DK164739B

DK164739B - Fremgangsmaade til fremstilling af l(-)carnitinhydrochlorid og indre l(-)carnitinsalt

Info

Publication number: DK164739B
Application number: DK523084A
Authority: DK
Inventors: Vincenzo Iannella
Original assignee: Pierrel Spa
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1984-11-02
Publication date: 1992-08-10
Also published as: EP0141408A3; DK164739C; KR850004099A; NO844349L; AU549565B2; AU3486184A; NO165339C; FI844314L; CA1230610A; DE3479495D1; KR870002000B1; EP0141408A2; EP0141408B1; DK523084D0; ES537690A0; FI844314A0; FI79833C; ES8507098A1; US4933490A; DK523084A

Description

DK 164739B

i

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde, der nemt kan udføres industrielt, til fremstilling af både L(-)-carnitinhydrochlorid og indre L(-)carnitinsalt med udgangspunkt i D,L-carnitin og under anvendelse af dibenzoyl-D(-)vin-5 syre.

Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

10 Fremgangsmåder til spaltning af D,L-carnitin ved hjælp af optisk aktive organiske syrer er allerede blevet beskrevet. Østtysk patentskrift nr. 93.347 beskriver således en fremgangsmåde til fremstilling af D,L-carnitin i dets optisk aktive isomerer under anvendelse af bl.a. dibenzoyl-D-(-)vinsyre.

15

Den i nævnte patent beskrevne og patentbeskyttede fremgangsmåde har imidlertid en række alvorlige ulemper, der gør den fuldstændig uegnet til industriel anvendelse, og som selv i 1aboratorieskala giver L(-)carnitin med meget lave udbytter og 20 med et uacceptabelt indhold af urenheder (påvist ved en speci -fik rotationsstyrke, der er bemærkelsesværdigt lavere end for den rene isomer).

Eksempel 3 i nævnte patent (der netop angår separationen af 25 di benzoyl-D-tartrater i L-carnitin og D-carnitin) omfatter følgende trin: a) opnåelse af en første portion af L-carnitindibenzoyl-D-tartrat ved krystallisation af blandingen af diastereomere salte fra methanol ved +4°C, 30 b) omkrystalli sat ion af nævnte portion fra methanol under opnåelse af L-carnitindibenzoyl-D-tartrat med [a]ø=-95,2e og i et udbytte på 62%, c) inddampning til tørhed af moderopløsningerne, der er samlet fra trinnene a) og b), 35 d) omkrystallisation fra ethanol/methanol af resten af c) under opnåelse af en del af D-carnitindibenzoyl-D-tartrat, e) en ikke på anden måde specificeret fraktioneret krystalli-

DK 164739 B

2 sation af "resterende moderopløsninger" med udvinding af yderligere L-carnitindibenzoyl-D-tartrat (hvis rotationsstyrke ikke er angivet). Det totale udbytte af dette salt skulle derfor stige til 78%.

5 På dette sted - til udvinding af L-carnitin fra dibenzoyl-D-tartratet - henviser patentet til eksempel 10, der omfatter: f) suspension af saltet i vand og ekstraktion med ether af det meste (91%) af di benzoyl-D-vinsyren, 10 g) fjernelse af de resterende 9% af nævnte syre ved at føre en vandig opløsning over anion-bytterharpikser, h) inddampning til tørhed af vandopløsningen, opnåelse af "rent" L-carnitin (de karakteristiske data er ikke angivet) med et udbytte på 82,5%, baseret på saltet, og derfor med et 15 samlet udbytte på 64,3%.

Som man kan forstå, er fremgangsmåden temmelig kompleks, fordi den kræver: 1) anvendelse af to forskellige krystallisationsmidler for carnitindibenzoyl-tartrat, 2) en ekstraktion med 20 ether (opløsningsmiddel, hvis farlighed er kendt), 3) eluering på en ionbytterharpikskolonne og 4) inddampning af en stærkt fortyndet L-carnitin-vandopløsning.

Alle disse ulemper kunne måske anses som værende tålelige, når 25 man tager de samlede udbytter, angivet i eksempel 3 i dette patentskrift, udbyttet (64,3%) af L-carnitin, i betragtning, idet rotationsstyrken deraf - som tidligere nævnt - imidlertid ikke er angivet.

30 Såfremt eksemplerne 3 og 10 fra det østtyske patent nr. 93.347 udføres nøjagtigt som angivet, viser virkeligheden sig imidlertid at være helt anderledes. Den første fraktion af L-car-nitindibenzoyl-D-tartrat opnås ved slutningen af trinnene a) og b) med et udbytte på 47%, og med [a]ø= -93°. For at bringe 35 denne værdi til en acceptabel grænse, -95°, er to omkrystalli-sationer nødvendige, hvilket yderligere reducerer udbyttet. Forsøg på systematisk at opnå en anden saltfraktion med en ri -

DK 164739 B

3 melig renhedsgrad mislykkedes systematisk. Endelig finder også trinnene f), g) og h) sted, således at det samlede udbytte af L-carnitin, om alt går vel, ikke overskrider 29% af den teoretiske værdi. Ikke blot har det således opnåede slutprodukt 5 [a]g = “18°, hvilket er uacceptabelt ud fra et salgsmæssigt synspunkt, men denne værdi kan kun forøges til gode niveauer ved hjælp af operationer, der yderligere reducerer de totale procesudbytter.

10 Det er således indlysende, at det fra østtysk patent nr. 93.347 kendte hverken muliggør opnåelse af L-carnitin med acceptable udbytter eller acceptable renheder (og heller ikke angiver en industriel anvendelig fremgangsmåde).

15 Man må ligeledes holde sig for øje, at der i nævnte patentskrift ikke omtales noget om fremstillingsbetingelser for ud-gangs-D,L-carnitin (der antages at være vandfrit) ud fra det respektive hydrochlorid, der er det sædvanligvis tilgængelige produkt. Disse betingelser er ikke ligegyldige, når man tager 20 carnitins høje hygroskopicitet i betragtning og de deraf følgende vanskeligheder ved opnåelse af dette i vandfri form ud fra netop saltene deraf.

Det har nu uventet vist sig, at L(-)carnitindibenzoyl-D(-)~ 25 tartrat nemt kan separeres med høje udbytter og med en meget høj renhedsgrad fra dets diastereomere salt, D( + )carnitindi-benzoyl-D(-)tartrat, såfremt blandingen af de to salte udkry-stalliseres fra methanol ved temperaturer, der ikke er højere end -10°C. Det blev bemærket, at selv ved kun lidt højere tem-30 peraturer, dvs. fra -5 og -4°C, foregår separationen af de di astereomere salte med meget mindre tilfredsstillende resul -tater, både med hensyn til udbytter (formindskelse på 40-50%) og med hensyn til den optiske renhed (L(-)carnitindibenzoyl- (D)-(-)tartrat har i dette tilfælde 35 C<x] o°= -93,2°).

Formålet med den foreliggende opfindelse opfyldes derfor via en fremgangsmåde til fremst illing af L(-)-carniti ndi benzoyl-

DK 164739 B

4 D(-)tartrat ud fra D(+)carnitindibenzoy1-D(-)tartrat ved hjælp af krystallisation fra methanol ved temperaturer, der ikke er højere end -10°C.

5 Nævnte krystallisation udføres i alt væsentligt under fravær af vand.

Dette opnås - med udgangspunkt i kommercielt tilgængeligt D,L-carnitinhydrochlor id - ved først at behandle nævnte hydro-10 chlorid med et alkalisk hydroxid i i alt væsentligt støkiometriske mængder i alkoholiske opløsningsmidler, der ikke nødvendigvis er vandfrie, og derefter med en i alt væsentligt æk-vimolær mængde dibenzoyl-D(-)-vinsyre, der eventuelt er fugtig. Bundfaldet, der omfatter en blanding af diastereomere 15 salte, tørres derefter og krystalliseres.

Ifølge en foretrukket udførelsesform for opfindelsen omsættes D,L-carnitinhydrochlor id (dvs. det kommercielt tilgængelige råmateriale) ikke desto mindre med natriumalkoxid (fortrinsvis 20 -methoxid) i methanol og - efter filtrering af det natrium- chlorid, der dannes som et biprodukt - med di benzoyl-D-vinsyre i i alt væsentligt ækvimolære mængder under opvarmning. Der opnås derfor en opløsning, som ved afkøling til en temperatur, der ikke er højere end -10°C , direkte giver et bundfald af 25 L(-)carnitindibenzoyl-D(-)tartrat, der allerede er bemærkel sesværdigt rent, og fra hvilket det ved omkrystallisation fra methanol er muligt at opnå nævnte salt med et udbytte på 20 70-80%, og med [a]p varierende fra -95 til -96°.

30

Det har desuden vist sig, at L-carnitinhydrochloridet opnås hurtigt fra det således opnåede salt og med næsten kvantitativt udbytte ved at suspendere saltet i et inert opløsningsmiddel (såsom acetone, methyl ethyl keton, methyl isobutylketon og ethyl acetat), og dertil at sætte vandfrit HC1 i en støkio-35 metrisk mængde eller i et let overskud med hensyn til nævnte mængde.

DK 164739 B

5 I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er det derfor muligt at opnå L(-) carnitinhydroch1o-rid ud fra kommercielt D,L-carnitinhydrochlorid via meget enkle arbejdsoperationer (uden anvendelse af krystal 1isations-5 midler, der er forskellige fra tid til anden, etherekstrak-tioner, harp ikselueringer eller inddampning til tørhed af vandige opløsninger). Hvad angår den foretrukne udføre!sesform kan de nævnte arbejdsoperati oner sammenfattes, således: a) fremstilling af en vandfri, methanolisk opløsning af indre 10 D,L-carnitinsalt ud fra D,L-carnitinhydrochlorid og natriumme- thoxid i methanol, b) tilsætning af dibenzoyl-D(-)vinsyre til nævnte opløsning under samtidig udfældning (ved temperaturer på -10° eller lavere) af allerede bemærkelsesværdigt rent L(-)carnitindiben- 15 zoyl-D(-)tartrat, c) omkrystallisation (en eller to gange) af dette sidste, altid fra methanol, ved temperaturer på -10°C eller lavere, d) opnåelse af L(-)carnitinhydrochlorid, altid i fravær af vand, ved tilsætning af vandig HC1 til suspensionen af diben- 20 zoyl-D(-)tartrat, der er opnået i c), i aprotiske opløsningsmidler.

Når det er belejligt, kan L(-)carnitindibenzoyl-D(-)tartratet omdannes til det indre D(-)carnitinsalt i stedet for det ti 1 -25 svarende hydrochlorid. Til dette formål suspenderes dibenzoyl--D(-)-tartratet i et tofasesystem, der er dannet af vand og et med vand ublandbart eller dårligt blandbart opløsningsmiddel (fortrinsvis ethyl acetat) og behandles med svovlsyre. Di benzoyl -D ( -)vinsyre går over i den organiske fase, mens calcium-30 eller bariumoxid eller -carbonat i støkiometrisk mængde sættes til den vandige fase, der indeholder L(-)carnitinsulfat.

Efter filtrering af CaS04 eller BaS04 udvindes det indre L-carni tinsalt fra den vandige opløsning ved inddampning og be-35 handling af resten med et ikke-opløsningsmiddel.

Selvfølgelig udvindes di benzoyl-D(-)vi nsyre fra de forskellige opløsninger, der indeholder denne, ved afdampning af opløs-

DK 164739 B

6 ningsmidler efter forudgående - i tilfælde af methanoliske moderopløsninger - syrning med uorganiske syrer. Udbyttet er under et højere end 90%.

5 Opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af de følgende eksempler .

Eksempel 1 10 L(-)carnitindibenzoyl-D(-)tartrat 125 g formalet NaOH sættes under omrøring til 1500 ml methanol, efterfulgt af 500 g D,L-carnitinhydrochlorid. Natrium-chloridet pumpefiltreres og vaskes med lidt methanol, og 1146 15 g di benzoyl-D(-)vinsyremonohydrat sættes til den methanoliske opløsning.

Blandingen opvarmes til omkring 40°C, og derefter sidestilleres omkring 60% af methanolen under reduceret tryk, 1200 ml 20 vand tilsættes, og destillationen fortsættes til fuldstændig fjernelse af methanol, der genvindes i mængder på 80-85%.

Det opnåede krystallinske bundfald, der er dannet af L(-)car-nitin- og D(+)carnitindibenzoyl-D(-)tartrat, pumpefiltreres, 25 vaskes med vand og tørres under vakuum. Der opnås 1480 g tørre salte, der opløses under opvarmning i 1630 ml methanol. Opløsningen afkøles under omrøring til temperaturer mellem -12 og -10°C, og bundfaldet pumpefiltreres, vaskes med ca. 100 ml methanol, der er afkølet til -12eC, og omkrystalli seres i 30 overensstemmelse med de samme fremgangsmåder, først fra 600 ml og derefter fra 500 ml methanol. Slutbundfaldet tørres.

På denne måde opnås 576 g (74%) L-(-)carnitindibenzoyl-D(-)-tartrat, smeltepunkt 147-150°C, [et]^ = -95,4° (C = 10%, 35 ch3ho ).

DK 164739B

7

Eksempel 2 L(-)carnitindibenzovl-D(-)tartrat

En opløsning af 164 g natriummethoxid, der er opløst i 400 ml 5 methanol, sættes dråbevis til en suspension af 600 g D,L-car-nitinhydrochlorid i 1000 ml methanol. Suspensionen omrøres i 45 minutter, hvorefter det dannede natriumchlorid filtreres fra, og 1120 g vandfri dibenzoyl-D(-)vinsyre sættes til den methanoliske opløsning af indre D,L-carnitinsalt.

10

Blandingen opvarmes til fuldstændig opløsning, afkøles derefter til en temperatur mellem -10 og -12°C, omrøres ved denne temperatur i 5 timer, filtreres og vaskes med lidt kold methanol .

15

Det opnåede salt omkrystalli seres, uden at blive tørret, under de samme temperaturbetingelser først fra 600 ml og derefter fra 500 ml methanol. Efter tørring opnås 588 g (73,3%) L(-) carnitindi benzoyl-D(-)tart rat, der smelter ved 146-150°C og 20 har [a]*°= -95,50° (C = 10%, CH30H).

Eksempel 3 (sammenligning)

Ved at gå frem præcis som beskrevet i eksempel 1, men ved tem-25 peraturer på -4 til -5°C i stedet for -12 til -10°C , ud- 20 vindes 343 g L-carnitindibenzoyl-D(-)tartrat, der har [a]p --93,2°C .

Det fra dette salt opnåelige L-carnitinhydrochlorid (ifølge 30 20 det efterfølgende eksempel 4) viser [α]^ = -18,8°.

Eksempel 4 L(-)carniti nhydrochlorid 35 41 g gasformig HC1 bobles ved stuetemperatur i en suspension af 550 g L(-)carnitindibenzoyl-D(-)tartrat i 1400 ml acetone. Suspensionen omrøres derefter i én time og filtreres. Der op-

Claims

550. L(-)carnitin sættes til en blanding af 1000 ml ethylace-tat, 300 ml vand og 55 g 98% svovlsyre under omrøring indtil 10 fuldstændig opløsning. Efter separation af de to lag sættes 40 g calciumoxid og 9 g calciumcarbonat til den vandige fase, og blandingen omrøres, indtil der opnås en pH-værdi = 6,5-7,0. Efter pumpefiltrering inddampes den vandige opløsning under vakuum, og resten behandles med ethanol og inddampes igen til 15 tørhed. Der opnås en rest, der behandles med ethanol og acetone til opnåelse af indre L(-)carnitinsalt som et hvidt, krystallinsk, fast stof. Efter filtrering og tørring opnås 165 g indre L(-)carnitin-salt, der har [a]^°= -28,5° (C = 1, H20) og vandindhold, der er lavere end 3% (udbytte 94%). Dibenzoyl-D(-)vinsyren udvindes med i alt væsentligt kvantitativt udbytte ved afdampning af ethylacetat. 25 Patentkrav. 3Q 1. Fremgangsmåde til fremstilling af L(-)carnitin som hy-drochlorid eller som indre salt ved fraktioneret krystallisation af D,L-carnitindibenzoyl-D(-)tartrater i methanolisk opløsning, kendetegnet ved, at nævnte krystallisation udføres ved en temperatur, der ikke er højere end -10°C, 35 at den methanoliske opløsning af D,L-carnitindibenzoyl-D(-) tartrater opnås med udgangspunkt i D,L-carnitinhydrochlorid, et natriumalkoxid og dibenzoyl-D(-)vinsyre, i i alt væsentligt DK 164739 B ækvimolære forhold, og at de D,L-carnitindibenzoyl-D(-)tartra-ter, der skal underkastes den fraktionerede krystallisation, tørres før krystallisationen, når de opnås i et vandigt medium . 5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som natriumalkoxid anvendes natriummethoxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, 10 at der ud fra L(-)carnitindibenzoyl-D(-)tartrat opnås det tilsvarende hydrochlorid ved suspension af nævnte dibenzoyltar-trat i et aprotisk opløsningsmiddel og tilsætning af vandfrit HC1 i i alt væsentligt ækvimolære mængder.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det aprotiske opløsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående af acetone, methyl ethyl keton, methyl isopropylketon og ethylacetat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at det indre L(-)carniti nsalt opnås ud fra L(-)carnitindiben-zoyl-D(-)tartrat ved suspension af nævnte dibenzoyltartrat i et tofasesystem, der er dannet af vand og et med vand ublandbart eller dårligt blandbart opløsningsmiddel, behandling med

25 H2SO4 i i alt væsentligt ækvimolære mængder, separation af faserne, behandling af den L(-) carnitinsu1fatho1dige vandige fase med calcium- eller bariumoxid eller calcium- eller kali-umcarbonat i ækvi molære mængder, filtrering af CaS04 eller BaS04 og inddampning af den vandige opløsning. 30
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der som med vand dårligt blandbart opløsningsmiddel anvendes ethylacetat.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af L(-)carnitin som hydro chlorid eller som indre salt ud fra det kommercielt tilgængelige D, L-carnitinhydrochlor id under anvendelse af dibenzoyl- DK 164739 B D(-)vinsyre, kendetegnet ved: a) behandling af den methanoliske opløsning af D,L-carnitin-hydrochlorid med en i alt væsentligt ækvimolær mængde natrium-methoxi d, 5 b) efter filtrering af det dannede natriumchlorid, tilsætning til nævnte methanoliske opløsning af en i alt væsentligt ækvimolær mængde dibenzoyl-D(-)vinsyre, c) afkøling af den således opnåede opløsning af diastereomere salte til temperaturer, der ikke er højere end -10°C, 10 d) krystallisation fra methanol ved temperaturer, der ikke er højere end -10°C, af det allerede bemærkelsesværdigt rene L(-) earn iti ndi benzoyl-D(-)tartrat, der er udvundet ved slutningen af trin c), og e) isolering af L(-)carnitin fra det i trin d) opnåede salt 15 ved suspension i et aprotisk opløsningsmiddel og tilsætning af en i alt væsentligt ækvimolær mængde vandfrit HC1, eller f) isolering af L(-)carnitin fra det i trin d) opnåede salt ved behandling af suspensionen af nævnte salt med en i alt væ sentligt ækvimolær mængde H2SO4 i et tofasesystem af vand og 20 et med vand ublandbart opløsningsmiddel, separation af den vandige fase, udfældning fra denne sidste af sulfationen som CaSO* eller BaS04 og inddampning til tørhed af den fra calcium- eller bariumsulfat filtrerede opløsning. 25 30 35