KR870002000B1 - L(-)카르니틴 염산염과 l(-)카르니틴 분자내염의 제조 방법 - Google Patents

L(-)카르니틴 염산염과 l(-)카르니틴 분자내염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

L(-)카르니틴 염산염과 L(-)카르니틴 분자내염의 제조 방법
본 발명은 디벤조일-D(-)타르타르산을 사용함으로써, D,L-카르니틴으로부터 출발하여 L(-)카르니틴 염산염과 L(-)카르니틴 분자내염을 공업적으로 용이하게 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
광학적으로 활성인 유기산류를 사용하며 D,L-카르니틴을 분할시키는 방법은 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 동독 특허 제93347호에는 디벤조일-(D)(-)타르타르산을 사용하여 D,L-카르니틴을 그의 광학 이성질체로 제조하는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 상기 특허에 기재된 방법은 일련의 중대한 단점들이 있다. 즉, 공업적 응용에 절대적으로 부적합할 뿐만 아니라, 실험실 규모에 있어서도 L(-)카르니틴이 매우 낮은 수율로 얻어지고, 불순물들의 함량이 허용치 이상인 결점들이 있다(불순물의 함량이 허용치 이상인 것은 순수한 이성질체보다 선광도가 현저히 낮다는 사실로 부터 확인되었다).
상기 특허의 실시예 3(디벤조일-D-타르타레이트에 의한 L-카르니틴과 D-카르니틴의 분리에 관한 것임)은 다음 공정으로 되어 있다. 즉,
(a) 4℃에서 부분 입체 이성질체의 염의 혼합물을 메탄올에서 결정화시켜서 L-카르니틴 디벤조일-D-타르타레이트의 최초 분획을 얻는 공정,
(b) 상기 분획을 메탄올에서 재결정화시켜서 L-카르니틴 디벤조일-D-타르타레이트염(〔α〕D=-95.2°, 수율=62%)을 얻는 공정,
(c) 상기 (a) 및 (b) 공정에서 얻은 모액을 증발 건고시키는 공정,
(d) 상기 (c) 공정의 잔류물을 에탄올/메탄올에서 재결정화시켜서 D-카르니틴 디벤조일-D-타르타레이트를 얻는 공정, 그리고
(e) "잔류 모액"을 비특정 분별 결정화법으로 결정화시켜서 L-카르니틴 디벤조일-D-타르타레이트(선광도는 보고되어 있지 않음)를 더 회수하는 공정(따라서, 이 염의 총수율은 78까지 올라가야 한다).
이 시점에서(디벤조일-D-타르타레이트로 부터 L-카르니틴을 회수하는 방법에 관해서) 상기 특허의 실시예 10은 다음과 같은 공정으로 되어 있다. 즉,
(f) 상기 염을 물에 현탁시키고, 대부분(91%)의 디벤조일-D-타르타르산을 에테르로 추출시키는 공정,
(g) 상기 수용액을 음이온 교환 수지에 통과시켜서 상기 산의 나머지 9%를 제거시키는 공정,
(h) 상기 수용액을 증발 건고시켜서 순수한 L-카르니틴(특정 데이타는 명시되어 있지 않음)을 염에 기준했을 경우 82.5%의 수율, 따라서 64.3%의 총수율로 얻는 공정.
상기 사실로부터 알 수 있는 바와 같이, 이 방법은 1) 카르니틴 디벤조일-타르타레이트의 결정화 용매로서 2종의 다른 용매를 사용해야 하고, 2) 에테르(용매의 위험성은 공지되어 있음)로 추출시켜야 하며, 3) 이온 교환 수지 칼럼으로 용출시켜야 하고, 4) 대단히 묽게 희석시킨 L-카르니틴 수용액을 증류시켜야 하는 결점 때문에 복잡한 방법이라는 사실이 분명해졌다.
이러한 모든 결점들은, 상기 특허의 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이, L-카르니틴(전술한 바와 같이, 선광도는 보고되어 있지 않음)의 총수율이 64.3%인 점을 고려할 때에 허용될 수 있는 것으로 고려될 수도 있다. 그러나, 상기 동독 특허 제93347호의 실시예 3 및 10을 그 특허 공보에 기재된대로 정확히 실시할 경우, 그 실체는 완전히 다른 것으로 나타났다. L-카르니틴 디벤조일-D-타르타레이트의 최초 분획은 상기 (a) 및 (b) 공정의 종말점에서 얻은 수율이 47%이고, 선광도(specific rotation)가 〔α〕D=-93°이고, 이 선광도를 허용한계치 -95°로 높이려면 2회의 재결정 조작이 필요하게 되므로, 그 결과 수율이 저조하게 되고, 상당한 순도를 갖는 염의 이차 분획을 얻기 위한 시도들은 체계적으로 실패를 보고 말았으며, 끝으로 상기 (f)-(g)-(h) 공정은, 이 공정들이 모두 양호하게 진행된다면, L-카르니틴의 총수율이 이론치의 29%를 초과하지 않을 정도로 진행된다. 뿐만 아니라, 이와 같이 하여 얻은 최종 생성물은 상업적 견지에서 불리한 〔α〕D=-18°의 선광도를 갖는데, 이 선광도는 공정의 총수율을 더 낮추는 조작만으로 양호한 수준까지 높일 수 있다.
따라서, 상기 동독 특허 제93347호에 기재된 방법으로는 만족할만한 수율 또는 순도를 갖는 L(-)카르니틴을 얻을 수 없을뿐만 아니라, 이 방법은 공업적으로 이용할만한 방법이 아니라는 사실이 분명히 드러나게 되었다.
또한, 상기 특허는 출발 물질인 D,L-카르니틴(무수형으로 추정됨)을 그 각각의 염산염(공지 물질임)으로부터 제조하는 조건들에 관하여 전혀 언급하지 않고 있음에 유의하여야 한다. 이와 같은 조건들은 카르니틴의 흡습성이 높고, 카르니틴을 그의 염으로부터 반응을 개시하여 무수 형태로 얻는 것이 어렵다는 점을 고려할 때에 무시할 수 없는 조건들이다.
본 발명자는 L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트와 그의 부분 입체 이성질체염인 D(+)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트의 2 가지 염의 혼합물을 -10℃이하에서 메탄올로부터 재결정시키면, 전자의 염을 후자의 염으로부터 고수율 및 고순도로 용이하게 분리시킬 수 있다는 놀라운 사실을 발견하기에 이르렀다. 약간의 온도 상승, 예를 들면 -5°내지 -4℃에서 조차도, 상기 부분입체 이성질체염의 분리는 수율(40-50% 감소) 및 광학순도〔이 경우에 있어서, L(-)카르니틴 디벤조일-D-(-)타르타레이트의 선광도는
Figure kpo00001
=-93.2°임〕의 양면에서 만족스럽지 못한 결과를 가저오는 것으로 드러났다.
그러므로, 본 발명의 목적은 -10℃ 이하의 온도에서 메탄올로부터 결정화시키는 방법에 의하여, D(+) 카르니틴디벤조일-D(-)타르타레이트로부터 L(-)카르니틴디벤조일-D(-)타르타레이트를 제조하는 방법을 제공하고자 함에 있다.
상기 결정화는 실질적으로 무수 상태에서 진행된다.
이 방법은 시판되는 D,L-카르니틴 염산염으로부터 출발하여 알코올성 용매(반드시 무수형일 필요는 없음) 중에서 화학량론적 양의 알칼리 수산화물로 처리하고, 이어서 실질적으로 동몰량의 디벤조일-D(-)타르타르산임의로 함습성이어도 좋음)으로 처리함으로써 달성된다.
부분입체 이성질체염의 혼합물로 이루어진 침전은 건조하여 결정화시킨다.
본 발명의 최선의 실시 상태에 있어서, D,L-카르니틴 염산염(이 원료는 시중에서 구득할 수 있음)을 메탄올 중에서 나트륨알콕시드(나트륨 메톡시드가 좋다)와 반응시키고, 부산물로 생성되는 염화나트륨을 여과시킨 다음, 가열하에 실질적으로 등몰량의 디벤조일-D-타르타르산과 반응시키고, 생성된 용액을 -10℃이하의 온도에서 냉각시켜서 순도가 높은 L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트의 침전을 직접 얻고, 이 침전을 메탄올에서 재결정화 시켜서, 수율 70-80%및 선광도
Figure kpo00002
의 염을 얻었다.
또한, 본 발명자는 위에서 얻은 염을 불활성 용매(예컨대, 아세톤, 메틸 에텔 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 이세테이트)중에 현탁시킨 다음, 무수 HCL을 화학양론적 양으로 또는 약간 과량으로 첨가시킴으로써, L-카르니틴 염산염을 신속하게 또한 거의 정량적인 수율로 얻을 수 있다는 사실을 알게 되었다.
따라서, 본 발명 방법에 따르면, L(-)카르니틴 염산명을 시판되는 D,L-카르니틴 염산염으로부터 매우 간단한 공정(수시로 상이한 결정화 용매를 사용하거나, 에테르 추출, 수지 용출 또는 수용액의 증발건고를 이용하는 일이 없이)으로 제조할 수 있다.
본 발명의 최선의 실시 상태에 관한한, 상기 조작 공정들은 아래와 같이 요약될 수 있다.
(a) 메탄올 중에서 D,L-카르니틴 염산염 및 나트륨 메톡시드로부터 출발하여 D,L-카르니타 분자 내염의 무수 메탄올 용액을 제조하는 공정,
(b) 상기 용액에 디벤조일-D(-)타르타르산을 첨가하여 순도가 높은 L(-)카르니타디벤조일-D(-)타르타레이트를 동시에 침전(-10℃ 또는 그 이하의 온도)시키는 공정,
(c) -10℃ 또는 그 이하의 온도에서 상기 염을 항상 메탄올에서 재결정화(1회 또는 2회)시키는 공정, 그리고
(d) 비양성자성 용매 중에서 현탁된 상기 (c) 공정에서 얻은 디벤조일-D(-)타르타레이트의 현탁액에 HCL수용액을 첨가하여, 항상 무수 상태에서 L(-)카르니틴 염산염을 얻는 공정.
편의에 따라서, L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트는 대응하는 염산염 대신에 D(-)카르니틴 분자내염으로 전환시킬 수 있다. 이 목적을 위해서는, 디벤조일-D-(-)-타르타레이트를 물 및 물과 혼화시킬 수 없거나 또는 약간 혼화시킬 수 있는 용매(에틸 아세테이트가 좋다)로 형성된 이상계(二相系) 용매중에 현탁시키고, 이어서 이 현탁액을 황산으로 처리한다. 디벤조일-D(-)타르타르산은 유기층내에 존재하지만, 화학약론적 양의 산화칼슘 또는 산화바륨, 또는 탄산칼슘 또는 탄산바륨이 L(-)카르니틴 술페이트가 함유된 수층에 첨가된다.
CaSO4또는 BaSO4를 여과하여 제거한 다음, L-카르니틴 분자내 염을 증발시켜 수용액으로부터 회수시키고, 잔류물은 비용매로 처리한다.
물론, 디벤조일-D(-)타르타르산은, 메탄올성 모액의 경우에는 먼저 무기산으로 산성시킨 다음 용매증발에 의하여 상기 타르타르산을 함유하는 상이한 용액으로부터 회수한다.
회수율은 전체적으로 90% 이상이었다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해서 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트
분쇄된 NaOH 125g을 메탄올 1500ml에 교반 첨가하고, 이어서 D,L-카르니틴 염산염 600g을 첨가하였다. 염화나트륨을 펌프 여과시키고, 소량의 메탄올로 세척한 다음, 이 메탄올성 용액에 디벤조일-D(-)타르타르산 모노하이드레이트 1146g을 첨가하였다.
반응 혼액을 약 40℃로 가열한 다음, 메탄올 약 60%를 감압 증류로 제거하고, 여기에 물 1200ml를 첨가하여, 메탄올이 완전히 제거될 때까지 계속 증류함으로써 목적 생성물을 80-85%의 수율로 회수하였다.
L(-)카르니틴 및 D(+)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트에 의하여 형성된 결정성 침전을 펌프여과하고 물로 세척하여 진공 건조시켰다. 건조염 1480g을 메탄올 1630ml중에서 가열 용해시키고, 이 용액을 -12°내지 -10℃의 온도에서 교반하여 냉각시킨 다음, 생성된 침전을 펌프 여과하고, 메탄올 약 100ml로 세척하여 -12℃로 냉각시킨 다음, 처음에는 메탄올 600ml, 이어서 500ml에서 같은 방법으로 재결정시켰다. 최종 생성물을 건조시켰다.
이와 같은 방법으로, L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)-타르타레이트 576g(74%)을 얻었다.
융점 147°-150℃,
Figure kpo00003
(C=10%,CH3OH).
[실시예 2]
L(-)카르틴 디벤조일-D(-)타르타레이트
메탄올 400ml에 용해시킨 나트륨 메톡시드 164g의 용액을 메탄올 1000ml 중의 D,L-카르니틴 염산염 600g의 현탁액에 적가하였다. 이 현탁액을 45분 동안 교반시킨 다음, 생성된 염화나트륨을 여과하고, D,L-카르니틴 분자 내염의 메탄올성 용액에 무수 디벤조일-D(-)타르타르산 1120g을 첨가하였다.
이 혼합물이 완전한 용액으로 될 때까지 가열한 다음, 이 용액의 온도를 -10°내지 -12℃로 냉각시키고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하여 여과시키고, 소량의 냉(冷) 메탄올로 세척하였다.
이와 같이 얻은 미건조 염을 같은 온도 조건하에서 처음에는 메탄올 600ml, 이어서 500ml에서 사용해서 재결정시켰다. 이것을 건조시킨 결과, L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트 588g(73.3%)을 얻었다. 융점 146°-150℃,
Figure kpo00004
(C=10%, CH3OH).
[실시예 3] (비교예)
온도 조건을 -12°내지 -13℃ 대신에 -4°~-5℃로 하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 정확히 동일한 방법을 실시하여, L-카르니틴 디벤조일-D(-)-타르타레이트 343g을 회수하였다.
Figure kpo00005
. 이 염으로부터 얻을 수 있는 L-카르니틴 염산염(다음 실시예 4에 의함)의 선광도는
Figure kpo00006
이었다.
[실시예 4]
L(-)카르니틴 염산염
기체상 염산 41g을 실온에서 아세톤 1400ml 중의 L(-)카르니틴 디벤조일 -D(-)타르타레이트 550g의 현탁액에 기포를 발생시키면서 첨가하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다.
L(-)카르니틴 염산염 1200g(95.5%)을 얻었다.
Figure kpo00007
(C=3, H2O), 융점 138°~139℃.
아세톤을 증발시킨 다음, 디벤조일-D(-)타르타르산을 정량적으로 회수하였다.
[실시예 5]
L(-)카르니틴 분자내염
L(-)카르니틴 550g을 에틸아세테이트 1000ml, 물 300ml 및 98% 황산 55g의 혼합물에 첨가하여 완전한 용액으로 될 때까지 교반하였다.
2개의 층을 분리한 다음, 이 수용액 상에 산화칼슘 40g 및 탄산칼슘 9g을 첨가하고, 이 혼합물을 pH=6.5~7.0으로 될 때까지 교반하였다.
이 혼합물을 펌프 여과한 다음, 수용액을 진공 증발시키고, 잔류물은 에탄올로 처리하여 다시 증발 건고시켰다. 잔류물을 얻고, 이것을 에탄올 및 아세톤으로 처리하여 백색의 결정성 고체인 L(-)-카르니틴 분자내염을 얻었다.
여과 및 건조시킨 후, L(-)-카르니틴 분자내염 165g을 얻었다.
Figure kpo00008
(C=1, H2O), 함수량 3% 이하(수율=94%).
에틸아세테이트를 증발시켜서 디벤조일-D(-)타르타르산을 실질적으로 정량적 수율로 회수하였다.

Claims (9)

  1. 메탄올성 용액 중에서 D,L-카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트의 분별 결정화에 의하여 염산염 또는 분자내염 형태의 L(-)카르니틴을 제조하는 방법에 있어서, 이 결정화를 -10℃이하의 온도에서 행함을 특징으로 하는 L(-)카르니틴 염산염 또는 L(-)카르니틴 분자내염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 분별 결정화시킬 D,L-카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트를 수용액 중에서 얻고, 결정화시키기 전에 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, D,L-카르니틴 디벤조일(-)타르타레이트를 실질적으로 등몰 비율의 D,L-카르니틴 염산염, 나트륨 알콕시드 및 디벤조일-D(-)타르타르산으로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 나트륨 알콕시드로서 나트륨 메톡시드를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 임의의 항에 있어서, L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트를 비양성자성 용매 중에 현탁시키고, 여기에 무수 HCL을 실질적으로 등몰량으로 첨가하여 L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트로부터 대응하는 염을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 비양성자성 용매가 아세톤, 메틸 에틸케톤, 메틸 이소프로필케톤 및 에틸 아세테이트 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 임의의 항에 있어서, L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트를 물 및 물과 혼화시킬 수 없거나 또는 물과 약간 혼화시킬 수 있는 용매로 되는 이상계(二相系)용매 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 실질적으로 등몰량의 H2SO4로 처리하여 층분리를 행하고, L(-) 카르니틴 술페이트를 함유하는 수층을 등몰량의 산화칼슘 또는 산화바륨, 또는 탄산칼슘 또는 탄산바륨으로 처리하여 생성된 CaSO4또는 BaSO4를 여과한 다음 수용액을 증발시켜서 L(-)카르니틴 디벤조일-D(-)타르타레이트로부터 L(-)카르니틴 분자내염을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 물과 약간 혼화시킬 수 있는 용매로서 에틸 아세테이트를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 디벤조일-D(-)타르타르산을 사용하여 시판용 D,L-카르니틴 염산염으로부터 출발하여 염산염 또는 분자내염 형태로서 L(-)카르니틴을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) D,L-카르니틴 염산염의 메탄올성 용액을 실질적으로 등몰량의 나트륨 메톡시드로 처리하는 공정,
    (b) 생성된 염화나트륨을 여과한 다음, 상기 메탄올성 용액에 실질적으로 등몰량의 디벤조일-D(-)타르타르산을 첨가하는 공정,
    (c) 이와 같이 하여 생성된 부분 입체 이성질체염의 용액을 -10℃이하의 온도로 냉각시키는 공정,
    (d) 상기 (c) 공정의 종말점에서 회수된 순도가 높은 L(-)카르니틴 디벤조일 D(-)타르타레이트를 -10℃이하의 메탄올에서 결정화시키는 공정,
    (e) 상기 (d)공정에서 얻은 L(-)카르니틴 디벤조일 D(-)타르타레이트를 비양성자성 용매 중에 현탁시키고, 이 현탁액에 실질적으로 등몰량의 무수 염산(HCL)을 첨가하여 상기 (d) 공정에서 얻은 염으로부터 L(-)카르니틴을 단리시키는 공정, 또는
    (f) 상기 염의 현탁액을 물 및 물과 혼화시킬 수 없는 용매로 되는 이상계(二相系) 용매 중에서 실질적으로 등몰량의 H2SO4로 처리하여 수층을 분리시키고, 여기서 CaSO4또는 BaSO4와 같은 황산염을 침전시켜서, 황산칼슘 또는 황산 바륨으로부터 여과시킨 수용액을 증발 건고시키는 공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 L(-)카르니틴 염산염 또는 분자내염의 제조 방법.
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