FI79833B - Foerfarande foer framstaellning av dibensoyl-d(-)tartrat av l(-)karnitin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dibensoyl-d(-)tartrat av l(-)karnitin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79833B FI79833B FI844314A FI844314A FI79833B FI 79833 B FI79833 B FI 79833B FI 844314 A FI844314 A FI 844314A FI 844314 A FI844314 A FI 844314A FI 79833 B FI79833 B FI 79833B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carnitine
- dibenzoyl
- tartrate
- methanol
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
79333 1 Menetelmä L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatin valmistamiseksi Förfarande för framställning av dibensoyl-D(-)tartrat av L(-)karnitin 5
Keksinnön kohteena on menetelmä L(-)karnitiinln dibentsoyyli-D(-)tartraa-tin valmistamiseksi jakokiteyttämällä D,L-karnitiinin dibentsoyyli-D(-)-tartraatteja metanoliliuoksessa 10
Menetelmää voidaan helposti toteuttaa teollisesti sekä L(-)karnitiinin hydrokloridin että L(-)karnitiinin sisäisen suolan tuottamiseksi lähtien D,L-karnitiinista ja käyttäen dibentsoyyli- D(-)viinihappoa.
jg Menetelmiä D,L-karnitiinin resolvoimiseksi optisesti aktiivisten orgaanisten happojen avulla on jo kuvattu. Itäsaksalainen patentti 93347 kohdistuu nimittäin menetelmään D,L-karnitiinin valmistamiseksi optisina isomeereinään, sitäpaitsi dibentsoyyli-D(-)viinihappoa käyttäen.
2q Mainitussa patentissa selitetyllä ja vaaditulla menetelmällä on kuitenkin joukko vakavia haittoja, jotka tekevät siitä ehdottomasti sopimattoman teollisen soveltamisen; jopa laboratoriomittakaavassa antaa menetelmä L(-)karnitiinia hyvin alhaisilla saannoilla ja ei-hyväksyttävän määrän epäpuhtauksia sisältävänä (mikä havaitaan ominaiskiertokyvystä, 25 joka on merkittävästi alempi kuin puhtaalla isomeerillä).
Mainitun patentin esimerkkiin 3 (koskien erityisesti L-karnitiinin Ja D-karnitiinin dibentsoyyli-D-tartraattien erottamista) sisältyvät seu-raavat vaiheet: 30 a) ensimmäinen erä L-karnitiinin dibentsoyyli-D-tartraattia saadaan kiteyttämällä diasteroisomeeristen suolojen seosta metanolista +4°C:ssa; b) em. erä uudelleenkiteytetään metanolista, jolloin saadaan L-karnitii-35 nin debentsoyyli-D-tartraattia, jolla [o4.] ^ = -95,2°, saannolla 62 %; c) vaiheissa a) ja b) kerätyt emäliuokset haihdutetaan kuiviin; 2 79333 1 d) uudelleenkiteytetään etanoli/metanolista valheen c) jäännös, jolloin saadaan osa D-karnitiinin dibentsoyyli-D-tartraattia; e) muutoin määrittelemättömällä tavalla kiteytetään fraktioivasti 5 "jäännös-emäliuokset", jolloin saadaan talteen lisää L-karnitiinin dibentsoyyli-D-tartraattia (jonka kiertokykyä ei ole ilmoitettu); tämän suolan kokonaissaanto nousisi siten 78 %:iin.
Tässä vaiheessa - koskien L-karnitiinien talteenottoa dibentsoyyli-10 D-tartraatista - patentissa viitataan esimerkkiin 10, käsittäen: f) suola lietetään veteen ja eetterillä uutetaan enin osa (91 %) dibentsoyyli-D-viinihaposta; 15 g) loput 9 % ko. haposta poistetaan johtamalla vesiliuos anioni-vaihtohartsiin; h) vesiliuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan "puhdasta" L-karnitiinia (karakteristisia arvoja ei ole ilmoitettu) 20 82,5 % saannolla suolasta ja siten kokonaissaannolla 64,3 %.
Kuten ymmärrettävää, on menetelmä selvästi monimutkainen, koska se edellyttää: 25 1) kahden eri kiteyttämisliuottimen käyttöä karnitiinin dibentsoyyli- tartraatille; 2) uuttamista eetterillä (tunnetusti vaarallinen liuotin); 30 3) eluointia ionivaihtopylväässä; 4) voimakkaasti laimennetun L-karnitiinin vesiliuoksen haiduttamista.
Kaikkia näitä haittapuolia voitaisiin ehkä pitää siedettävinä, ottaen 35 huomioon em. patentin esimerkissä 3 ilmoitettu L-karnitiinin, jonka ominaiskierokykyä ei kuitenkaan - kuten jo mainittiin - ole ilmoitettu, kokonaissaanto (64,3 %).
3 79833 1 Kuitenkin, jos patentin DDR 93347 esimerkit 3 ja 10 suoritetaan täsmälleen kuten ne on selostettu, näyttää todellisuus aivan erilaiselta. Ensimmäinen erä L-karnitiinin debentsoyyli-D-tartraattia saadaan vaiheiden a) ja b) lopussa saannolla 47 % ja [«*] ^ = -93°; jotta tämä arvo 5 saataisiin hyväksyttävälle rajalle -95° tarvitaan kaksi uudelleenkitey-tystä, jotka edelleen alentavat saantoa; yritykset saada toinen erä hyväksyttävän puhtausasteen omaavaa suolaa epäonnistuivat säännönmukaisesti; lopuksi ovat vielä vaiheet f) - g) -h), niin ettei L-karnitiinin kokonaissaanto ylitä 29 X teoreettisesta, mikäli kaikki menee hyvin. Ei Ί0 ainoastaan näin saadulla lopputuotteella ole [<?(.] D = -18°, mikä markkinointia silmälläpitäen ei ole hyväksyttävissä, ja mikä voidaan nostaa hyvälle tasolle vain toimenpiteillä, jotka edelleen pienentävät menetelmän kokonaissaantoja.
15 Näin ollen on selvää, etteivät patentin DDF 93347 opetukset mahdollista L(-)karnitiinin saamista hyväksyttävillä saannoilla tai puhtauksilla eikä teollisesti sovellettavalla menetelmällä. On myös pidettävä mielessä, että mainitussa patentissa ei paljasteta mitään olosuhteista valmistettaessa D,L-karnitiini-lähtöainetta (jonka edellytetään olevan 20 vedetöntä) vastaavasti hydrokloridista, joka on tavallisesti saatavilla oleva tuote. Nämä olosuhteet eivät ole yhdentekevät, jos otetaan huomioon karnitlinin voimakas hygroskooppisuus ja siitä seuraavat vaikeudet sen saamisessa vedettömänä lähdettäessä nimenomaan sen suoloista.
25 Nyt on yllättäen keksitty, että L(-)karnitlinin dibentsoyyli-D(-)-tartraatti voidaan helposti erottaa korkeilla saannoilla ja erittäin korkean puhtausasteen omaavana diasteroisomeerisesta suolastaan, D(+)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatista, jos näiden kahden suolan seosta kiteytetään metanolista lämpötiloissa -12°C - -10°C.
30 Havaittiin, että hiukankin korkeammissa lämpötiloissa, so. -5 - -4°C:ssa, kiasteroisomeeristen suolojen erottuminen tapahtuu paljon vähemmän tyydyttävin tuloksin, sekä saantojen (pienenevät 40-50 %) että optisen puhtauden (tässä tapauksessa L(-)karnitiinien dibentsoyyli-D(-)tartraatilla on = -93,2°) osalta.
Tämän keksinnön kohteena tarjotaan siten menetelmä L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatin valmistamiseksi D(+)karnitlinin dibent- 35 4 79333 1 soyyli-D(-)tartraatista kiteyttämällä metanolista lämpötiloissa, jotka ovat alueella -12°C - -10°C.
Tämä kiteytys suoritetaan veden oleellisesti poissa ollessa.
5 Tähän päästään - lähtien kaupallisesti saatavilla olevasta D,L-karni-tiinin hydrokloridista - käsittelemällä mainittua hydrokoloridia ensin oleellisesti stökiömetrisellä määrällä alkalihydroksidia alkoholiliuot-timissa, jotka eivät välttämättä ole vedettömiä, ja sitten oleellisesti 1Q ekvimolaarisella määrällä dibentsoyyli-D(-)viinihappoa, joka valinnaisesti on kosteaa. Sitten saostuma, joka käsittää diastereoisomeeristen suolojen seoksen, kuvataan ja kiteytetään.
Keksinnön edullisen sovellutusmuodon mukaisesti kuitenkin D,L-karnitii-J5 nin hydrokloridi (so. kaupallisesti saatavilla oleva raaka-aine) saatetaan reagoimaan natriumalkoksidin (edullisesti metoksidin) kanssa meta-nolissa ja - sen jälkeen, kun sivutuotteena muodostunut natriumkloridi on suodatettu - oleellisesti ekvimolaarisen määrän dibentsoyyli-D-viinihappoa kanssa kuumentaen; näin saadaan liuos, joka jäähdytettäessä 20 lämpötilaan, joka ei ylitä -10°C, antaa suoran L(-)karnitiinin dibent-soyyli-D(-)tartraattisaostuman, jo hämmästyttävän puhtaan, josta on mahdollista saada, uudelleenkiteyttämällä metanolista, kyseinen suola saannolla 70-80 7* ja [o<]p^-arvolla väliltä -95° - -96°.
25 Sitäpaitsi on keksitty, että näin saadusta suolasta saadaan L-karni-tiinin hydrokloridi nopeasti ja lähes kvantitatiivisella saannolla liettämällä suola inerttiin liuottimeen (kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni, metyyli-isobutyyliketoni, etyyliasetaatti) ja lisäämällä siihen vedetöntä HCl:a stökiömetrinen määrä tai hieman yli tämän määrän.
30 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä on siten mahdollista saada L(-)karnitiinien hydrokloridia kaupallisesta D,L-kamitiinin hydro-kloridista hyvin yksinkertaisten toimintavaiheiden kautta (käyttämättä kerrasta toiseen vaihtuvia kiteytysliuottimia, uuttoja eetterillä, 35 eluointeja hartseilla tai vesiliuosten haihduttamista kuiviin).
Edullisen sovellutusmuodon osalta voidaan mainitut toimintavaiheet esittää yhteenvetona seuraavasti: 5 79833 1 a) valmistetaan vedetön D,L-karnitiinin sisäisen suolan metanoliliuos lähtien D,L-karnitiinin hydrokloridista ja natriummetoksidista metanolissa; g b) lisätään tähän liuokseen dibentsoyyli-D(-)viinihappo, jolloin samanaikaisesti saostuu (lämpötiloissa -10°C tai sen alle) L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatti, jo hämmästyttävän puhdas; ig c) uudelleenkiteytetään (kerran tai kahdesti) viimeksimainittu, aina metanolista, lämpötiloissa -12°C - -10°C; d) saadaan L(-)karnitiinin hydrokloridi, aina veden poissaollessa, lisäämällä HCl:n vesiliuosta vaiheessa c) saatuu dibentsoyyli-15 D(-)tartraatin suspensioon, aproottisissa liuottimissa.
Aina kun se on tarkoituksenmukaista, voidaan L(-)karnitiinin dibentsoyy-li-D(-)tartraatti muuttaa D(-)karnitiinin sisäiseksi suolaksi vastaavan hydrokloridin asemasta. Tätä tarkoitusta varten dibentsoyyli-D(-)tart-20 raatti lietetään kaksifaasiseen, veden ja veteen sekoittumattoman tai huonosti sekoittuvan liuottimen (edullisesti etyyliasetaatin) muodostamaan seokseen ja käsitellään rikkihapolla; dibentsoyyli-D(-)viinihappo menee orgaaniseen faasiin samalla kun L(-)karnitiinisulfaatin sisältävään vesifaaslin lisätään sötkiömetrlnen määrä kalsium- tai bariumoksl-25 dia tai karbonaattia. Sen jälkeen, kun CaSO^ tai BaSO^ on suodatettu, otetaan L-karnitiinin sisäinen suola talteen vesiluoksesta haihduttamalla ja käsittelemällä jäännöstä ei-liuottimella.
Dibentsoyyli-D(-)viinihappo otetaan tietysti talteen sitä siältävistä 30 eri liuoksista haihduttamalla liuottimet, mitä edeltää - metanolisten emäliuosten tapauksessa - happamaksi tekeminen mineraalihapolla. Saanto talteenotossa on yleensä suurempi kuin 90 %.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät ole 35 rajoittavia.
6 79333 1 ESIMERKKI 1 L(-)karnltiinin dibentsoyyli-D(-)tartraattl 5 125 g jauhettua NaOH:a lisätään hämmentäen 1500 ml:aan metanolia ja sen perään 600 g D,L-karnitiinin hydrokloridia. Natriumkloridi suodatetaan pumpulla, pestään pienellä määrällä metanolia ja 1146 g dibentsoyyli-D(-)viinihapon monohydraattia lisätään metanoliliuokseen.
10 Seos kuumennetaan noin 40°C:een, sitten noin 60 % metanolista tislataan pois alennetussa paineessa, 1200 ml vettä lisätään ja tislausta jatketaan, kunnes on täydellisesti poistettu metanoli, jota saadaan talteen saannolla 80-85 %.
15 Saatu kiteinen, L(-)karnitiinin ja D(+)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)-tartraattien muodostama saostuma suodatetaan pumpulla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 1480 g kuivia suoloja, jotka liuotetaan kuumentaen 1630 ml:aan metanolia. Liuos jäähdytetään hämmentäen lämpötiloihin alueella -12 - - 10°C ja saostuma suodatetaan pumpulla, pestään 20 noin 100 mlrlla metanolia, jäähdytetään -12°C:een ja uudelleenkiteyte-tään samoja menettelytapoja noudattaen, ensin 600 ja sitten 500 mlrsta metanolia. Lopullinen saostuma kuivataan.
Tällä tavoin saadaan 576 g (74 %) L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)- o n 25 tartraattia, sp. 147-150°C, &JD = -95,4° (C = 10 1 CH30H).
ESIMERKKI 2 L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatti 30
Liuos, jossa on 164 g natriummetoksidia liuotettuna 400 ml:aan metanolia, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 600 g D,L-karnitiinin hydrokloridia 100 ml:ssa metanolia. Suspensiota hämmennetään 45':n ajan, sitten muodostunut natriumkloridi suodatetaan ja 1120 g vedetöntä dibentsoyyli- 35 D(-)viinihappoa lisätään D,L-karnitiinin sisäisen suolan metanoliliuokseen. Seosta kuumennetaan liukenemisen saattamiseksi loppuun ja jäähdytetään sitten lämpötilaan alueella -10 - -12°C, hämmennetään tässä läm- 7 79333 1 pötilassa 5 tunnin ajan ja suodatetaan, pesten pienellä määrällä kylmää metanolia. Näin saatu suola uudelleenkiteytetään kuivaamatta samoissa lämpötilaolosuhteissa, ensin 600 ml:sta ja sitten 500 ml:sta metanolia. Kuivauksen jälkeen saadaan 588 g (73,3 %) L(-)karnitiinin dibentsoyyli-5 D(-)tartraattia, joka sulaa 146-150°C:ssa ja jolla on£o<j^ = -95,50° (C - 10 Z; CH30H).
ESIMERKKI 3 (vertailu) Ίq Toimittaessa täsmälleen kuten esimerkissä 1 on selostettu, mutta lämpötiloissa -4 - -5°C, -12 - 10°C:n asemasta, saadaan talteen 343 g L-karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraattia, jolla ^ = -93,2°. Tästä suolasta saatavalla (seuraavan esimerkin 4 mukaisesti ) L-karnitiinin hydrokloridilla on “ -18,8°.
15 ESIMERKKI 4 L(-)karnitiinin hydrokloridi 20 41 grammaa kaasumaista kloorivetyhappoa kuplitetaan huoneen lämpöti lassa suspensioon, jossa on 550 g L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)-tartraattia 1400 ml:ssa asetonia. Suspensiota hämmennetään sitten 1 tunnin ajan ja se suodatetaan. Saadaan 1200 grammaa (95,5 Z) L(-)karnitiinin hydrokloridia, jolla on£o<Jp^ = -21° (C = 3; 1^0); 25 sp. 138-139°C. Asetonin haihduttamisen jälkeen saadaan dibentsoyyli-D(-)viinihappo talteen kvantitatiivisesti.
ESIMERKKI 5 30 L(-)karnitiinin sisäinen suola 550 grammaa L(-)karnitiini dibentsoyyli-D(-)tartraattia lisätään seokseen, jossa on 1000 ml etyyliasetaattia, 300 ml vettä ja 55 g 98 Z rikkihappoa, hämmentäen kunnes liukeneminen on täydellistä. Kun kaksi kerrosta 35 on erotettu, lisätään vesifaasiin 40 g kalsiumoksidla ja 9 g kalsium-karbonaattia ja seosta hämmennetään, kunnes saavutetaan pH = 6,5-7,0. Pumppusuodatuksen jälkeen vesiliuos haihdutetaan tyhjössä, jäännöstä β 79333 1 käsitellään etanolilla ja haihdutetaan jälleen kuiviin. Saadaan jäännös, jota käsitellään etanolilla ja asetonilla L(-)karnitiinin sisäisen suolan saamiseksi valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 165 g L(-)karnltiinin sisäistä suolaa, jolla 5 = -28,5° (C 1; ^0) ja jonka vesipitoisuus on alle 3 % (saanto = 94 %). Dibentsoyyli-D(-)viinihappo saadaan talteen oleellisesti kvantitatiivisella saannolla haihduttamalla etyyliasetaatti.
10 15 20 25 30 35
Claims (4)
1. Menetelmä L(-)karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatin valmistamiseksi jakokiteyitämällä D,L-karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatteja metanoli- 5 liuoksessa, tunnettu siitä, että kiteytys suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat alueella -12°C - -10°C.
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että D,L-karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraatit, joihin jakokiteytys jq kohdistetaan, on saatu vesipitoisessa väliaineessa ja kuivattu ennen kiteytystä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että D,L-karnitiinin dibentsoyyli-D(-)tartraattien metanoliliuos saa- J5 daan lähtien D,L-karnitiinin hydrokloridistä, natriumalkoksidista ja dibentsoyyli-D(-)viinihaposta, oleellisesti ekvimolaarisissa suhteissa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natriumalkoksidina käytetään natriummetoksidia. 20 25 30 35 10 79333
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2356383 | 1983-11-02 | ||
| IT8323563A IT1212785B (it) | 1983-11-02 | 1983-11-02 | Procedimento industriale per la separazione della d.l. carnitina nei suoi isomeri ottici. |
| IT4904584 | 1984-10-22 | ||
| IT49045/84A IT1199211B (it) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | Procedimento per la preparazione di l(-)carnitina cloruro e di l(-)carnitina sale interno |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844314A0 FI844314A0 (fi) | 1984-11-02 |
| FI844314L FI844314L (fi) | 1985-05-03 |
| FI79833B true FI79833B (fi) | 1989-11-30 |
| FI79833C FI79833C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=26328398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844314A FI79833C (fi) | 1983-11-02 | 1984-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av dibensoyl-d(-)tartrat av l(-)karnitin. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933490A (fi) |
| EP (1) | EP0141408B1 (fi) |
| KR (1) | KR870002000B1 (fi) |
| AU (1) | AU549565B2 (fi) |
| CA (1) | CA1230610A (fi) |
| DE (1) | DE3479495D1 (fi) |
| DK (1) | DK164739C (fi) |
| ES (1) | ES537690A0 (fi) |
| FI (1) | FI79833C (fi) |
| NO (1) | NO165339C (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6191160A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Ｌ−カルニチンの製造法 |
| IT1188176B (it) * | 1985-07-05 | 1988-01-07 | Bicresearch Spa | Sali della carnitina particolarmente idonei per uso orale |
| US5248601A (en) * | 1986-03-14 | 1993-09-28 | Franco Francalanci | Process for preparing L(-)-carnitine chloride |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| KR100255039B1 (ko) | 1997-07-28 | 2000-05-01 | 박영구 | L-카르니틴의제조방법 |
| US6560512B1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-05-06 | Machine Consciousness, Inc. | Relational robotic controller |
| CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
| CN114181101A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-03-15 | 开原亨泰营养科技有限公司 | 能够控制产品晶型的左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD93347A (fi) * | ||||
| US3096368A (en) * | 1958-07-30 | 1963-07-02 | Process for preparing hydrolysis products of gamma-dimethyl amin-beta-hydroxybutyroni | |
| US3151149A (en) * | 1959-01-31 | 1964-09-29 | Berlin Chemie Veb | Production of pure d-and l-carnitinenitrile-chloride |
| US3135788A (en) * | 1959-09-28 | 1964-06-02 | Nihon Zoki Seiyaku Kabushikika | Preparation of dl-carnitine hydrochloride from trimethylamine hydrochloride and epihalogenohydrin |
-
1984
- 1984-10-31 AU AU34861/84A patent/AU549565B2/en not_active Ceased
- 1984-10-31 CA CA000466746A patent/CA1230610A/en not_active Expired
- 1984-11-01 KR KR1019840006839A patent/KR870002000B1/ko not_active Expired
- 1984-11-01 NO NO844349A patent/NO165339C/no unknown
- 1984-11-02 FI FI844314A patent/FI79833C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 EP EP84113184A patent/EP0141408B1/en not_active Expired
- 1984-11-02 ES ES537690A patent/ES537690A0/es active Granted
- 1984-11-02 DK DK523084A patent/DK164739C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 DE DE8484113184T patent/DE3479495D1/de not_active Expired
-
1987
- 1987-09-22 US US07/099,633 patent/US4933490A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1230610A (en) | 1987-12-22 |
| ES8507098A1 (es) | 1985-09-16 |
| ES537690A0 (es) | 1985-09-16 |
| NO844349L (no) | 1985-05-03 |
| AU3486184A (en) | 1985-05-09 |
| KR850004099A (ko) | 1985-07-01 |
| DK523084A (da) | 1985-05-03 |
| KR870002000B1 (ko) | 1987-11-30 |
| FI844314A0 (fi) | 1984-11-02 |
| NO165339C (no) | 1991-01-30 |
| DK164739C (da) | 1992-12-28 |
| EP0141408B1 (en) | 1989-08-23 |
| DE3479495D1 (en) | 1989-09-28 |
| FI844314L (fi) | 1985-05-03 |
| US4933490A (en) | 1990-06-12 |
| AU549565B2 (en) | 1986-01-30 |
| FI79833C (fi) | 1990-03-12 |
| DK523084D0 (da) | 1984-11-02 |
| DK164739B (da) | 1992-08-10 |
| EP0141408A2 (en) | 1985-05-15 |
| NO165339B (no) | 1990-10-22 |
| EP0141408A3 (en) | 1986-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4246164A (en) | Process for the resolution of (+)- and (-)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid | |
| US4254053A (en) | Process for manufacturing D camphorate of L carnitinamide and D camphorate of D carnitinamide | |
| US4533748A (en) | Process for the optical resolution of the dl-α-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid | |
| FI79833B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dibensoyl-d(-)tartrat av l(-)karnitin. | |
| US3832388A (en) | Resolution of 2-(p-hydroxy)phenylglycine | |
| US4736060A (en) | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl) ethylamine | |
| US4914208A (en) | Optically active salts of a substituted thiazolidine-4-carboxylate and 3-chloro-2-hydroxypropyltrimethyl ammonium, their preparation and use | |
| US6518456B1 (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)-cyclohexyl-acetic acid in pure form | |
| US5166426A (en) | Process for producing l-carnitine from d,l-carnitine nitrile salts | |
| US3579587A (en) | Process for the preparation of the dextrorotatory 2,2' - (ethylene-di-imino)-di-1-butanol | |
| US5618936A (en) | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) | |
| US4571424A (en) | Optical resolution of racemic femoxetine | |
| US4048224A (en) | Process for resolving alanine, 3-fluoro and 2-deutero-3-fluoro-DL-alanine | |
| US4551548A (en) | Process for the recovery of S-(carboxymethyl)-(R)-cysteine and S-(carboxymethyl)-(S)-cysteine | |
| EP0053584B1 (en) | Raceme sulpiride resolution process | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US5087698A (en) | Process for the optical resolution of dropopizine | |
| US5191085A (en) | Optically active salts of a substituted thiazolidine-4-carboxylate and 3-cyano-hydroxypropyl trimethyl-ammonium, their production and uses | |
| JP2712669B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法 | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JPH0322866B2 (fi) | ||
| US2945879A (en) | Resolution of di-glutamic acid | |
| US20230348391A1 (en) | An improved process for the preparation of trigonelline or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR820001460B1 (ko) | L-카르니틴아마이드 및 d-카르니틴아마이드의 d-캄포레이트 제조방법 | |
| CS269278B1 (cs) | Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2- hydroxy-3-(4-methoxyfeny1)propanové štěpením racemátu za použití soustavy hydrochlorid L-lysinu - pomocná báze jako opticky štěpícího činidla |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERREL S.P.A. |