PT2009157006W

PT2009157006W - Processo de preparação de ebastina

Info

Publication number: PT2009157006W
Application number: PT2008000504A
Authority: PT
Inventors: Thirupalu M Reddy; N Chittibabu; Srinivasa P Reddy; Phanikumar B Reddy; Cheluvaraju; Madhusudana G Rao
Original assignee: Micro Labs Ltd
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2008-08-11
Publication date: 2012-10-17
Also published as: WO2009157006A1

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE EBASTINA

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ebastina. A invenção também se refere ao processo de preparação de 1-[4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-1-ona (composto II), um intermediário ou preparação de ebastina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1-[4-(1,1-Dimetiletil)-fenil]-4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-butanona, geralmente conhecida como Ebastina. A ebastina foi descoberta e desenvolvida por Fordonal. A estrutura da ebastina é dada adiante.

A ebastina é, em geral preparada a partir de 1-[4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona e brometo de difenil metilo. Vários métodos para a preparação de ebastina são conhecidos na literatura. 1 A Patente dos Estados Unidos N° 4,550,116, que é aqui dada como integralmente incorporada por citação, revela a síntese de ebastina de acordo com os seguintes esquemas. O primeiro esquema é como a seguir:

xocx- ;0 I HOOC -Ct+3 CHj

No processo para a preparação de fumarato de ebastina (IV) no esquema acima, foi feito o refluxo de 1-[4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona (II) com brometo de difenilmetilo (III) na presença de carbonato de sódio e metil isobutil cetona como solvente. O esquema acima revelado tem várias desvantagens, que são como a seguir: O composto (II) é purificado na forma de sal de fumarato e depois reage com o composto (III) . O composto (III) é muito instável e sensível à humidade. Além disso, o composto (III) é mais caro. Além disso, o processo requer levar a refluxo a mistura de reacção durante mais de 36 horas com a adição do composto (III) a cada intervalo de tempo de 12 horas. A Patente dos Estados Unidos N° 4,550,116 também revela o segundo esquema que é como a seguir: 2

£r

C2H5OH t Ácido fiimáríco N%C<VMBK

;COQH |V W CHj

No segundo esquema foi levado a cabo um processo para preparar fumarato de ebastina (IV), levando a refluxo uma mistura de a 4-difenilmetoxi piperidina com l-(4-terc- butilfenil)-4-clorobutan-l-ona na presença de carbonato de sódio e metil isobutil cetona como solvente.

No esquema acima a preparação de l-etoxicarbonil-4- dif enilmetoxipiperidina é muito cara e não é viável do ponto de vista comercial por causa dos seus baixos rendimentos.

Assim, há necessidade de um processo simples de preparação de ebastina que seja económico e menos demorado e que seja comercialmente viável.

OBJECTIVOS DA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de ebastina.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de ebastina, em que o processo necessite um tempo de cerca de 6 horas. 3

Ainda outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de ebastina, que tenha um mínimo de etapas de processamento.

Ainda outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo económico para a preparação de ebastina com um rendimento melhorado de ebastina.

Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo de preparação de ebastina pura com pureza não inferior a 99,6%.

Outro objectivo é proporcionar um processo para a preparação do composto II que é um intermediário para a formação de ebastina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um processo para a preparação de ebastina, o referido processo compreendendo a reacção de 1- [4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona composto (II) e difenil metanol na presença de agente de desidratação em sistema solvente orgânico para obter o sal de fumarato de ebastina (composto IV) em solvente orgânico.

De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo para a preparação de 1-[4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona composto (II), o referido processo compreendendo uma reacção de acoplamento entre o composto (I) e 4-hidroxi piperidina na presença de uma base em sistema solvente orgânico, destilar o solvente sob vácuo, dissolver o resíduo resultante em acetato de etilo e água, lavar a camada aquosa em pH ácido com solvente orgânico para obter o composto II a 4 partir de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano directamente sem qualquer purificação adicional.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método eficiente e económico de síntese de ebastina que, num aspecto, compreende a preparação de 1-[4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)butan-l-ona fazendo reagir 1-(4-terc-butilfenil)-4-clorobutan-l-ona e 4-hidroxi piperidina em sistema de solvente orgânico em condição básica, e noutro aspecto levar a refluxo a 1-[4-(1,1-dimetil etil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona assim obtida com difenil metanol na presença de agente de desidratação por meio da remoção da água gerada como um azeótropo. A ebastina em bruto é purificada fazendo sal de fumarato. 0 sal de fumarato de ebastina é suspenso em solvente orgânico na presença de base, agitado por 30 minutos e a camada orgânica é separada. Eliminar completamente o solvente por destilação sob vácuo e cristalizar o resíduo resultante do álcool. A presente invenção refere-se a um novo processo para preparar ebastina que elimina as desvantagens dos processos da técnica anterior para a síntese de 1-[ 4-(1,1-dimetil etil) fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona (II) e também elimina as exigências de purificação extensas.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar a ebastina, que tem o seguinte esquema sintético: 5

De acordo com a presente invenção a reacção de acoplamento entre o composto (I) e a 4-hidroxi piperidina é levada a cabo na presença de uma base em sistema solvente orgânico, em que o solvente orgânico é seleccionado de solvente miscivel em água, tal como acetronitrilo, dioxano, Ν,Ν-dimetil formamida, acetona etc., e solvente imiscível em água como por exemplo tolueno, metil isobutil cetona, diclometano, xileno, clorofórmio, ciclo-hexano e misturas desses. Preferencialmente, a reacção é levada a cabo na presença de tolueno. A base utilizada pode ser seleccionada de bases orgânicas e inorgânicas. A base orgânica pode ser seleccionada de carbonato ou bicarbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio e hidróxidos de metais tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A base orgânica pode 6 ser seleccionada de trietilamina, diisopropil etilamina ou piridina. A base preferida é bicarbonato de sódio. A reacção pode ser levada a cabo desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente e, em geral, leva 6 a 12 horas para o término. Tipicamente, a reacção é levada a cabo à temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 6 a 8 horas. Depois da reacção ter prosseguido até uma etapa desejada, conforme avaliado por análise por HPLC, o solvente é destilado sob vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo e água. O pH da camada orgânica é ajustado até ácido com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético. 0 pH preferido é 2-3 e o ácido preferido é HC1. A um pH ácido a camada aquosa é lavada com solvente orgânico para remover impurezas, o produto desejado é obtido a partir de uma mistura de acetato e n-hexano directamente sem qualquer purificação adicional. A presente invenção proporciona novos métodos para a preparação de ebastina. De acordo com a literatura da técnica anterior a ebastina pode ser preparada levando a refluxo o composto (II) com brometo ou cloreto de difenil metilo na presença de carbonato de sódio. De acordo com a presente invenção, o composto (II) e o difenil metanol são feitos reagir na presença de agente de desidratação em sistema solvente orgânico, em que o solvente orgânico pode ser seleccionado de solvente com alto ponto de ebulição, tal como tolueno, xileno, metil isobutil cetona ou dicloroetano. 0 solvente preferido é tolueno. 0 agente de desidratação pode ser seleccionado de ácido p-tolueno sulfónico mono-hidratado (PTSA), ácido sulfúrico, ácido metano sulfónico, pentóxido fosforoso, tetracloreto de titânio ou diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), etc. 0 agente de desidratação preferido é o ácido p-tolueno sulfónico mono-hidratado. A reacção pode ser levada a cabo à temperatura de refluxo do solvente para remover 7 água como um azeótropo durante cerca de 6 a 16 horas. Preferencialmente 6 a 8 horas. Depois da reacção ter prosseguido até uma etapa desejada, conforme avaliado por análise por HPLC, o composto (IV) desejado é isolado na forma de sal de fumarato em solvente orgânico. 0 solvente orgânico pode ser seleccionado de álcoois tais como metanol, etanol ou isopropanol; nitrilos tais como acetonitrilo ou propionitrilo; ésteres tais como acetato de etilo, acetato de propilo ou acetato de butilo; tolueno, metil isobutil cetona e misturas desses. 0 solvente preferido é acetato de etilo.

Em outra forma de realização dessa invenção, uma ebastina pura é obtida rompendo o sal de fumarato de ebastina (IV) usando uma base. A base é seleccionada de hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos ou bicarbonatos, amoníaco, aminas terciárias e misturas desses. A base preferida é hidróxido de sódio.

Em outra forma de realização dessa invenção, uma ebastina pura é cristalizada a partir do resíduo resultante obtido da ruptura do sal de fumarato de ebastina (IV) na presença de solvente orgânico a uma temperatura de -5 a +25 °C. 0 solvente orgânico é seleccionado de álcoois Ci-C6, tais como metanol, etanol e propanol; hexanos, ciclo-hexano; éter diisopropílico e misturas desses. Desse modo, a pureza da ebastina obtida é superior a 96,6% por HPLC. A presente invenção pode ser ilustrada numa das suas formas de realização pelos seguintes exemplo não limitativos. 8 EXEMPLO 1:

Preparação de 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-hidroxi piperidin-l-il)butan-l-ona:

Uma mistura de 4-hidroxi piperidina (50 g, 0,49 mol), l-(4-terc-butilfenil)-4-clorobutan-l-ona (118,5 g, 0,49 mol) e bicarbonato de sódio (83,5 g, 0,8 mol) em tolueno (500 mL) é levada a refluxo por 6 a 8 hrs. O progresso da reacção é monitorizado por HPLC. Destilar completamente o solvente sob vácuo; o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL). Separar a camada de acetato de etilo e lavar a camada orgânica com água. Ajustar o pH da camada de acetato de etilo para 2-3 com uma solução de HCL 3N, lavar a camada aquosa com acetato de etilo e tornar a solução aquosa alcalina com hidróxido de sódio aquoso e extrair com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio e o solvente é removido completamente sob vácuo. O composto em epígrafe é isolado de uma mistura de 1:5 de acetato de etilo e n-hexano.

Rendimento: 105 g (70%); Ponto de fusão: 63-65 °C. EXEMPLO 2:

Uma mistura de 4-hidroxi piperidina (10,2 g, 0,1 mol), l-(4-terc-butilfenil)-4-clorobutan-l-ona (24,1 g, 0,1 mol) e trietil amina (20,2 g, 0,2 mol) em metil isobutil cetona (100 mL) é levada a refluxo por 6 a 8 horas. O progresso da reacção é monitorizado por HPLC. A massa da reacção é arrefecida à temperatura ambiente e lavada com água. O pH da camada orgânica é ajustado a 2-3 com uma solução de HC1 3N; a camada aquosa é lavada com metil isobutil cetona e torna a solução alcalina com hidróxido de sódio aquoso e é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato 9 de sódio e o solvente é removido completamente sob vácuo. 0 composto em epígrafe é isolado de uma mistura de 1:5 de acetato de etilo e n-hexano.

Rendimento: 18 g (58%); Ponto de fusão: 63-65 °C. EXEMPLO 3:

Uma mistura de 4-hidroxi piperidina (14,2 g, 0,14 mol), l-(4-terc-butilfenil)-4-clorobutan-l-ona (33,5 g, 0,14 mol) e carbonato de sódio (29,68 g, 0,8 mol) em acetonitrilo (100 mL) é levada a refluxo por 10-14 horas. O progresso da reacção é monitorizado por HPLC. Destilar completamente o solvente sob vácuo; o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). Separar a camada de acetato de etilo e lavar a camada orgânica com água. Ajustar o pH da camada de acetato de etilo para 2-3 com uma solução de HCL 3N, lavar a camada aquosa com acetato de etilo e tornar a solução aquosa alcalina com hidróxido de sódio aquoso e extrair com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio e o solvente é removido completamente sob vácuo. O composto em epígrafe é isolado de uma mistura de 1:5 de acetato de etilo e n-hexano.

Rendimento: 14 g (33%); Ponto de fusão: 61-64 °C EXEMPLO 4:

Preparação de Ebastina:

Uma mistura de 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4- hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona (150 g, 0,49 mol) e ácido p-tolueno sulfónico mono-hidratado (103,5 g, 0,54 mol) em tolueno (500 mL) é levada à ebulição a uma temperatura de 100 a 110 °C. Adicionar uma solução de difenil metanol (60 g, 0,32 mol) em 10 tolueno (80 mL) a uma mistura de reacção durante 1 hora à temperatura de refluxo removendo continuamente água como azeótropo. Manter a temperatura de refluxo por 1,5 horas e depois adicionar outra solução de difenil metanol (60 g, 0,32 mol) em tolueno (80 mL) à mistura de reacção durante 1 hora à temperatura de refluxo removendo continuamente água como azeótropo, a mistura é levada à ebulição sob refluxo durante 1,5 horas. Outra solução de difenil metanol da mesma quantidade é adicionada em condições similares. A mistura de reacção é levada a refluxo por 4-5 horas. 0 progresso da reacção é monitorizado por HPLC. Destilar completamente o solvente sob vácuo, o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo (750 mL) e solução de hidróxido de sódio a 10% (600 mL) a 45 a 50 °C. Separar a camada orgânica e lavar com água. Lavar a camada orgânica com uma solução de HC1 3N e com uma solução a 10 % de bicarbonato de sódio. A camada de acetato de etilo é seca com sulfato de sódio e levada a refluxo com ácido fumárico (85 g, 0,73 mol). O fumarato de ebastina resultante é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco a uma temperatura de 80 a 85 °C. O sal de fumarato de ebastina (240 g) é suspenso em acetato de etilo (900 mL) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (800 mL), agitado durante 0,5 horas à temperatura ambiente para obter-se uma solução límpida. Separar a camada orgânica e lavar com água até que o pH fique neutro. Destilar o solvente completamente sob vácuo e cristalizar o resíduo resultante a partir de metanol. O sólido de ebastina pura obtido é filtrado e seco a uma temperatura de 60 a 65 °C.

Rendimento: 150 g (64%); Ponto de fusão: Cerca de 86 °C. Pureza por HPLC: 99,9% 11 EXEMPLO 5:

Preparação de Ebastina:

Uma mistura de 1-[ 4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4- hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona (150 g, 0,49 mol), ácido p-tolueno sulfónico mono-hidratado (103,5 g, 0,54 mol) e difenil metanol (180 g, 0,98 mol) em tolueno (600 mL) é levada a refluxo por 12-15 horas removendo continuamente água como azeótropo. O progresso da reacção é monitorizado por HPLC. Destilar completamente o solvente sob vácuo; dissolver o resíduo resultante em acetato de etilo (750 mL) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (600 mL) a uma temperatura de 45 - 50 °C. Separar a camada orgânica e lavar com água. Lavar a camada orgânica com uma solução de HC1 3N e com uma solução de bicarbonato de sódio a 10%. A camada de acetato de etilo é seca com sulfato de sódio e levada a refluxo com ácido fumárico (85 g, 0,73 mol). O fumarato de ebastina resultante é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco a uma temperatura de 80 a 85 °C. O sal de fumarato de ebastina (200 g) é suspenso em acetato de etilo (800 mL) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (700 mL) , agitado por 0,5 horas à temperatura ambiente para obter uma solução límpida. Separar a camada orgânica e lavar com água até que o pH fique neutro. Destilar o solvente completamente sob vácuo e cristalizar o resíduo resultante a partir de metanol. O sólido de ebastina pura obtido é filtrado e seco a uma temperatura de 60 a 65 °C.

Rendimento: 118 g (51%); Ponto de fusão: Cerca de 86 °C.

Pureza por HPLC: 99,85% 12 EXEMPLO 6:

Preparação de Ebastina:

Uma mistura de 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4- hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona (25 g, 0,08 mol), ácido sulfúrico (24,2 g, 0,25 mol) e difenil metanol (30 g, 0,16 mol) em tolueno (100 mL) é levada a refluxo por 8-10 horas removendo continuamente água como azeótropo. O progresso da reacção é monitorizado por HPLC. Arrefecer a mistura de reacção à temperatura ambiente e lavar com água até que o pH fique neutro. Secar a camada orgânica com sulfato de sódio e remover o solvente completamente sob vácuo. O resíduo resultante é levado a refluxo com acetato de etilo e ácido fumárico (14,3 g, 0,12 mol). O sal de fumarato de ebastina obtido é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco a uma temperatura de 80 a 85 °C. 0 sal de fumarato de ebastina (25 g) é suspenso em acetato de etilo (150 mL) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (100 mL), agitado por 0,5 horas à temperatura ambiente para obter-se um solução límpida. Separar a camada orgânica e lavar com água até que o pH fique neutro. Destilar o solvente completamente sob vácuo e cristalizar o resíduo resultante a partir de metanol. 0 sólido de ebastina pura obtido é filtrado e seco a uma temperatura de 60 a 65 °C.

Rendimento: 12 g (31%); Ponto de fusão: Cerca de 86 °C.

Pureza por HPLC: 99,7% EXEMPLO 7:

Preparação de Ebastina:

Uma mistura 1-[ 4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-hidroxi piperidin-l-il)butan-l-ona (100 g, 0,33 mol) e ácido p-tolueno sulfónico mono-hidratado (69,0 g, 0,36 mol) em metil isobutil 13 cetona (500 mL) é levada à ebulição a uma temperatura de 100-110 °C. Adicionar numa porção difenil metanol (120 g, 0,65 mol) à mistura de reacção durante 3 horas à temperatura de refluxo removendo continuamente água como azeótropo. Manter a temperatura de refluxo por 6-8 horas. O progresso da reacção é monitorizado por HPLC. Arrefecer a mistura de reacção a uma temperatura de 50-55 °C, carregar com uma solução de hidróxido de sódio a 10% (500 mL) e agitar por 30 minutos à mesma temperatura. Separar a camada orgânica e lavar com água. Lavar a camada orgânica com uma solução de HC1 3N e com uma solução de bicarbonato de sódio a 10%. A camada de acetato de etilo é seca com sulfato de sódio e levada a refluxo com ácido fumárico (56 g, 0,486 mol). O fumarato de ebastina resultante é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco a uma temperatura de 80 a 85 °C. 0 sal de fumarato de ebastina (140 g) é suspenso em acetato de etilo (500 mL) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (350 mL) , agitado por 0, 5 horas à temperatura ambiente para obter-se uma solução límpida. Separar a camada orgânica e lavar com água até que o pH fique neutro. Destilar o solvente completamente sob vácuo e cristalizar o resíduo resultante a partir de metanol. O sólido de ebastina pura obtido é filtrado e seco a uma temperatura de 60 a 65 °C.

Rendimento: 75 g (48%); Ponto de fusão: Cerca de 86 °C.

Pureza por HPLC: 99,9%.

Lisboa, 10 de Agosto de 2011. 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ebastina, caracterizado por compreender os passos de acordo com o seguinte esquema:

em que, no passo a) a reacção entre 1-(4-terc-butilfenil)-4-clorobutan-l-ona (composto I) e 4-hidroxi piperidina se desenvolve em sistema de solvente orgânico e em condição básica; 1 no passo b) a reacção entre 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-hidroxipiperidin-l-il)butan-l-ona (composto II) e difenil metanol se desenvolve na presença de agente de desidratação em sistema solvente orgânico com solventes com ponto de ebulição superior a 80°C e em que o o agente de desidratação é seleccionado de entre ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (PTSA), ácido sulfúrico, ácido metano sulfónico, pentóxido fosforoso, tetracloreto de titânio ou diciclo-hexilcabodiimida (DCC), com uma etapa final de isolamento do fumarato de ebastina (composto IV) na forma de sal em solvente orgânico. no passo c) se fazer reagir o fumarato de ebastina na forma de sal com uma base.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por adicionalmente se incluir um passo d) em que se procede à cristalização da ebastina obtida no passo c) na presença de solvente orgânico a uma temperatura de -5 a 25°C.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o solvente orgânico usado no passo b) ser seleccionado de entre tolueno, xileno, metil isobutil cetona ou dicloroetano.
4. Processo, de acordo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente de desidratação usado no passo b) ser o ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado.
5. Processo, de acordo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a reacção do passo b) decorrer à temperatura de refluxo do solvente para remover água como um azeótropo durante cerca de 6 a 16 horas. 2
6. Processo, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por a reacção do passo b) decorrer durante 6 a 8 horas.
7. Processo, de acordo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o solvente orgânico no qual o (composto IV) é isolado na forma de sal de fumarato de ebastina, no passo b) , ser selecionado de entre álcoois, nitrilos, ésteres, tolueno, metil isobutil cetona e misturas desses.
8. Processo, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por o álcool ser selecionado de entre metanol, etanol ou isopropanol.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o nitrilo ser selecionado de entre acetonitrilo ou propionitrilo.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o éster ser selecionado de entre acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou acetato de butilo.
11. Processo, de acordo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a base usada no passo c) ser selecionada de entre hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos, bicarbonatos, amoníaco, aminas terciárias ou misturas desses, preferencialmente hidróxido de sódio.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o solvente orgânico ser selecionado de entre álcoois C1-C6, hexanos, ciclo-hexano, diisopropilo ou misturas desses.
13. Processo, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por o álcool ser selecionado de metanol, etanol e propanol, preferencialmente metanol. 3 reivindicações da ebastina ser
14. Processo de acordo com qualquer uma das anteriores, caracterizado por a pureza obtida superior a 96,6% por HPLC. Lisboa, 12 de Setembro de 2012. 4