JP5384504B2 - シキミ酸からオセルタミビルリン酸エステルへの方法 - Google Patents

シキミ酸からオセルタミビルリン酸エステルへの方法 Download PDF

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Description

本発明は、式：
Figure 0005384504
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ又はアルカノイルであるが、ただし、Ｒ3とＲ4とが両方ともＨであることはない）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体及び医薬的に許容されるその付加塩の製造方法に関する。
式Ｉの４，５−ジアミノシキミ酸誘導体、特にその（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル及びその薬学的に許容される付加塩は、ウイルスノイラミニダーゼ（neuraminidase）の強力な阻害剤である（J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 63, 1998, 4545-4550；ＷＯ９８／０７６８５）。
本発明の根本にある課題は、容易に得ることができる出発原料、シキミ酸から、４，５−ジアミノシキミ酸誘導体を良好な品質及び収率で製造する新規な方法を提供することである。シキミ酸は、バイオテクノロジープロセス、例えば遺伝子工学、発酵から容易に得ることができる(Sunil S. Chandran, Jian Yi, K.M. Draths, Ralph von Daeniken, Wolfgang Weber, and J.W. Frost, Biotechnologie Progress, Vol. 19, No. 3, 2003, 808-814)。
本発明によれば、その課題は、スキーム１に示される式Ｉの化合物を製造する方法によって解決される。
Figure 0005384504
この新規な方法は、従来技術で知られた方法に比べて、式Ｉの４，５−ジアミノシキミ酸誘導体に到達するのにより少ない工程を含むという長所を有する（J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 63, 1998, 4545-4550；ＷＯ９８／０７６８５）。さらに、スキーム１に記載の、対応する中間体の分離及び精製を含まない方法工程の組み合わせにより、本方法の効率及び総収率をさらに高めることができる。
その新規な方法は、
工程ａ）で、式：
Figure 0005384504
のシキミ酸をＲ２ＯＨでエステル化して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ２は、上記のとおりである）の化合物を形成し、
工程ｂ）で、式IIIの化合物を塩化メタンスルホニルと反応させて、式IV：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ２は、上記のとおりである）のトリメシラートを調製して、
工程ｃ）で、アジド試薬により、トリメシラートIVの３−メシラート−基の位置選択的ＳＮ２−置換によって、
Figure 0005384504
（式中、Ｒ２は、上記のとおりである）のアジドを形成して、
工程ｄ）で、式Ｖのアジドをトリアルキルフォスファイトで還元して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ２は、上記のとおりであり、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、Ｃ１−６アルキルである）のアジリジンを形成して、
工程ｅ）で、式VIのアジリジンを開裂して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、上記のとおりである）の化合物を形成し、
工程ｆ）で、式VIIのホスホルアミドを式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物に変換して、
工程ｇ）で、式IXのアジドを還元して、式Ｉの化合物を形成し、必要であれば、薬学的に許容される付加塩を形成することを特徴とする。
工程ｆ）の実施には２通りの方法がある。
１．工程ｆ）は、工程ｆ１）、ｆ２）及びｆ３を含み、
工程ｆ１）で、式VIIのホスホルアミドを加水分解して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２は、上記のとおりである）の化合物を形成して、
工程ｆ２）で、式VIII-1の化合物をアシル化して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成して、
工程ｆ３）で、式VIII−２の化合物の５−メシラート−基をアジドに置換して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成するか、あるいは、
２．１．工程ｆ）は、工程ｆ’１）、ｆ’２）及びｆ’３を含み、
工程ｆ’１）で、式VIIの化合物の５−メシラート−基を置換して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成し、
工程ｆ’２）で、式Ｘの化合物を加水分解して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２は、上記のとおりである）の化合物を形成して、
工程ｆ’３）で、式XIの化合物をアシル化して、式：
Figure 0005384504
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成する。
用語アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル基の意味を有する。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体、ウンデシル及びその異性体ならびにドデシル及びその異性体である。
このアルキル基は、例えばＷＯ９８／０７６８５に定義されているような１つ以上の置換基で置換され得る。好適な置換基は、Ｃ１−６−アルキル（上記のとおり）、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩである。
Ｒ1、Ｒ1'中の用語アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル基の意味を有する。
Ｒ1についての好ましい意味はエチルであり、Ｒ1'についてはエチルである。
Ｒ2は、上記の例示のような、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル基である。
Ｒ2についての好ましい意味は、エチルである。
Ｒ3及びＲ4は、アルカノイル基、より好ましくはＣ１−６−アルカノイル基、例えば、ヘキサノイル、ペンタノイル、ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニル）、エタノイル（アセチル）及びメタノイル（ホルミル）の意味を有する。
Ｒ3についての好ましい意味はアセチルであり、Ｒ4についてはＨである。
Ｒ５及びＲ６は、上記の例示のような、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル基である。
Ｒ５及びＲ６についての好ましい意味は、エチルである。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等との塩を包含する。
塩形成は、それ自体公知であり、当業者に周知の方法で行われる。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩は、リン酸との１：１塩であり、それは、好ましくは、−２０〜６０℃の温度で、エタノール溶液中で形成することができる。
工程ａ）
工程ａ）は、式IIの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸を式Ｒ２ＯＨのアルコールでエステル化することを含む。
典型的には、反応は、アルコール、好ましくはエタノール中で、強酸、例えばエタノール中の塩化水素、硫酸、又はエタノール中での塩化チオニルを用いた系中での塩化水素の製造、好ましくはエタノール中の塩化チオニルの存在下で行われる。
反応温度は、主に、使用されるアルコールに依存し、一般に、６０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の範囲である。
反応は、一般に、１〜５時間、好ましくは２〜３時間後に完了する。
工程ｂ）
工程ｂ）は、式IIIの化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることによる式IVのトリメシラートの調製を含む。
典型的には、反応は、式IIIの化合物、非プロトン性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルの懸濁液中で、そして塩化メタンスルホニル、第三級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて行われる。
反応温度は、典型的には、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜５℃の範囲である。
工程ｃ）
工程ｃ）は、アジド試薬により、トリメシラートIVの３−メシラート−基の位置選択的ＳＮ２−置換によって、式Ｖのアジドを形成することを含む。
工程ｃ）の反応は、典型的には、ジメチルスルホキシドのような不活性の有機溶媒、又は水と有機溶媒、好ましくは酢酸エチルとの混合物中で、相間移動触媒、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて行われる。
アジド試薬、好ましくはアジ化ナトリウムを室温で反応混合物に加える。
反応は、一般に、１〜３０時間後に終了する。
工程ｄ）
工程ｄ）は、トリアルキルフォスファイトで式Ｖのアジドを還元して、式VIのアジリジンを形成することを含む。
工程ｄ）の反応は、典型的には、不活性ガスの雰囲気中で、有機溶媒、例えばトルエン中で行われる。トリアルキルフォスファイト、例えば、トリエチルホスファイトを室温で加える。
反応は、一般に、１〜５時間、好ましくは２〜３時間後に完了する。
反応温度は、主として使用する有機溶媒に依存し、一般に５０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃の範囲にある。
工程ｅ）
工程ｅ）は、式VIのアジリジンを開裂して式VIIの化合物を形成することを含む。
典型的には、反応は、不活性ガスの雰囲気中で、式VIの化合物、アルコール、例えば、３−ペンタノール及び三フッ化ホウ素エチルエーテルの懸濁液中で行われる。
反応温度は、典型的には、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５℃の範囲にある。
反応は、一般に１０〜２０時間、好ましくは１６時間後に完了する。
工程ｆ）
工程ｆ）は、２通りの方法で行うことができる：
（１）工程ｆ）は、工程ｆ１）、ｆ２）及びｆ３）を含む。
工程ｆ１）は、式VIIの化合物のメシラート−基を置換して式VIII-1の化合物を形成することを含む。
典型的には、反応は、不活性ガスの雰囲気中で、式VIIの化合物、アルコール、例えば、エタノール、及び強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸等、好ましくは硫酸の懸濁液中で行われる。
反応温度は、主として使用するアルコールに依存し、一般に５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲にある。
反応は、一般に１０〜２０時間、好ましくは１６時間後に完了する。
工程ｆ２）は、式VIII−１の化合物をアセチル化して、式VIII−２の化合物を形成することを含む。
アシル化は、塩基条件下で、当業者に公知のアシル化剤を用いることによって実施することができる。アシル化剤は、ハロゲン化アシル、カルボン酸エステル又はカルボン酸無水物であることができる。適切なアシル化剤は、好ましくはアセチル化剤、例えば、塩化アセチル又は無水酢酸である。適切な有機第三級塩基は、例えば、トリエチルアミン又は無機塩基との水溶液、例えば、水中の炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムであり、好ましくは水中の炭酸水素ナトリウムである。
好ましくは、アシル化は、塩基条件下で、酢酸エチル中、無水酢酸０．５〜２．０当量の混合物を使用して実施する。
その温度は、一般に−２０℃〜１００℃の範囲で選択される。
工程ｆ３）は、式VIIIの化合物のメシラート−基をアジドに置換して、式IXの化合物を形成することを含む。
工程ｆ３）の反応は、典型的には、不活性の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、又はジメチルスルホキシドとエタノールとの溶媒混合物中で行われる。
アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを、２０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃で反応混合物に加える。
反応は、一般に、１０〜３０時間、好ましくは１６時間後に完了する。
（２）工程ｆ）は、工程ｆ’１）、ｆ’２）及びｆ’３）を含む。
工程ｆ’１）は、式VIIの化合物のメシラート−基を置換して、式Ｘの化合物を形成することを含む。
工程ｆ’１）の反応は、典型的には、不活性の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、又はジメチルスルホキシドとエタノールとの溶媒混合物中で行われる。
アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを２０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃で反応混合物に加える。
反応は、一般に、１０〜３０時間、好ましくは２０時間後に完了する。
工程ｆ’２）は、式Ｘの化合物を加水分解して、式XIの化合物を形成することを含む。
典型的には、反応は、不活性ガスの雰囲気中で、式Ｘの化合物、アルコール、例えばエタノール、及び、強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸等、好ましくは硫酸の懸濁液中で行われる。
反応温度は、主として使用するアルコールに依存し、一般に２０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲にある。
反応は、一般に、８０℃で１０〜２０時間、好ましくは８時間後に完了する。
工程ｆ’３）は、式XIの化合物をアセチル化して、式IXの化合物を形成することを含む。
アシル化は、塩基条件下で、当業者に公知のアシル化剤を用いて行うことができる。アシル化剤は、ハロゲン化アシル、カルボン酸エステル又はカルボン酸無水物であることができる。適切なアシル化剤は、好ましくはアセチル化剤、例えば、塩化アセチル又は無水酢酸である。適切には、有機第三級塩基は、例えば、トリエチルアミン又は無機塩基との水溶液、例えば、水中の炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムであり、好ましくは水中の炭酸水素ナトリウムである。
好ましくは、アシル化は、塩基条件下で、酢酸エチル中の無水酢酸の０．５〜２．０当量の混合物を用いて行われる。
温度は、一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５℃の範囲において選択される。
工程ｇ）
工程ｇ）は、式IXのアジドを還元して、式Ｉの化合物を形成し、必要であれば、薬学的に許容される付加塩を形成することを含む。典型的には、還元は、極性プロトン性の溶媒、例えば、アルコール中、好ましくは水性エタノール又は水性テトラヒドロフラン中、最も好ましくは水性エタノール中で行われる。
反応温度は、主として、使用するホスフィンに依存するが、一般に、−２０℃〜３０℃、好ましくは０〜２５℃の間の範囲にある。
反応は、２つの温度レベルで行うのが好ましい場合がある、すなわち、上記の範囲の低いほうの温度範囲をホスフィンを添加するために、その後、室温に至るまでの僅かに高い温度を反応を完了させるために用いる。
本発明の具体的な実施態様として、変換中に存在する触媒量の酸が、それがなければ、数パーセントという僅かな程度で生じて望ましくない不純物をもたらすエステルの加水分解を抑制することが見出された。
適切な酸は、カルボン酸であり、好ましくは酢酸である。酢酸は、通常、式（IX）の４−アセチルアミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体に対し０．５mol％〜３．０mol％の触媒量で氷酢酸の形態で、添加される。
本方法は、一般に３時間〜６時間後に完了する。
その後、当業者に公知の方法を適用することにより、反応混合物を仕上げることができる。好ましくは反応混合物を、好ましくは≦５mol％酢酸で安定化させた後、減圧下で濃縮する。
４，５−ジアミノシキミ酸誘導体は、例えば、蒸発と結晶化により単離することができるが、好ましくは、例えば、エタノール溶液中に保存し、J.C.Rohloff et al., J.Org.Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685)に記載の方法にしたがって、薬学的に許容される付加塩にその後さらに変換される。
塩形成は、それ自体公知であり、当業者に周知の方法で行われる。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
好ましい薬学的に許容される酸付加塩は、リン酸との１：１塩であり、それは、好ましくは、エタノール溶液中で、−２０〜６０℃の温度で形成することができる。
以下の実施例は、本発明を、それを限定することなく、より詳細に説明する。
実施例１
（ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（iii）の調製
還流冷却器、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を備えた２５０mlの四つ口丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（ii）１９．９０ｇを８０mlエタノール中に懸濁し、塩化チオニル４．１６mlを、１０分間かけて加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、その褐色の溶液を室温に冷まし、４０℃／２００〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物２４．３９ｇを暗褐色の油状物として得て、これを一晩結晶化させた。粗生成物を酢酸エチル１００ml中で溶解し、４０℃／２００〜１０ミリバールで蒸発させて、生成物２２．５６ｇを褐色の残留物として得た。
IR（ATR) 3350, 2982, 1715, 1252, 1097 cm-1; MS（ターボスプレー) MNH4 + 220.1
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（iv）の調製
温度計、機械式攪拌器及び不活性ガス供給器を備えた１０００mlの二つ口丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（iii）２０．２２ｇを酢酸エチル６００ml中に懸濁し、０〜５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル２４．０mlを加えた。温度を０〜５℃の範囲に保持しながら、その暗褐色の溶液に、トリエチルアミン４５．０mlを４６分間かけて加えた。褐色の懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、予冷した（０〜５℃）ガラスろ過器でろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル合計２００mlで洗浄し、合わせたろ液を０．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４ ４００mlで抽出し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥させ、ろ過し、酢酸エチル２００mlで洗浄し、ロータリーエバポレーター中で４０℃／２００〜１０ミリバールで蒸発させて、生成物４２．２４ｇを褐色の樹脂として得た。
IR（ATR) 2943, 1715, 1332, 1251, 1170 cm-1; MS（イオンスプレー): 454.2 M+NH4 +、
（ｃ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−４，５−ビス−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ｖ）の調製
磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を備えた５mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（iv）４３６．３mgを、ジメチルスルホキシド０．８３ml中に溶解した。その清澄な無色の溶液に、アジ化ナトリウム７１．５mgを室温で加え、反応混合物を２．５時間撹拌し、次にアジ化ナトリウム１３．７mgを室温で加え、さらに室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５mlで希釈し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、２０℃／１４０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物０．３３ｇを明黄色の油状物として得た。酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１／２混合物を用いてシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。合わせた画分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−４，５−ビス−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル０．２７ｇを無色の油状物として得た。
IR（ATR) 2942, 2105, 1713, 1660, 1350, 1171 cm-1. MS（ターボスプレー) M+NH4 + 401.1
（ｄ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（ジエトキシ−ホスホリル）−５−メタンスルホニルオキシ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−カルボン酸エチルエステル（vi）の調製
磁気撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス供給器を備えた１０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−４，５−ビス−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ｖ）３８３．４mgをアルゴン下で撹拌しながらトルエン４．０ml中に溶解した。その清澄な溶液に、トリエチルホスファイト １９１μlを室温で加えた。５分後、窒素が発生し、室温で３０分間撹拌した後、明黄色の反応混合物を５時間加熱還流し、次にトリエチルホスファイト１９１μlを加え、さらに２時間還流した。反応混合物を冷却し、４０℃／６０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物４７０mgを黄色の油状物として得た。トルエンとアセトンの２／１混合物を用いてシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。合わせた画分をロータリーエバポレーター４０℃／２５０〜１０ミリバールで蒸発、乾燥させて、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（ジエトキシ−ホスホリル）−５−メタンスルホニルオキシ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−カルボン酸エチルエステル８７mgを黄色の油状物として得た。
IR（ATR) 2984, 1711, 1649, 1356, 1253, 1173, 1019 cm-1. MS（イオンスプレー) MH+398.0
（ｅ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（vii）の調製
磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を備えた５０mlの丸底フラスコ中で、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（ジエトキシ−ホスホリル）−５−メタンスルホニルオキシ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−カルボン酸エチルエステル（vi）１．９４ｇをアルゴン下で撹拌しながら、３−ペンタノール２０ml中に溶解した。その清澄な明黄色の溶液を、三フッ化ホウ素エチルエーテル７３６μlで０〜５℃で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、水７０mlで２回抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４ ２５ｇで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで４０℃／７０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物２．１８ｇを黄色の油状物として得た。ｔ−ブチルメチルエーテルを用いてカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製した。合わせた画分を、ロータリーエバポレーターで４０℃／２５０〜１０ミリバールで蒸発、乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル１．４７ｇを明黄色の固体として得た。
IR（ATR) 3236, 1711, 1246, 1024 cm-1. MS（ターボスプレー) MH-484.2
（ｆ１）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（viii-1）の調製
磁気撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス供給器を備えた５mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（vii）１２０mgを、エタノール５００μl中に溶解し、９６％硫酸１２０μlで処理して、反応混合物を１６時間還流し、室温に冷まし、酢酸エチル１．０mlで希釈し、０−５℃に冷却した。冷却した溶液を、２８％水酸化ナトリウム水溶液１００μl及び２５％水酸化アンモニウム水溶液２５７μlで処理した。十分撹拌した混合物を水１．５mlで希釈し、抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、２０℃／１２０〜１０ミリバールで蒸発させ、２０℃／＜１０ミリバールで１時間乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル５６mgを無色の油状物として得た。
IR（ATR) 1711, 1655, 1350, 1246, 1171 cm-1. MS（イオンスプレー) MH+350.3
（ｆ２）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（viii-2）の調製
磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を備えた１０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（vii-1）１９０mgを、酢酸エチル１．６ml中に溶解し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１．６mlを加え、室温で無水酢酸６２μlを加え、２相混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル２．０mlで希釈し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル合計３．０mlで洗浄した。ろ液を、４０℃／２００〜１０ミリバールで蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル１９２mgをオフホワイトの結晶として得た。
IR（ATR) 3303, 1714, 1648, 1534, 1344, 1251, 1174, 1094, 903 cm-1. MS（イオンスプレー) MH+392.0
（ｆ３）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ix）の調製
磁気撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス供給器を備えた５．０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（viii-2）３４０mgを、ジメチルスルホキシド１．２mlとエタノール１．２mlとの中に溶解し、アジ化ナトリウム１１３mgを加え、反応混合物を８５〜９０℃で２１時間撹拌した。褐色の反応混合物を室温に冷まし、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液７．０mlで処理し、ｔ−ブチルメチルエーテル７．０mlで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、４０℃／２５０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物２８０mgを褐色の結晶として得た。粗生成物２８０mgをｔ−ブチルメチルエーテル３．０ml中に溶解し、褐色の溶液を−２０℃で１６時間撹拌し、ベージュ色の懸濁液を形成した。懸濁液を、予冷した（−２０℃）ガラスろ過器でろ過し、予冷した（−２０℃）ｔ−ブチルメチルエーテル１．５mlで洗浄した。白色の結晶を、４０℃／１０ミリバールで２時間乾燥させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル６０mgを白色の結晶として得た。
IR（ATR) 3265, 2101, 1713, 1659, 1559, 1249, 1078 cm-1. MS（イオンスプレー) MH+339.3
（ｆ’１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ｘ）の調製
磁気撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス供給器を備えた５．０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（vii）１０４mgを、エタノール０．５０mlとジメチルスルホキシド０．５０mlとの中に溶解し、アジ化ナトリウム２８mgを加え、反応混合物を８５〜９０℃で２０時間撹拌した。褐色の反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル１．０mlで希釈し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１．０mlで抽出した。分離した有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、４０℃／１２０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物４０mgを褐色の結晶として得た。粗生成物４０mgをメチルシクロヘキサン０．４０ml中に溶解し、室温で５時間撹拌し、ろ過し、メチルシクロヘキサン０．１５mlで洗浄し、白色の結晶を４０℃／１０ミリバールで２時間乾燥させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル１４mgを白色の結晶として得た。
IR (ATR) 3205, 2099, 1717, 1660, 1246, 1224, 1025 cm-1. MS (イオンスプレー) M+OAc-491.3
（ｆ’２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（xi）の調製
磁気撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス供給器を備えた５．０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−４−（ジエトキシ−ホスホリルアミノ）−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ｘ）３００mgをエタノール１．２５ml中に溶解し、９６％硫酸０．３１mlで処理した。その黒色の溶液を室温で１８時間、さらに８０℃で８時間撹拌した。黒色の反応混合物を室温に冷まし、ブライン４３５ml中の２５％水酸化アンモニウム６５mlの混合物８．０mlで処理し、酢酸エチル９．０mlで抽出した。分離した有機相を、水１０mlで洗浄し、水相を酢酸エチル９．０mlで洗浄し戻した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４ ２０ｇで乾燥させ、ろ過し、４０℃／１４０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物１７５mgを暗褐色の油状物として得た。２５％水性水酸化アンモニウム１％v/vを含む酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。合わせた画分を４０℃／１４０〜１０ミリバールで蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル９７mgを褐色の油状物として得た。
IR (ATR) 3265, 2101, 1713, 1659, 1559, 1249, 1078 cm-1. MS (イオンスプレー) MH+339.3
（ｆ’３）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ix）の調製
磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を備えた５．０mlの丸底フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（xi）１１８．５mgを、酢酸エチル１．０ml中に溶解した。その褐色の溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１．０mlで処理した。混合物を撹拌しながら無水酢酸４５．４μlで処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４ １ｇで乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル合計２．０mlで洗浄した。合わせたろ液を４０℃／２４０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗生成物１３９mgをベージュ色の固体として得た。粗固体を、ｎ−ヘキサン１．４０mlとｔ−ブチルメチルエーテル０．７０mlとの中に懸濁し、室温で１時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、０〜５℃で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、フィルターケーキを、予冷した（０〜５℃）ｎ−ヘキサンとｔ−ブチルメチルエーテルとの２／１溶媒混合物合計０．７０mlで洗浄した。フィルターケーキを４５℃／９ミリバールで乾燥させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アジド−３−（１−エチル−プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル９４mgを白色の結晶として得た。
IR (NJL) 3269, 2104, 1715, 1660, 1562, 1254 cm-1. MS (ターボスプレー) MH+ 339.2.
（ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ｉ）の調製
エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アジド−３−（１−エチルプロキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（ix）５０．０ｇ（０．１４７mol）を、機械式攪拌器、冷却器、及び２５０mlの滴下漏斗を備え、窒素パージした１０００mlのガラス反応器に入れた。エタノール３００ml、水５０ml及び酢酸０．０９ｇを加えた。得られた清澄な溶液に、エタノール１５０mlに溶解したトリブチルホスフィン３１．４ｇ（０．１５５mol）を、５℃（＋／−５℃）の温度で３０−９０分間かけて連続的に加えた。ジャケットを僅かに冷却（〜３℃）しながら、反応温度をこの温度に維持した。フィーダーをエタノール２０mlですすいだ。清澄な反応混合物を、ジャケットを僅かに冷却（〜３℃）しながら、さらに５℃（＋／−５℃）で９０分間撹拌した。その後、温度を３０〜６０分間以内に２０〜２５℃に上げて、溶液をさらに３時間（窒素発生中）撹拌した。
反応終了後（ＨＰＬＣコントロール）、清澄な溶液に酢酸０．１８ｇを加えた。次に減圧下（３００〜５０ミリバール）で、最高温度６０℃及び最高ジャケット温度７５℃で、混合物をほぼ乾燥するまで濃縮した。油状残留物（８０〜１００ml）をエタノール１６０mlで希釈し、得られた溶液を次に再び、上記の方法にしたがって濃縮した。油状残留物を容量が２５０mlに至るまでエタノール中に溶解した。溶液の含水量を、ＫＦ（カール・フィッシャー）滴定法で測定すると、１．０％重量％未満であった。収量：エタノール溶液中の標記生成物４４．４ｇ（ＨＰＬＣで９７％面積）。
IR (NJL) 3279, 1720, 1639, 1554, 1252, 1128 cm-1. MS (イオンスプレー) MH+ 313.1, MNa+ 335.3
（ｇ１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ｉ）ホスファート（１：１）の調製
機械式攪拌器、冷却器、及び５００ml滴下漏斗を備え、乾燥し、窒素パージした１０００mlのガラス反応器中で、オルトリン酸１７．０ｇ（水中で８５％）をエタノール４００ml中に溶解し、得られた清澄な溶液を５０〜５５℃に温めた。その後、実施例１から得たエタノール溶液２５０ml及び含有しているエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート０．１４７molを、撹拌下で加えた。この溶液の全容量の３分の２（約１６０ml）を手早く加えた（１０〜１５分）後、添加を中止し、過飽和の清澄な溶液に、先に得たエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートホスファート（１：１）０．２ｇの結晶の粒を加えた。その後直ちに結晶化が開始した。得られた濃懸濁液を、５０〜５５℃で４５〜６０分間撹拌した。次に、残りのアミン溶液を５０〜５５℃で懸濁液に徐々に（４５〜６０分間）加えた。フィーダーをエタノール２０mlですすいだ。その後、濃懸濁液を約４時間（冷却速度=１０℃／時間）で、１２〜２０℃に連続的に冷却した。結晶化を完了させるために、撹拌を１２〜２０℃でさらに２±１時間続けた。エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートホスファート（１：１）を、加圧ろ過（０．３バール窒素過圧、Dacron（登録商標）フィルタークロス）で単離した。結晶生成物を、アセトン２４０mlで２回、ｎ−ヘプタン３００mlで２回、室温で洗浄した。エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートホスファート（１：１）を一定重量まで最大５０℃の温度で真空乾燥（≒２０ミリバール）させた。
収量：含有量９９重量％（不純物合計＜０．５重量％、不純物単体≦０．１重量％）の無色針状の形態での標記生成物５４〜５５ｇ（８８〜９１％）。
IR (NJL) 3352, 3164, 2923, 2854, 1724, 1663, 1551, 1463, 1263, 1132 cm-1. MS (イオンスプレー) MH+ 313.1, MNa+ 335.3.

Claims (17)

  1. 式：
    Figure 0005384504
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ１’は、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ又はＣ １−６ アルカノイルであるが、ただし、Ｒ3とＲ4とが両方ともＨであることはない）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体又は医薬的に許容されるその付加塩の製造方法であって、
    工程ａ）で、式：
    Figure 0005384504
    のシキミ酸をＲ２ＯＨでエステル化して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ２は、上記のとおりである）の化合物を形成し、
    工程ｂ）で、式IIIの化合物を塩化メタンスルホニルと反応させて、式IV：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ２は、上記のとおりである）のトリメシラートを調製して、
    工程ｃ）で、アジド試薬により、トリメシラートIVの３−メシラート−基の位置選択的ＳＮ２−置換によって、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ２は、上記のとおりである）のアジドを形成して、
    工程ｄ）で、式Ｖのアジドをトリアルキルフォスファイトで還元して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ２は、上記のとおりであり、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、Ｃ１−６アルキルである）のアジリジンを形成して、
    工程ｅ）で、式VIのアジリジンを開裂して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、上記のとおりである）の化合物を形成し、
    工程ｆ）で、式VIIのホスホルアミドを、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物に変換して、
    工程ｇ）で、式IXのアジドを還元して、式Ｉの化合物を形成して、必要であれば、薬学的に許容される付加塩を形成する
    ことを特徴とする製造方法。
  2. 工程ｆ）が、
    工程ｆ１）で、式VIIのホスホルアミドを加水分解して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２は、上記のとおりである）の化合物を形成する工程と、
    工程ｆ２）で、式VIII-1の化合物をアシル化して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成する工程と、
    工程ｆ３）で、式VIII-2の化合物のメシラート−基をアジドに置換して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成する工程とを含む、請求項１記載の方法。
  3. 工程ｆ）が、
    工程ｆ’１）で、式VIIの化合物のメシラート−基を置換して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成する工程と、
    工程ｆ’２）で、式Ｘの化合物を加水分解して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２は、上記のとおりである）の化合物を形成する工程と、
    工程ｆ’３）で、式XIの化合物をアセチル化して、式：
    Figure 0005384504
    （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりである）の化合物を形成する工程とを含む請求項１記載の方法。
  4. Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２がエチルであり、Ｒ３がアセチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１記載の方法。
  5. Ｒ５及びＲ６が互いに独立してエチルである、請求項１記載の方法。
  6. 薬学的に許容される酸付加塩がリン酸塩である、請求項１記載の方法。
  7. 工程ａ）が、アルコール中、強酸の存在下で、６０℃〜１５０℃の反応温度範囲で行われる、請求項１記載の方法。
  8. 工程ｂ）が、非プロトン性有機溶媒中で、そして塩化メタンスルホニルと、第三級有機塩基を用いて、−２０℃〜５０℃の範囲の反応温度で行われる、請求項１記載の方法。
  9. 工程ｃ）が、不活性の有機溶媒中で、又は水と有機溶媒との混合物中で、相間移動触媒及びアジド試薬を用いて、室温で行われる、請求項１記載の方法。
  10. 工程ｄ）が、不活性ガスの雰囲気中で、有機溶媒中で行われ、トリアルキルフォスファイトを室温で加え、反応温度が、５０℃〜１５０℃の範囲にある、請求項１記載の方法。
  11. 工程ｅ）が、不活性ガスの雰囲気中で、アルコール及び三フッ化ホウ素エチルエーテル中で、−２０℃〜１００℃の温度範囲で行われる、請求項１記載の方法。
  12. 工程ｆ１）が、不活性ガスの雰囲気中で、アルコール、及び強酸の中で、５０℃〜１５０℃の温度範囲で行われる、請求項２記載の方法。
  13. 工程ｆ２）が、アシル化剤を用いて、−２０℃〜１００℃の温度範囲で行われる、請求項２記載の方法。
  14. 工程ｆ３）が、不活性の有機溶媒又はジメチルスルホキシドとエタノールとの溶媒混合物中で、アジド試薬を用いて、２０℃〜１２０℃の温度範囲で行われる、請求項２記載の方法。
  15. 工程ｆ’１）が、不活性の有機溶媒又はジメチルスルホキシドとエタノールとの溶媒混合物中で、アジド試薬を用いて、２０℃〜１２０℃で行われる、請求項３記載の方法。
  16. 工程ｆ’２）が、不活性ガスの雰囲気中で、アルコール、及び強酸の中で、２０℃〜１５０℃の温度範囲で行われる、請求項３記載の方法。
  17. 工程ｆ’３）が、塩基条件下で、酢酸エチル中、無水酢酸の混合物を用いて、−２０℃〜１００℃の温度範囲で行われる、請求項３記載の方法。
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