szerinti amldáíási reakciót végezhetjük szerves oi szer íe étében vagy szerves oldószer nélkül, azaz a 2olvadék állapotban feleslegben alkalmazott 2-amino-l,3 roxipropáu vagy l-amino-2,3~dihidroxipropán olvadékában mint reakc iőközegben,
Ha a reakciót külön szerves oldószer nélkül végezzük, amino-1,3-dihidroxipropán vagy 1 -amino-2,3-dÍbidroxipropán feleslege tipikusan legalább 50% a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva és a reakcióhőmérséklet a 2~amíno~l ,3dihidroxipropán vagy l-amino;-2»3~dihiároxiprop'án olvadási hőmérséklete feletti érték. Tipikusan a reakciót ilyen esc ö(F'C felett, általában 11 Ον előnyösen
13G°C közötti hőmérsékleten végezzük. Nem lépnek fel stabilitási problémák: sem az (í) általános képletű vegyülettel, sem a kiindulási (V) általános képletű 5-amino-l ,3-benzoldikarbonsav-észterekkei kapcsolatban, ezek bizonyítottan teljesen stabilak még !50°€ hőmérsékleten is.
Ha külön szerves oldószert alkalmazunk, az általában valamely l-ú szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikanol, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aIkoxi-2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikanol-, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-éter- vagy valamely dipoláros apr s szerves o szer.
különösen előnyös szerves oldószer ebben az esetben valamely 1-4 szénatomos egyenes láncú aikanol, például metil-alkohol, etil-alkohol, n-propil-alkohol vagy n-butil-alkohol, 1-4 szénatomos egyenes láncú alkoxi-2-4 szénatomos egyenes láncú aikanol, például 2-metoxietanol, 2etoxietanol vagy 3-metoxipropanoL 1-4 szénatomos egyenes *
a $ V-x φ
Jt * «Φ > » vagy elágazó láncó alkil-éter, például etil-éter, propil-éter vagy
1,2-dímetoxletán, N.N-dimetoxiaeetamid, N,N-dímetiI-formamid, N~metíl~2-pirroiídon, stb, A reakciót mindenképpen előnyösen legalább az l-amíno-2.3-dihidroxípropán vagy 2amino-1,3-dihldroxipropán enyhe feleslegében, végezzük, ez általában 5-20 mől% a sztöcbiometrikus mennyiség felett,
Egy különösen előnyös kiviteli formánál az amidálási reakciót erős bázikus katalizátor jelenlétében végezzük, ez lehet például valamely alkálifém-alkoholát, tipikusan alkáli fém-1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholét, így például nátrium-médiát, nátrium-etilát, kálium-íerc-hutílát, stb. Ténylegesen kimutattuk, hogy nem várt módon nem lépnek fel mefiékreakeiók az 5-nnnocsoporttal még erősen bázikus katalizátor jelenlétében sem, és hogy az amidálás közel k vantitatív kihozatallal megy végbe,
A katalizátort közvetlenül adagolhatjuk a reakeíokeverékhez vagy in situ állítjuk elő az alkálifém reakciókeverékhez való adagolásával, ahol a megfelelően megválasztott oldószer a megfelelő alkohol (vagy úgy, hogy az. alkálifémet adagoljuk az alkoholhoz és ezt alkalmazzuk ezután reakció oldószerként). Más erős bázikus katalizátort is alkalmazhatunk, ilyenek például a nátrium- vagy kálium-hidroxidok, de a vizet, amely ilyen esetekben képződik, előnyösen el kell távolítani a közegből, például azeotrópos desztiöáctóva.1, hogy az. (V) képletű kiindulási észterek hidrolízisét elkerüljük.
Mint azt a fentiekben említettük, a reakciót kb. ó5- i SÖ°C~on végezzük anélkül, hogy stabilitási problémák lépnének fel a kiindulási anyaggal vagy a kapott termékkel kapcsolatban.
Ha a reakció teljesen végbement, ez általában néhány óra, például 1-4 óra, a kívánt (1) képiéin terméket szokásos módon elválasztjuk, például kristályosítással és tovább feldolgozzuk ismert módszerekket amelyeket az ilven intermediereknél alK* W* kaimaznak, és így kapjuk a kívánt kontrasztanyagot a íopamidoll, íohexoit, ioverzolt vagy iomeprolt
Az amídálásí reakciónál feleslegben, alkalmazott 1,3am.ino-2,3-dihidropxipropánt vagy 2-amino-1.3-dihidroxípropánt kinyerhetjük kívánt esetben az (1) képletü termék kikristályosításánál kapott anyalúghóh például megfelelő betűrnényítéssel, majd kationcserélő gyantán való áteresztéssel és a megkötött termék ammónia oldattal való duálisával. Ebből az oldatból való kinyerést és a termék tisztítását ismertetik példa az US 5 4őő 719 vagy US 6 111 142 számú szabadalmi lelrá sokban.
Az (V) általános képletü kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy előállíthatok a me ·:? te e lő 5-nítro~.i ,3~benzoldikarbonsav-alkil-észterek redukálásával vagy az 5~amino-l.,3~benzoldíkarbonsav észterezéséveh
A. találmány szerinti eljárás egyik kiviteli formájánál az (V) általános képletü vegyületet a megfelelő (VI) általános képletü 5-nitrO“l ?3-benzoídíkarbonsav~diészterekből - a képletben Rí jelentése a fenti - állítjuk elő az 3-nitrocsoport aminocsoporttá való redukálásával.
Bármelyik, az aromás nítrocsonortok amlnoesoporttai való redukálására ismert eljárás alkalmazható, így például a kémiai redukció savakkal és fémekkel, ez lehet például Zn, Sn vagy Fe savas körülmények között, vagy előnyösen katalitikus hidrogénézést végzünk molekuláris hidrogénnek hidrogénezési katalizátorként például Pd, Ft, tipikusan szénhordozós vagy Raney Ni katalizátort alkalmazunk. Az előnyös katalizátor azonban a Pd/C, ahol a Pd mennyisége 5-1 ö tömeg%. A katalitikus hidrogénezést általában atmoszférikus nyomáson és kb. I5~70°C közötti hőmérsékleten végezzük. Á reakciót szerves oldószerben végezzük, ez lehet például 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoi-, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alk.ox.i-2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkartól-, 14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkll-éter vagy bármilyen más, inért, szerves oldószer. Adott esetben a reakciót sav, például sósav jelenlétében végezzük, ennek mennyisége .1-2
I reaaens.
A hidrogénezési reakció általában 0.5-6 óra alatt, végbemegy. A reakció végén a katalizátort szűréssel elválasztjuk és kívánt esetben reeirkttláljuk. Az (V) általános képletü redukált terméket a szőriéiből izolálhatjuk úgy, hogy a pH értékét 7,5ről lö-re növeljük és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. Nem szükséges azonban az (V) általános képletü vegyületet az oldatból izolálni, lehetséges az amidálási reakciót közvetlenül az oldaton végezni. Ilyen esetben, ha az amidálást az előnyös kiviteli forrna szerint végezzük, amelynél erős bázikus katalizátort alkalmazunk és a katalitikus hidrogénezési savas körülmények között végezzük, szükséges lehet először minden esetlegesen jelenlévő vizet eltávolítani, például azeotrópos desztilláciőval, majd a bázikus katalizátort nagyobb mennyiségben alkalmazni.
-9amelynek egy részét a reakció-keverékben jelenlevő sav semlegesítésére használjuk: fel. Ha az (V) általános képletű vegyül©tét nem izoláljuk, a katalitikus hidrogénezéshez alkalmazott oldószer előnyösen valamely 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoi vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikoxÍ-2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoi és még előnyösebben valamely 1-4 szénatomos egyenes láncú alkanoi vagy i-4 szénatomos egyenes láncú alkoxi-2-4 szénatomos egyenes láncú alkanoi,
A (VI) általános képlető vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy könnyen előállítható ismert módon, például az 5-nifro-l,3~benzoIdikarbonsavak észterezésévei.
A találmány egy másik kiviteli formájánál, a kiindulási (V) általános képlető vegyület előállítását az 5-amíno-l,3-benzoldikarhonsav észterezésévei végezzük, ehhez a megfelelő ROH általános képlető alkanoil alkalmazzuk, tipikusan úgy, hogy ez a reakció oldószer, savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, A reakció gyorsan és könnyen végbemegy az eszterezes során képződő Oldószer például azes deszfiilációval való elvtávol kásával. Ebben az esetben sem szükséges az (V) általános képletü vegyűletet izolálni, az amidálási reakciót közvetlenül a reakciókeveréken végezhetjük nagyobb mennyiségű erős, bázíkus katalizátor alkalmazásával.
Mint ahogy azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletü vegyület feldolgozását bármilyen ismert módon végezhetjük, ezek közé tartozik az intermedierként való alkalmazás, amikor a kívánt kontrasztanva10 * * » *
Λ * * * ♦ * « « « ♦ ♦ ♦ * κ <, „ ♦ >
* « β ϊ * * * **-·* »'» **· * * « gokat nyerjük,, ezek az iopamidol, iobexol, ioverzol. vagy lomeprol.
A találmány oltalmi körébe tartozik így továbbá az iopamidol, iobexol, ioverzol és lomeprol termékek előállítására szolgáló eljárás, amelynél z (1) általános képletnek megfelelő intermedier vegyületet alkalmazzuk és ezt úgy nyerjük, hogy az (V) általános képletű 5-amíno-l ,3-benzoldrkarbonsav~dialkll~ -észtert ~ a képletben Rs jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport - legalább sztöchíomefrikus menynyiségn IKNR általános képletű aminnal közvetlenül amldáljuk - a képletben R jelentése l,3~dihdiroxi-2-propilvagy 2,3 -dibidroxí-1 -propíl-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartozik különösen továbbá eljárás iopamidol, előállítására, amelynél * előállítjuk az (I) általános képleté intermediert - a képletben R jelentése 1,3~dihidroxi-2.-propíl~esoport, a találmány szerinti új eljárással, ® megfelelően jódozzuk a benzolgy ürüt és * be v isszük az 5-amin.ocsoportra az (8)~2-(aeefiloxÍ)~ propanoil-esoportot
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá különösen eljárás iobexol előállítására, amelynél * előállítjuk az (I) általános képletű intermediert, amelynek képletében R jelentése 2,3-di.hÍdroxÍ~l-propil-csoport a találmány szerinti új eljárással, * a benzolgy&üt megfelelően jódozzuk, és Íkilezzuk az 5-aminocsoportot.
N-acilezzük és megfelelően b
- 1.1 «φ
A kővetkező példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
L példa
5~AmÍMö-N,H,~bbx[2~feidr©xM~(hidröxifBetil)etjI]-l.,3~
-foeszoidikarboxamid g (191 mmölj 5-amino-l,3-benzoldikarbonsav-dí.metil-észtert és 104,5 g (1,147 mól) 2-amfno-l ,3-dihidro.xipropánt bemérünk egy mechanikai keverő vei, hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott 1 literes lombikba, a kapott szuszpenzíőt lö5°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 150 percig. A kapott oldatot ezután lehűtjük 5ö°C-ra, hozzáadunk 0,7 I metanolt, és 4 órán át ezen a hőmérsékleten, tartjuk.. A kiváló szilárd anyagot szűrjük 0,3 1 etanollal mossuk, 35°C~on 4 órán át szárítjuk, így 56,3 g (0,172 möl, 90%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
5~Amino-N?N?“foisz[2“hidroxi“í“(hidroxímetil)etiÍ]“l.,3»
-benzoldikarhoxamid
27,4 g (300 mmól) 2~amino-l,3-dihidroxipropán és 1,5 M nátrium-metilát/metanol oldatot (14,3 rnl, 21,5 mmól) 0,2 1 metanolban szuszpendált 30 g (143 mmöl) 5-amino-l,3~benzol~ dikarbonsav -dímetil-észterhez adagolunk. A keveréket visszafolyatásig melegítjük, majd a kapott oldatot 2,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, ezután szűrjük, a szilárd anyagot 40 ml metanollal átmossuk, majd szárítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet 43,5 g (133 mmól, 93%).
3. példa
5-Ámioo--N,N’-bísz[2-hid:rnxi-l~(hidrnximeril)etiI]-l?3-benzoldikarboxamid ól g V mmól) 2~amino-l,3-dihidroxipropán. és 20 g (68,2 mmól) 5-amíno-I, 3-benzoldí karbonsav dí~n~buti.l~észter keverékét l25öC~on 3 órán át melegítjük, majd a képződött n~ -butih-alkoholt desztilláljuk. Ezután a keveréket kb, 70°'C-ra lehűtjük, az oldatot 0,35 1 metanollal hígítjuk, amikor a szilárd termék kikristályosodik. Az anyagot 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 30 ml metanollal mossuk, szárítjuk, így 21,4 g (65,4 minői) cím szerinti vegyűletet nyerünk, kihozatal 96%.
4.
S-Aminö-M,Nf-bbz[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil3^1,3-benznldikarboxamid
1148 g (3,91 mól) 5~aminö-l,3~benzoldikarbonsav~di~n~ -önti l-észtert hemérünk egy 10 literes reakcióedénybe, amely 7,5 1 metanolt tartalmaz, majd hozzáadunk 1,5 M nátrium-mehiát/metanol oldatot (0,39 1, 0,59 mól) és 820 g (9 mól) 2-aminol,3-dihidroxipropánt, A keveréket ezután vísszafolyatá-sig melegítjük és ezen a hőmérsékleten 4 órán át tartjuk. Ezután a keveréket 41 térfogatra betöménvítjük, lehűtjük 25°C-ra, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, A szilárd anyagot 2x1,3 1 metanollal átmossuk, szárítjuk:, igy 1215 g (3,71 mól, 95%) cím szerinti, vegyűletet nyerünk.
5. példa
5-Amlnn~N,N,~bisz(2,2-díbidroxi~l~propil)-l,3~
- be n zöld i kar hu x a m id *♦* fc* ♦ * X
A cím .szerinti vegyületet az előző példában leírtak szerint állítjuk elő, de a 2-annno~l,3-dihídroxipropán helyett l-amino-2,3-di h idrox i propánt aikahnazu n k.
S-Amino-NjN’-biszCl^-dihidroxi-l-propil)-!,.!-foenzoidikarboxamid
95,g (0,4 mól) 5-nitro~l53-benzoldikarbonsay-'d.í.metil-észiert és 8 g 5% Pd/C katalizátort, bemérünk egy 2 literes, hőmérővel és mechanikai keverővei ellátott hidrogénező edénybe, amely 0,8 1 metanolt, és 2 M HCl~i (0,3 .1, ö,ő mól) tartalmaz. A kapott szuszpenziót mechanikusan, keverjük, nitrogénnel átőblítjük, majd a .hidrogénezést 45-55°C-on végezzük. A reakció 2 óra alatt végbemegy. Nitrogénáramot engedünk ezután át a reakcióedényen a hidrogéngáz kimosására, majd a katalizátort szűrjük, a kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot egy 5 literes, mechanikai keverővei ellátott edénybe visszük, amelv 3 1 ionmentesített vizet és ÖJ 1 34%-os HCl-t tartalmaz, A kapott szuszpenzióhót szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot, a szörlethez 2 MNaOH-t adagolunk a pH~lÖ érték beállítására. A. kikristályosodó szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, ionmentesített vízzel mossuk, vákuumban P2O5 jelenlétében szárítjuk, így 77 g (0,368 mól, 92%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Az elvégzett NMR, nC-NMR, ÍR és MS adatok konzisztensek. a megadott szerkezettel.
7, példa
5-Amino-í,3“henzoldikarboxilsav~di~n-butil-észter * ' • >·* A *·*:
»♦·»· » φ
632 g (3,49 mól) 5-amÍn.o~l ,3-benzoldikarbonsavl 7,5 1 n~ buid-alko.ho.1 és 860 g (4.52 mól) p-toluolszulfonsav keverékéi bemérjük egy 10 literes reakcióedénybe, 97°C~ra melegítjük keverés közben és csökkentett nyomáson kb, 450 mbar értéken azeotróposan. eltávolítjuk a képződő n-hutil-aikohoi/víz keveréket. 11 órás melegítés után a keveréket 2,4 l-re betöményítjük, lehűtjük 60cC-ra, 0,9 1 5 M NaOH-val semlegesítjük, majd tovább hütjük lÖ°C-ra és 3,4 i vízzel hígítjuk. Az anyagot 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2x1 1 vízzel mossuk, szárítjuk., így 930 g (3,17 mól, 91%) 5-ammo-h3-benzöldikarbonsav-di-n~butil-észtert nyerünk.
8. példa foparaidol előállítása
a) S-Ammo-NhN^-biszP-bidroxi-l -lbidrosímetirietil]·-i^jó-trijód-iíd’h^^tddíkarhoxamíd g (27,5 mmól) 1. példa szerinti vegyületet, 0,75 I ionmentesített vizet és 15 ml 1 M HCi-t bemérünk egy 1 literes, mechanikai keverővei és hőmérővel ellátott edénybe, Ezután hozzáadunk 38,6 g (0,078 mól) NalCH-t (oldat, 25,6% jód) 15 perc alatt, majd a kapott oldatot 30 percig szobahőmérsékleten, majd 5Ö°C-on 5 órán át keverjük.
A kiváló szilárd anyagot szűrjük, az oldatot nátrium-bísznlfittal, majd ionmentesitett vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, Így 14,5 g (20,6 mmól, 75%) 5~amÍno-N,N'~bisz(2~hidroxi-l-(hídroximetii)etil]-2,4,6-trijód-l,3~benzoIdikarboxamíd intermediert nyerünk.
- 15 4 »
Az elvégzett Ή NMR, '’C-NMR., ÍR és MS adatok konzisztensek a megadott szerkezettel.
Az előző a) lenesben •í 7 g (29,8 mmói) 5-aminoΝ,ΝΓ-hi sz[2-hidroxi- i -(bidroxímeth)etí Í]~2,4,6~tríjód-1,3-benzoldíkarboxamid intermediert 0,21 N,N-dímethaeet~ amidhoz adagoljak és 0,33 g (9 mmói) vízmentes HCl-t buborékoltatunk át rajta. A kapott oldatot ezután 15°C~ra lehűtjük, hozzáadunk csépienként 31,4 g (208 mmói) (S)~2~(aeetíloxi)~ propanoil-kloridot 2 óra alatt. Á kapott anyagot 48 órán át 23 °C-on keverjük, majd az oldószert részlegesen elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 0,2 1 ion mentesített vízben felvesszük. A kapott oldatot 55°C~ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, így nyerjük hidrolízissel a (JZi) és (j/2) képieteknek megfelelő oxazobdin vegy ületeket.
Az anyagot ezután 40°C~ra lehűtjük, hozzáadunk. 10,5 pH eléréséig 2 M NaöH~t, majd ezt a pH értéket tartjuk az ecetsavcsoport teljes hidrolíziséig,
A reakciókeveréket ezután 25°C~ra lehűtjük, az anyagot egy ioncserélő oszlopokra visszük, amely kationos, illteve anionos gyantákat tartalmaz. Az eluáturaot összegyűjtjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot ©tanaiból átkristályosítjuk. A szilárd anyagot szűrjük etanollal átmossuk, 45°C-on 5 órán át szárítjuk, Így nyerjük a kívánt iopamidolt (17,8 g, 22,9 mmói, kihozatal 77%).
Az elvégzett NMR, HC-NM.R, I.R és MS adat* zísztensek a megadott szerkezettel.
- lő * ·>’* lopamidol előállítása
Az 5~amíno-N,N!~bisz[2-hidroxi-1 -(hidroximetii)etil]~2,4,ő~trijód-l,3-benzoldikarhoxaniid előállítását a kővetkezőképpen végezzük;
671 g (2,05 mól) L példa szerinti vegyűietet bemérünk egy 10 literes reakcióedénybe, amely 9,2 I ionmentesített vizet és 107 g 96%-os H2SOa~et tartalmaz és a kapott anyagot 70oC~ra melegítjük. Ezután fokozatosan csepegtetéssel kb. 1 óra alatt hozzáadunk 1920 g (6,65 mól) ICl-t (44% jód, 14,5% HCl-ben, oldat), majd a kapott keveréket 7Ö°C-on tartjuk további 9 órán át. Ezután 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2x0,6 1 vízzel mossuk, szárítjuk így 1300 g (1,85 mól, 90%) 5-amino-N,N’“bisz[2-hidroxí-l-(hidroxínietíl)etíl]-2,4,6~tríjód-I,3-benzoldikarboxamidot nyerünk.
tik példa lo-bexol előállítása
a) 5-(Ae€íilamino)~N,N,“bisz(2,3~dibidroxipropíl)-2;í4,6-tmjód-13~befízoldikarboxamid g (6,2 mmól) 5-amíno-N,N1-bisz[2,3-dihidroxipropil]-1,3-benzoldíkarboxamídot 210 ml ecetsavanhídrídben szuszpendálunk és hozzáadunk 1,5 ml koncentrált kénsavat. A kapott keveréket ezután 60°C-on 90 percig melegítjük, betőményítjük, a visszamaradó anyagot 120 ml metanolban és 70 ml ionmentesített vízben felvesszük, 5ö°C-ra melegítjük, miközben a pH-t 10,5 értékre beállítjuk NaOH adagolásával.
Ha a hidrolízis végbement, az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és sósavval semlegesítjük.
- 17Φ *
A kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverj ők, majd a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, igy 32 g (43 mmól, 69%) 5-(acetilamino)-N,Nfbísz(2,3di.hÍdroxípronil)-2,4,6-trijöd-i,3“benzoldikarboxamid Intermediert nyerőnk.
g (40 mmól) fentiek szerint előállított terméket felölik IÖÖ ml propiiénglikolbam hozzáadunk 15 ml (60 mmól) nátrium-metí látót és 5<)öC-ra melegítjük, A kapott oldatot részlegesen betöményítjük, szobahőmérsékletre lehűljük, hozzáadunk 5 ml (60 mmól) .l-klór^.d-dihidroxipropánt, majd 32 órán át keverjük, végül vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot metanolban felvesszük, majd szűrjük, a szűrietet betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk és a sóktól ioncserélő gyantákkal megtisztítjuk.. Az ionmentesített oldatot betöményítjük, a kapott terméket hutanolből átkristályosítjuk, így szűrés és szárítás után 19,7 g (24 mmól, 60%) kívánt íohexolt nyerünk.
Az elvégzett NMR, BC~NMR, IR és MS adatok konzisztensek a. megadott szerkezettel.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletö vegyületek előállítására képletben R jelentése 2,3-dihdroxi-l -propil- vagy 1,3dihidroxi-2-propil-csoport - azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletö 5-anúno-benzoIdikarbonsav-diaikii-észtert képletben R{ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkílcsoport - legalább 2 mól mennyiségű H2NR általános képletö aminnal - a képletben R. jelentése a fenti - reagálta tünk.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletü vegyületet a megfelelő (VI) általános képletü 5-nltro-i 3~benzoidikarbonsav-diaik.l.l-észter - a képlet ben R{; jelentése a fenti - redukálásával nyerjük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletü vegyületet 5-amino-l,3-benzol~ dikrabonsav R‘ÖH általános képletü alkohol észterezésével nyerjük.
4. Az L igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 65-150öC~on végezzük a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva az RNH2 általános képletü amin feleslegének alkalmazásával vagy egy szerves oldószer jelenlétében - e: lehet valamely 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoi-, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoi-, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-észter vagy egy dipoláros, .aprotlkus szerves oldószer - vagy külön szerves oldószer alkalmazása nélkül reakcióközegként az amin feleslegé alkalmazva olvadék állanothan.
19*♦
5.. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer és egy erős, bázikus katalizátor jelenlétében végezzük,
ö. Az 5·. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer valamely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkattól vagy 1-4 szénatomos egyenes láncú alkoxi-2-4 szénatomos egyenes láncú alkanol és az erős bázikus katalizátor egy alkálifém 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholét.
7. A 2, vagy 3, igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyüíetet nem izoláljuk,
8. Az k igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 'Rt jelentése n-butil-csoport.
9. Eljárás iopamidok iohexol, ioverzol vagy iomeprol termék előállítására azzal jellemezve, hogy * egy (V) általános képletű 5-amíno-l,3~ benzoldikarbonsav-dialkil-észtert - a képletben Rt jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport - legalább 2 mól mennyiségű H^NR általános képietö aminnal - a képletben R jelentése 2,3dihídroxi-1-propil- vagy 1,3-dihidroxi~2~propoil-csoport - reagáltatjuk, így nyerjük az (I) általános képletű vegyüíetet - a képletben R jelentése a fenti, majd * a kapott (I) általános képletű vegyüíetet ismert módon iopamidol, iohexol, ioverzol vagy iomeprol termékké alakújuk.
lö. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogv az iopanddol előállításánál:
® az (í) általános képletű intermedier vegyület - a képletben R. jelentése i,3-dihidroxi-2-propii-esoport benzolgyűrő jét jódozzuk, és * bevisszük az S-aminoesoportra az (S)~2~(acetiloxi)~ propanoil-esoportot és megfelelő hidrolízist végzünk.
1 L A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az iohexol előál Utasának * az (I) általános képletű intermedier vegyület - a képlétben R jelentése 23~dihidroxi-l-propü-csoport benzolgyűrűjét jődozzuk, és * az 5-arnínoesoportöt N-aciiezz.ü.k és· megfelelően N-alkilezzük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002608A IT1319674B1 (it) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
| PCT/EP2001/013879 WO2002044125A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-28 | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302642A2 HUP0302642A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302642A3 HUP0302642A3 (en) | 2010-01-28 |
| HU228047B1 true HU228047B1 (en) | 2012-09-28 |
Family
ID=11446165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302642A HU228047B1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-28 | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7393974B2 (hu) |
| EP (1) | EP1347951B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004521875A (hu) |
| AT (1) | ATE339400T1 (hu) |
| AU (2) | AU2957502A (hu) |
| BR (1) | BR0115755A (hu) |
| CA (1) | CA2436908A1 (hu) |
| DE (1) | DE60123125T2 (hu) |
| ES (1) | ES2271102T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20030438A2 (hu) |
| HU (1) | HU228047B1 (hu) |
| IL (2) | IL156185A0 (hu) |
| IT (1) | IT1319674B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA03004775A (hu) |
| NZ (1) | NZ526370A (hu) |
| PL (1) | PL361886A1 (hu) |
| RU (1) | RU2289572C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002044123A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200304484B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7196216B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-03-27 | Nicholas Piramal India Limited | Process for preparation of Gabapentin |
| ES2339756T3 (es) | 2002-11-20 | 2010-05-25 | Hikal Ltd. | Procedimiento mejorado para la preparacion de acidos aminometilcicloalcanaceticos. |
| US7439387B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-10-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of Gabapentin form-II |
| AU2003259544A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-03 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the preparation of gabapentin |
| ITMI20042418A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Zambon Spa | Processo per la purificazione della gabapentina |
| US7071356B1 (en) | 2005-12-01 | 2006-07-04 | Isp Investments Inc. | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
| EP2183211A1 (en) | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Medichem, S.A. | Method for preparing polymorph form ii of gabapentin |
| EP2368872A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Serichim S.r.l. | Process for the preparation of Gabapentin |
| ITMI20131757A1 (it) | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Zach System Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| EP3018131A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
| EP3018127A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4960931A (en) | 1988-05-02 | 1990-10-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same |
| DE3928184A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| US6255526B1 (en) * | 1996-12-24 | 2001-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of gabapentin |
| IL119890A (en) * | 1996-12-24 | 2002-03-10 | Teva Pharma | Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii |
-
2000
- 2000-12-01 IT IT2000MI002608A patent/IT1319674B1/it active
-
2001
- 2001-11-28 HU HU0302642A patent/HU228047B1/hu unknown
- 2001-11-29 CA CA002436908A patent/CA2436908A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 DE DE60123125T patent/DE60123125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 RU RU2003119451/04A patent/RU2289572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 BR BR0115755-8A patent/BR0115755A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 PL PL36188601A patent/PL361886A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 IL IL15618501A patent/IL156185A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-29 EP EP01990454A patent/EP1347951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 US US10/433,241 patent/US7393974B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 WO PCT/EP2001/013953 patent/WO2002044123A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-29 AT AT01990454T patent/ATE339400T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 NZ NZ526370A patent/NZ526370A/en unknown
- 2001-11-29 JP JP2002546493A patent/JP2004521875A/ja active Pending
- 2001-11-29 MX MXPA03004775A patent/MXPA03004775A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 AU AU2957502A patent/AU2957502A/xx active Pending
- 2001-11-29 AU AU2002229575A patent/AU2002229575B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 ES ES01990454T patent/ES2271102T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-28 IL IL156185A patent/IL156185A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 HR HR20030438A patent/HRP20030438A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-09 ZA ZA200304484A patent/ZA200304484B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ526370A (en) | 2003-08-29 |
| IL156185A (en) | 2008-08-07 |
| IL156185A0 (en) | 2003-12-23 |
| US7393974B2 (en) | 2008-07-01 |
| US20050049432A1 (en) | 2005-03-03 |
| AU2957502A (en) | 2002-06-11 |
| HUP0302642A3 (en) | 2010-01-28 |
| DE60123125T2 (de) | 2007-03-01 |
| IT1319674B1 (it) | 2003-10-23 |
| ITMI20002608A1 (it) | 2002-06-01 |
| RU2289572C2 (ru) | 2006-12-20 |
| HRP20030438A2 (en) | 2004-08-31 |
| WO2002044123A1 (en) | 2002-06-06 |
| EP1347951B1 (en) | 2006-09-13 |
| AU2002229575B2 (en) | 2006-12-07 |
| BR0115755A (pt) | 2003-12-30 |
| HUP0302642A2 (hu) | 2003-11-28 |
| CA2436908A1 (en) | 2002-06-06 |
| ATE339400T1 (de) | 2006-10-15 |
| DE60123125D1 (de) | 2006-10-26 |
| JP2004521875A (ja) | 2004-07-22 |
| ZA200304484B (en) | 2004-09-09 |
| EP1347951A1 (en) | 2003-10-01 |
| PL361886A1 (en) | 2004-10-04 |
| MXPA03004775A (es) | 2004-12-03 |
| ES2271102T3 (es) | 2007-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1960349B1 (en) | Purification of iodixanol | |
| AU2002226359B2 (en) | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| JP6307087B2 (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| HU228047B1 (en) | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| AU2002226359A1 (en) | A process for the preparation of N,N'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| KR101668042B1 (ko) | 요오드화된 조영제의 제조방법 | |
| EP1353899B1 (en) | A process for the preparation of iopamidol | |
| JP5899204B2 (ja) | キラルなβ−アミノカルボキサミド誘導体の製造方法 | |
| JP4439123B2 (ja) | Ｎ，ｎ′−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピル〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法 | |
| HU230861B1 (hu) | Eljárás 2-nitro-4-metilszulfonil-benzoesav tisztítására | |
| CA2755650C (en) | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives | |
| AU723184B2 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| NO322067B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyre-derivater | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| JP4721518B2 (ja) | ５−アミノ−イソフタルアミドの製造方法 | |
| JP4634168B2 (ja) | テアニンの製造法 | |
| JPH072742A (ja) | ４−アミノ−３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アニリン硫酸塩の新規製造法 | |
| US6420606B1 (en) | Method for producing alkoxy arylamine compounds | |
| JPH072809A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法 | |
| JP2003252869A (ja) | ３−アミノ−６−ニトロクマリンの製造方法 |