CN111825737A - 胆烷酸共轭物的纯化 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以下式(I)的牛磺熊去氧胆酸的纯化方法：
Description
发明的技术领域
本发明涉及牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid)的纯化方法，所述牛磺熊去氧胆酸是在治疗胆汁郁积综合征(cholestatic syndrome)中使用的熊去氧胆酸的牛磺酸共轭物。
发明背景
牛磺熊去氧胆酸，也称为TUDCA，如下面的式(I)所示：
牛磺熊去氧胆酸是一种存在于我们生物体中的胆汁酸，用于治疗胆汁郁积病状，例如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、与囊性纤维化或肝内家族相关的胆汁郁积、以及胆固醇结石(cholesterol stone)。
在工业规模上，式(I)的牛磺熊去氧胆酸以不同方法制备。最初，所述化合物是从熊胆汁中获得的。目前，式(I)的牛磺熊去氧胆酸是通过以下方法制备的：工业发酵，例如Xu等人在Microb.Cell.Fact(2019)18:34中所述的工业发酵，使用修饰的大肠杆菌(E.coli)细胞；或者，合成，例如用式(II)的熊去氧胆酸为原料合成，
例如如EP 0 629 634或IT 1197330中所述的那样合成。
EP 0 629 634或IT 1197330中所述的方法包括：式(II)的熊去氧胆酸的盐与卤代羰基酯、例如与式(III)的衍生物反应，
Cl-COOR
(III)，
其中Cl是氯且R选自C1-C6烷基、苯基或苄基，从而得到式(IV)的混合酸酐
式(IV)的混合酸酐与式(V)的牛磺酸反应，
最后得到式(I)的牛磺熊去氧胆酸。
如此得到的式(I)的牛磺熊去氧胆酸必须与反应期间形成的盐、未反应的式(V)的牛磺酸和胆汁酸、例如与未反应的式(II)的熊去氧胆酸、和/或可任选地存在于反应混合物中的另外的胆汁酸分离。
EP 0 400 695和EP 0 629 634描述了通过色谱法、例如通过使用离子树脂纯化式(I)的牛磺熊去氧胆酸的方法。
IT 1197330中公开的方法是一种式(I)的牛磺熊去氧胆酸的纯化方法，其包括：向反应溶液中加入酸，从而使pH降低至约2，并浓缩该混合物。将所得的残余物溶于乙醇中，通过过滤除去未反应的式(V)的牛磺酸，并通过加入丙酮、乙酸乙酯或其混合物沉淀出式(I)的牛磺熊去氧胆酸。
EP 2 137 206公开了一种将盐和未反应的牛磺酸与式(I)的牛磺熊去氧胆酸的碱金属盐或碱土金属盐分离的方法，其如下进行：加入0.8-1.4当量的酸并使溶液静置10-180分钟。分离沉淀的牛磺酸，随后加入有机溶剂，导致式(I)的牛磺熊去氧胆酸沉淀。
然而，仍然需要找到一种以高产率纯化式(I)的牛磺熊去氧胆酸且特别适合用于工业生产的新的安全的替代方法。特别地，仍然需要一种方法，其不仅使得式(I)的牛磺熊去氧胆酸与反应混合物中存在的盐、特别是未反应的(V)的牛磺酸分离，而且使得式(I)的牛磺熊去氧胆酸与其它胆烷酸例如未反应的式(II)的熊去氧胆酸或作为起始产品中的杂质存在的其它胆烷酸分离。
发明简述
本发明的目的是一种纯化以下式(I)的牛磺熊去氧胆酸或其盐的方法：
其包括：
-用C4-C7醇从水溶液中萃取式(I)的牛磺熊去氧胆酸或其盐；
-加入不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂；或者作为所述加入的替代选择，将溶液冷却至低于约5℃的温度、优选冷却至约0℃或更低的温度；
-加入质子酸(HX)，以沉淀出式(I)的牛磺熊去氧胆酸，和
-分离式(I)的牛磺熊去氧胆酸。
该方法使得式(I)的牛磺熊去氧胆酸与反应混合物中存在的盐和式(V)的牛磺酸、以及与其它胆烷酸例如式(II)的熊去氧胆酸分离。本文所述的操作使得安全地获得令人惊奇地高度纯的产品，其能符合API所需的监管要求。
发明详述
本发明的目的是一种纯化以下式(I)的牛磺熊去氧胆酸或其盐的方法：
其包括：
-用C4-C7醇从水溶液中萃取式(I)的牛磺熊去氧胆酸或其盐；
-加入不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂；或者作为所述加入的替代选择，将溶液冷却至低于约5℃的温度、优选冷却至约0℃或更低的温度；
-加入质子酸(HX)，以沉淀出式(I)的牛磺熊去氧胆酸，和
-分离式(I)的牛磺熊去氧胆酸。
式(I)的牛磺熊去氧胆酸的盐优选是可药用盐。可药用盐的实例包括衍生自适宜的碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或NR'4 +，其中R'是C1-C4烷基。
可以将起始的水溶液中的式(I)的牛磺熊去氧胆酸浓缩至0.1％-70％重量/重量、典型地2％-50％重量/重量、例如约5％、10％、20％、30％或40％重量/重量的溶液。
用C4-C7醇从水溶液中萃取使得式(I)的牛磺熊去氧胆酸富集在所述C4-C7醇中；同时，相反地，反应混合物中存在的盐、特别是式(V)的牛磺酸则保留在水相中。
本发明的所述C4-C7醇可以是直链的、支链的或环状的。所述C4-C7醇可以选自例如1-丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-环己醇和1-庚醇；优选1-丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇和1-环己醇；更优选1-丁醇。
所述不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂可以是：极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈；醚，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二噁烷；酮，例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮；酯，例如直链或支链的C1-C5醇的乙酸酯，优选乙酸乙酯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或氯苯；或者所述溶剂中的两种或更多种、典型地两种或三种的混合物。
一种优选的不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂是丙酮。
在加入所述质子酸(HX)之前或之后可以加入额外的不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂。所述质子酸(HX)甚至可以在与所述不同于C4-C7醇的另外的溶剂的混合物中加入。
在一个优选的方面，在加入所述质子酸(HX)之前，向被萃取的反应混合物中加入所述不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂。
在一个进一步优选的方面，将溶液浓缩，然后加入质子酸(HX)。
可以将溶液通过蒸馏、例如通过共沸蒸馏浓缩。在所述C4-C7醇是1-丁醇的情况下，进行共沸蒸馏的温度在约70℃至回流温度之间，优选地在约80℃至约115℃之间，例如为约90℃、100℃或110℃。蒸馏可以在环境压力下或在减压下进行。
在一个进一步优选的方面，将溶液浓缩，然后加入所述不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂，最后加入所述质子酸(HX)。
在混合物中所述C4-C7醇与上文所定义的另外的有机溶剂之间的比例可以典型地在约10:1(C4-C7醇的体积:另外的有机溶剂的体积,v:v)至1:10000(v:v)之间、优选地在约5:1(v:v)至约1:1000(v:v)之间、更优选地在约2:1(v:v)至约1:100(v:v)之间变化，例如比例为1:1(v:v)、1:2(v:v)、1:5(v:v)、1:10(v:v)或1:50(v:v)。在浓缩萃取溶液的情况下，所述比例是指在萃取溶液的浓缩步骤之后在混合物中的比例。
包含式(I)的牛磺熊去氧胆酸的萃取溶液的冷却可以在低于5℃的温度、优选在约0℃或更低的温度、例如在-5℃、-10℃或-20℃进行。可以将所述溶液缓慢冷却，例如以在约0.1-0.4℃/分钟之间的速度冷却。
质子酸(HX)的加入导致式(I)的牛磺熊去氧胆酸沉淀，但是不导致其它胆烷酸、特别是式(II)的熊去氧胆酸沉淀或者仅在微小程度上导致其它胆烷酸、特别是式(II)的熊去氧胆酸沉淀。
所述质子酸(HX)可以是无机酸或有机酸。
无机酸可以是例如选自硫酸、磷酸和氢卤酸的酸，优选盐酸。
有机酸可以是例如选自以下的酸：磺酸，典型地为樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；芳基羧酸，典型地为苯甲酸；和C1-C4烷基羧酸，其中所述C1-C4烷基可以是直链的或支链的，并且任选地被一个或多个卤素原子、优选被1-3个氯或氟原子取代，典型地为乙酸或三氟乙酸。
质子酸(HX)可以以相对于式(I)的牛磺熊去氧胆酸而言约为化学计量的量、过量或不足量使用。典型地，对于每摩尔式(I)的牛磺熊去氧胆酸，质子酸(HX)可以是约0.5摩尔至约4.0摩尔，优选约0.5摩尔至约2.0摩尔，更优选约等摩尔的量，例如0.6摩尔、0.7摩尔、0.8摩尔、0.9摩尔、1.0摩尔、1.1摩尔、1.2摩尔、1.2摩尔、1.3摩尔、1.4摩尔、1.5摩尔、1.6摩尔、1.7摩尔、1.8摩尔、1.9摩尔、2.0摩尔、2.5摩尔、3.0摩尔、3.5摩尔或4.0摩尔质子酸(HX)/摩尔式(I)的牛磺熊去氧胆酸。
所述质子酸(HX)的加入可以在室温或者在低于或等于约20℃的温度、优选在约0℃至约20℃之间的温度、更优选在约5℃至约10℃之间的温度进行。作为替代选择，所述质子酸(HX)的加入可以在大于或等于约30℃、优选在约30℃至包含式(I)的牛磺熊去氧胆酸的混合物的回流温度之间的温度、例如在约40℃、在约50℃、在约60℃或在约70℃进行。
在之前不加入额外的不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂的情况下，在室温或高于室温向式(I)的牛磺熊去氧胆酸的萃取溶液中加入质子酸(HX)不导致产物沉淀或者产物仅以低产率沉淀。因此，所述操作会使得该方法在工业水平上不实用。因此，在之前不加入额外的不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂的情况下，加入质子酸(HX)典型地在低于约5℃的温度、优选在约0℃或更低的温度进行。
式(I)的牛磺熊去氧胆酸可以被进一步纯化，例如可以通过如IT 1197330或EP 2137 206中所述从水中结晶或者通过EP 0 629 634或EP 0 400 695中所述的色谱法被进一步纯化。
根据本发明的方法获得的式(I)的牛磺熊去氧胆酸的晶体的尺寸特征在于D90值在约5μm至约250μm之间，典型地低于100μm(通过Malvern Laser Diffraction Mastersizer3000和测量盒(measurement cell)Hydro 3000S测量)。如果需要，可以通过微粉化或精细研磨(fine milling)减小晶体的尺寸。
通过HPLC分析在195nm评价，根据本文所述的方法获得的式(I)的牛磺熊去氧胆酸的纯度令人惊奇地高于98％，例如纯度为98.5％、99.0％、99.5％或高于99.9％。
用作起始材料的式(I)的牛磺熊去氧胆酸可以从商业来源获得，或者可以是粗反应产物，其可以例如根据下述方法获得，所述方法包括：
a)用叔脂肪族或杂芳族胺使式(II)的熊去氧胆酸成盐：
b)将式(II)的熊去氧胆酸的盐用式(III)的衍生物处理：
Cl-COOR
(III)
其中Cl是氯且R选自C1-C6烷基、苯基或苄基；和
c)使步骤b)中获得的式(IV)的混合酸酐
其中R如上文所定义，
与式(V)的牛磺酸或其盐反应，
该反应任选地在碱存在下进行。
所述脂肪族叔胺或杂芳族胺的实例有三乙胺、三正丁基胺、甲基哌啶、乙基哌啶或吡啶。
式(V)的牛磺酸盐优选地为可药用盐。可药用盐的实例包括衍生自适宜的碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或NR'4 +，其中R'是C1-C4烷基。
所述任选的碱可以是例如：无机碱，典型地为碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化钡，更优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。所述任选的碱可以是例如C1-C6醇盐，例如乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；或者有机碱，例如叔胺，如三乙胺或二异丙基乙基胺。
下述实施例进一步举例说明本发明。
实施例1-式(I)的牛磺熊去氧胆酸的水溶液的制备
将160g(0.408摩尔)式(II)的熊去氧胆酸用在1200ml甲基异丁基酮中的约45.0g(0.448摩尔)三乙胺成盐。在不高于25℃的温度，将46g(0.42摩尔)氯甲酸乙酯加入到混合物中。将得到的反应混合物冷却至约0℃，加入溶于80ml水中的60g(0.40摩尔)牛磺酸的钠盐。在加入结束时，使混合物达到室温。分离水相，用80ml水洗涤有机相三次。合并水相，如下面的实施例中所述的那样纯化。
实施例2-式(I)的牛磺熊去氧胆酸的纯化
将320ml 1-丁醇加入到如实施例1中所述的那样获得的式(I)的牛磺熊去氧胆酸的水溶液中，弃去水相。丁醇萃取物样品的分析显示式(I)的牛磺熊去氧胆酸的含量为约30％，式(II)的熊去氧胆酸的含量为约3％-5％(通过HPLC分析在195nm评价)。向有机萃取混合物中加入约1500ml丙酮，随后加入40g HCl(37％)。将所得的沉淀的产物通过过滤分离并干燥，得到96g式(I)的牛磺熊去氧胆酸，产率为45％，其中式(II)的熊去氧胆酸的含量为0.16％。
实施例3-式(I)的牛磺熊去氧胆酸的纯化
将320ml 1-丁醇加入到实施例1中获得的式(I)的牛磺熊去氧胆酸的水溶液中，弃去水相。加入额外的480ml 1-丁醇，将有机混合物进行共沸蒸馏，直到水含量为5％或更少。将溶液加热至约50℃的温度，加入800ml丙酮，然后加入40g 37％HCl。将混合物保持在约50℃-60℃约6小时，然后冷却至室温。将所得的沉淀的产物通过过滤分离，用丙酮洗涤并干燥，得到190g式(I)的牛磺熊去氧胆酸，产率为80％。
Claims (10)
1.一种纯化式(I)的牛磺熊去氧胆酸或其盐的方法：
所述方法包括：
-用C4-C7醇从水溶液中萃取式(I)的牛磺熊去氧胆酸或其盐；
-加入不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂；或者作为所述加入的替代选择，将溶液冷却至低于约5℃的温度，优选冷却至约0℃或更低的温度；
-加入质子酸(HX)，以沉淀出式(I)的牛磺熊去氧胆酸，和
-分离式(I)的牛磺熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C4-C7醇选自1-丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-环己醇和1-庚醇，优选1-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇和1-环己醇，更优选1-丁醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂选自：极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈；醚，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二噁烷；酮，例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮；酯，例如直链或支链的C1-C5醇的乙酸酯，优选乙酸乙酯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或氯苯；或者所述溶剂中的两种或更多种、典型地两种或三种的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述不同于C4-C7醇的另外的有机溶剂是丙酮。
5.根据权利要求1至4所述的方法，其中在加入所述质子酸(HX)之前，将所述溶液通过共沸蒸馏溶剂浓缩。
6.根据权利要求1至5所述的方法，其中所述质子酸(HX)是无机酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述无机酸选自硫酸、磷酸和氢卤酸，优选盐酸。
8.根据权利要求1至7所述的方法，其中所述纯化使用约0.5摩尔至约4.0摩尔、优选0.5摩尔至约2.0摩尔质子酸(HX)/摩尔式(I)的牛磺熊去氧胆酸、更优选在约等摩尔条件下进行。
9.根据权利要求1至8所述的方法，其中所述质子酸(HX)的加入在约0℃至所述溶液的回流温度之间的温度下进行。
10.根据权利要求1至9所述的方法，其中式(I)的牛磺熊去氧胆酸是通过包括以下步骤的方法获得的：
a)用叔脂肪族或杂芳族胺使式(II)的熊去氧胆酸成盐：
b)将式(II)的熊去氧胆酸的盐用式(III)的衍生物处理：
Cl-COOR
(III)
其中Cl是氯且R选自C1-C6烷基、苯基或苄基；和
c)使步骤b)中获得的式(IV)的混合酸酐：
其中R如上文所定义，
与式(V)的牛磺酸或其盐反应，
该反应任选地在碱存在下进行。
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